El hemangioma capilar retiniano (retinal capillary hemangioma) es un tumor benigno de color naranja que se presenta en la retina o el disco óptico de adultos jóvenes. Debido a su homología patológica con el hemangioblastoma del sistema nervioso central, en los últimos años también se denomina hemangioblastoma retiniano (retinal hemangioblastoma). Puede ser único/múltiple, unilateral/bilateral, esporádico/sindrómico.
Cuando solo se presenta un hemangioblastoma retiniano de forma esporádica, se denomina enfermedad de Von Hippel. Cuando se asocia con un síndrome de tumor sistémico, se diagnostica como enfermedad de VHL (von Hippel-Lindau). En el glosario de la Sociedad Japonesa de Oftalmología, se describe como «hemangioma retiniano» según la guía de práctica clínica de VHL (edición 2024), pero en este artículo se utiliza el término común «hemangioma capilar retiniano».
La enfermedad de VHL es un síndrome de tumor hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en el gen supresor de tumores VHL (3p25-26). Se estima que su frecuencia es de 1 en 36,000 personas. En la enfermedad de VHL, además del hemangioma retiniano, se asocian lesiones en múltiples órganos, como hemangioblastomas en cerebelo, bulbo raquídeo, protuberancia y médula espinal, carcinoma de células renales, feocromocitoma y quistes en órganos abdominales (páncreas, riñón, glándulas suprarrenales). Dado que el pronóstico vital también depende del manejo de las lesiones sistémicas, es esencial la colaboración multidisciplinaria.
Según los criterios diagnósticos de la Guía para el manejo de VHL (edición 2024), si hay antecedentes familiares, el diagnóstico se establece con una o más lesiones, como hemangioblastoma o hemangioma retiniano 1). Si no hay antecedentes familiares, se diagnostica con dos o más lesiones (incluyendo hemangioblastoma o hemangioma retiniano), o con confirmación de una mutación del gen VHL más una lesión. En casos de hemangioma retiniano esporádico en jóvenes, se debe considerar la posibilidad de enfermedad de VHL y realizar una evaluación sistémica y pruebas genéticas. En casos únicos en menores de 10 años, se ha reportado que la probabilidad de enfermedad de VHL es de aproximadamente el 45%. 13)
El hemangioblastoma retiniano se clasifica según su patrón de aparición y localización de la siguiente manera:
Tipo periférico
Frecuencia: Forma típica que constituye la mayoría de los casos.
Hallazgos de fondo de ojo: Forma un tumor redondeado de color anaranjado-rojizo en la periferia retiniana. Se acompaña de una arteria aferente y una vena eferente marcadamente dilatadas y tortuosas.
Progresión: Progresa por etapas: microaneurisma capilar → tumor definido → cambios exudativos → desprendimiento de retina exudativo → proliferación fibrosa.
Tipo de papila óptica
Frecuencia: Aproximadamente el 15% del total.
Hallazgos de fondo de ojo: Ocurre cerca de la papila óptica. A menudo es difícil identificar los vasos aferentes y eferentes.
Pronóstico: Dado que está cerca del nervio óptico y la mácula, se debe tener cuidado con el daño tisular causado por el tratamiento. El tratamiento aún no está establecido. 13) En un informe que examinó 72 ojos (68 casos) con hemangioma capilar yuxtapapilar, 60 de 70 ojos (86%) tenían una agudeza visual corregida de 20/200 o más en la primera visita, mientras que solo 33 de 60 ojos (55%) pudieron mantener 20/200 o más tras un seguimiento promedio de 5,4 años.
Inicialmente suele ser asintomático. A medida que la lesión progresa, aparecen los siguientes síntomas.
La hemorragia es rara, pero en casos avanzados puede ocurrir hemorragia vítrea.
En el fondo de ojo, son característicos los tumores retinianos redondeados, solitarios o múltiples. Los de localización periférica se acompañan de vasos aferentes y eferentes dilatados y tortuosos, y las lesiones suelen aparecer antes de los 30 años. Aproximadamente la mitad de los casos son bilaterales y pueden presentarse múltiples lesiones en diversas áreas del fondo de ojo.
El tumor en sí es un hemangioblastoma compuesto por capilares y células estromales espumosas, que produce grandes cantidades de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). El VEGF causa desprendimiento de retina exudativo, lo que lleva a una disminución de la agudeza visual.
En la angiografía fluoresceínica se observan tres fases características.
Con la progresión, se desarrollan las siguientes condiciones graves.
La fotografía de fondo de ojo de gran angular y la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) son útiles para la evaluación y el seguimiento de las lesiones1). La OCT permite evaluar la morfología del tumor, la presencia de líquido subretiniano y el edema macular.
La frecuencia de la enfermedad de VHL es de 1 por cada 36 000 personas. En un análisis de la base de datos nacional del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, se reportó que el número de pacientes con enfermedad de VHL en Japón era de 144816). La incidencia de hemangiomas retinianos en pacientes con VHL es del 40-70%, y la edad media de inicio es de 25 años1).
El gen VHL sigue un patrón de herencia autosómico dominante (anteriormente denominado herencia autosómica dominante). La mutación del gen VHL está presente como mutación de la línea germinal en un alelo (primer hit), y la pérdida de la función supresora de tumores ocurre por un segundo hit somático (hipótesis de dos hits).
Como factor de riesgo genético, todos los miembros de familias con mutaciones patogénicas del gen VHL requieren vigilancia, y se debe considerar la indicación de pruebas genéticas de VHL en casos de hemangioma retiniano en menores de 40 años1).
Los criterios diagnósticos basados en la Guía de Práctica Clínica para VHL (edición 2024) son los siguientes1).
| Situación | Criterio diagnóstico |
|---|---|
| Antecedentes familiares presentes | Una o más lesiones como hemangioblastoma o hemangioma retiniano |
| Sin antecedentes familiares | Dos o más lesiones (incluyendo hemangioblastoma/hemangioma retiniano) o mutación del gen VHL + una lesión |
En el examen de fondo de ojo, es característica la combinación de un tumor anaranjado-rojizo en la periferia con vasos aferentes y eferentes dilatados y tortuosos. Se evalúa combinando las siguientes pruebas.
En niños con padres diagnosticados de VHL, la vigilancia oftalmológica debe iniciarse desde los 0 años, realizando al menos una vez al año un examen con lámpara de hendidura bajo dilatación y un examen de fondo de ojo con oftalmoscopio indirecto en ambos ojos. La fotografía de fondo de ojo de campo amplio se utiliza como complemento1).
En la enfermedad de VHL, pueden aparecer múltiples lesiones en órganos distintos a la retina, por lo que se requiere una evaluación sistémica periódica por parte de un equipo multidisciplinario. 1)8)
La vigilancia por órganos difiere en la edad de inicio, método de prueba e intervalo para cada lesión diana. En Japón, se planifica por cada especialidad basándose en las guías de práctica clínica para VHL (edición 2024), y la vigilancia oftalmológica comienza inmediatamente después del nacimiento (0 años). 1) Dado que la edad de inicio puede diferir de los protocolos internacionales, no aplique los valores de la tabla por su cuenta sin consultar.
La prueba del gen VHL está indicada en casos de hemangioma retiniano esporádico en menores de 40 años, y en pacientes o familiares con sospecha de enfermedad de VHL 1). Es recomendable realizarla junto con asesoramiento genético.
Es necesario diferenciar de las siguientes enfermedades:
El tipo periférico ocurre con frecuencia en la periferia del fondo de ojo, por lo que se requiere un examen detallado del fondo de ojo bajo midriasis. Los tumores pequeños iniciales pueden presentar una apariencia similar a un microaneurisma, y el uso de fotografía de fondo de ojo de campo amplio puede evitar pasar por alto estos hallazgos. El tipo de disco óptico aparece como una masa peripapilar, y a menudo es difícil identificar los vasos aferentes y eferentes.
El método de tratamiento se selecciona según la ubicación, el tamaño y el grado de cambios exudativos del hemangioma. Las lesiones que pueden ser cauterizadas sin comprometer la función visual son candidatas para fotocoagulación con láser o criocoagulación; en lesiones con alto riesgo del tratamiento en sí, se considera la observación o el tratamiento no ablativos. 12)13)
Fotocoagulación con láser
Indicaciones: Se considera para lesiones pequeñas en la periferia que pueden ser cauterizadas directamente sin comprometer la función visual. 13)
Método: Se coagula directamente el hemangioma y se realiza tratamiento adicional según sea necesario mientras se verifica la respuesta. La indicación se determina según el tamaño, la ubicación y el grado de exudación de la lesión. 1)13)
Condiciones de irradiación: Las establece el médico que trata tumores oculares según el equipo, el diámetro de la lesión, el color y la respuesta. Puede requerir múltiples sesiones. 3)
Limitaciones: En lesiones grandes o con exudación, pueden ser necesarios múltiples tratamientos u otros métodos terapéuticos.
Criocoagulación
Indicaciones: Lesiones grandes o casos en los que la fotocoagulación con láser es de difícil acceso.
Método: Se selecciona la criocoagulación según el tamaño y el grado de protrusión del hemangioma.
Cuando se complica con cambios exudativos: se realiza drenaje del líquido subretiniano y diatermia, pero es de difícil tratamiento.
Desprendimiento de retina traccional: cuando la proliferación fibrosa progresa y causa desprendimiento de retina traccional, se realiza vitrectomía. En casos con tumores grandes o desprendimiento de retina exudativo, el láser simple es insuficiente y se requiere tratamiento quirúrgico, incluyendo vitrectomía.
Bhende y cols. (2022) reportaron un caso de hemangioblastoma retiniano bilateral en un hombre de 40 años que había recibido termoterapia transpupilar (TTT) en ambos ojos dos años antes. En esta ocasión, en el ojo izquierdo con desprendimiento de retina traccional y exudativo se realizó vitrectomía, resección tumoral y taponamiento con aceite de silicona, obteniendo una agudeza visual corregida postoperatoria de 6/36. En el ojo derecho se aplicó una TTT adicional única, observándose una reducción de la fuga en la angiografía fluoresceínica11).
PDT y terapia anti-VEGF: la terapia fotodinámica (PDT) y los fármacos anti-VEGF pueden considerarse para lesiones difíciles de cauterizar o cambios exudativos, pero la respuesta es variable y requiere una decisión caso por caso. 4)13)
El tratamiento del tipo de disco óptico no está establecido1). La fotocoagulación con láser conlleva un alto riesgo de daño al nervio óptico y la mácula, por lo que la indicación debe evaluarse con especial cuidado. Los siguientes tratamientos se han reportado a nivel de casos clínicos, pero ninguno está establecido como tratamiento estándar.
Se requiere una evaluación cuidadosa del momento de la intervención, y se recomienda una conferencia multidisciplinaria en un centro especializado.
Después del tratamiento, pueden aparecer recurrencias o nuevas lesiones, por lo que es necesario un seguimiento de por vida. Tras el tratamiento local, se evalúa la respuesta para determinar la necesidad de tratamiento adicional, y posteriormente se examina toda la circunferencia del fondo de ojo. 13)
El pronóstico vital en la enfermedad de VHL depende del manejo del carcinoma de células renales y del hemangioblastoma del sistema nervioso central. En colaboración multidisciplinaria con neurocirugía, urología, endocrinología, etc., se realiza una vigilancia e intervención adecuadas para las lesiones de cada órgano.
El gen VHL es un gen supresor de tumores ubicado en el cromosoma 3p25-26 y codifica la proteína pVHL, un componente del complejo E3 ubiquitina ligasa. La función principal de la proteína pVHL es la ubiquitinación y degradación proteasómica de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIF).
En condiciones normales, HIFα es reconocido por pVHL, ubiquitinado y degradado rápidamente. Cuando el gen VHL se inactiva, se pierde la función de pVHL y se acumula HIFα.
En la enfermedad de VHL, además de la mutación germinal (primer impacto), un segundo impacto somático (como pérdida de heterocigosidad, LOH) provoca la pérdida completa de la función del gen VHL, formándose tumores.
Cuando HIFα se acumula en el núcleo, se activa constitutivamente la transcripción de múltiples genes relacionados con la angiogénesis y la proliferación celular, como VEGF, PDGF y EPO. En la enfermedad de VHL, HIF-2α (EPAS1) funciona como el principal impulsor 1).
El hemangioblastoma retiniano está compuesto por dos tipos de células.
Estas células estromales constituyen el tumor en sí, y la producción constitutiva de VEGF es la causa directa de la proliferación vascular tumoral y el desprendimiento de retina exudativo. La activación constitutiva de HIF independiente de la presión parcial de oxígeno, debida a la mutación del gen VHL, genera un estado de «seudohipoxia» (pseudohypoxia), que es el trasfondo molecular de la formación tumoral.
Se ha informado que los hemangioblastomas asociados a VHL expresan altamente el receptor de somatostatina (SSTR). En el análisis de 9 muestras, SSTR4 se expresó en el 100% y SSTR1/2/5 en el 89% de las muestras10). Esta característica se está considerando para el diagnóstico por imagen mediante 68Ga-DOTATOC PET-CT, que se describe más adelante, y como diana molecular para la terapia con análogos de somatostatina.
Se conocen parcialmente las asociaciones entre el tipo de mutación del gen VHL y el fenotipo clínico (Tipo 1: no asociado a feocromocitoma, Tipo 2: asociado a feocromocitoma, etc.), pero se requieren más análisis futuros sobre la clasificación detallada y las diferencias en la frecuencia de las manifestaciones oculares.
Belzutifán es un compuesto de molécula pequeña que inhibe selectivamente HIF-2α. En la ficha técnica japonesa, la indicación incluye “tumores asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau”, y la dosis habitual en adultos es de 120 mg administrados por vía oral una vez al día. Existen efectos secundarios importantes como anemia e hipoxia, así como precauciones relacionadas con el embarazo, y la administración debe realizarse tras evaluar la indicación y la seguridad.14)
En el ensayo de fase 2 (LITESPARK-004), se informó mejoría en los 16 ojos con hemangioblastoma retiniano evaluables. Sin embargo, “mejoría” se refiere a la evaluación de imágenes de fondo de ojo por parte de los investigadores, y no implica la desaparición del tumor en todos los casos ni la sustitución del tratamiento local para las lesiones retinianas.7) La Sociedad Japonesa de Oftalmología también menciona la posibilidad de que sea una nueva opción para las lesiones retinianas, pero señala que en la actualidad el tratamiento local como la fotocoagulación con láser o la criocoagulación sigue siendo la primera línea.15)
Ercanbrack y cols. (2024) reportaron 3 casos de hemangioblastoma retiniano tratados con belzutifán. En el primer caso, el área tumoral se redujo de 2.1 mm² a 1.4 mm² tras 4 meses de tratamiento, pero se suspendió debido a anemia y disnea. Posteriormente recibió múltiples sesiones de láser, y a los 21 meses de la primera consulta se observó fibrosis casi completa. En otro caso, el área tumoral se redujo de 10.3 mm² a 5.5 mm² en aproximadamente 7 meses. Se trata de informes de un número reducido de casos, por lo que no se pueden generalizar los efectos ni la duración del tratamiento9).
La terapia fotodinámica (PDT) ha sido reportada como aplicable tanto para la forma periférica como para la del disco óptico.
di Nicola et al. (2022) informaron la eficacia de la terapia PDT para el hemangioblastoma retiniano, mostrando especialmente su aplicabilidad en el tipo yuxtapapilar 4). Schmidt-Erfurth et al. evaluaron la aplicabilidad de la PDT en el tipo papilar y el riesgo de complicaciones 6).
En la serie de casos de Hussain et al., la progresión tumoral se mantuvo estable en muchos ojos después de la radioterapia con protones, pero los resultados visuales fueron deficientes. Es una opción limitada para casos difíciles de tratar y no se considera un tratamiento estándar. 5)
Los fármacos anti-VEGF pueden considerarse para la supresión auxiliar de los cambios exudativos, pero la respuesta del tumor en sí es variable y no se ha establecido un protocolo. 13)
Dado que los hemangioblastomas expresan altamente el receptor de somatostatina (SSTR), se está investigando la posibilidad de tratamiento con análogos de somatostatina. Existe un informe de tratamiento con lanreotida 120 mg administrada por vía subcutánea cada 28 días.
Brabo et al. (2024) informaron que en un paciente con enfermedad de VHL que recibió lanreótido, el SUVmax en la PET-TC con 68Ga-DOTATOC disminuyó de 15.6 a 4.8, mientras que el diámetro tumoral en las imágenes se mantuvo estable. Se trata de un hallazgo de un solo caso, no de un ensayo comparativo que demuestre eficacia. 10)
El tratamiento con análogos de somatostatina se limita a informes de casos únicos y otros pocos reportes, y su eficacia no está establecida10).
La PET-TC con 68Ga-DOTATOC es una técnica de imagen funcional que utiliza la expresión de SSTR en tumores. Aunque existe un informe sobre su uso para evaluar la evolución del tratamiento en un paciente con enfermedad de VHL, su utilidad como prueba de vigilancia sistémica estándar para la enfermedad de VHL no está establecida. 10)
belzutifan (nombre comercial Welireg) está aprobado en Japón, y su indicación en la ficha técnica incluye “tumores asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau”. La decisión de iniciar la administración sistémica solo por un hemangioma retiniano debe ser tomada por un médico experto en el manejo de VHL, considerando la viabilidad del tratamiento local, las lesiones sistémicas y la seguridad, incluyendo anemia e hipoxia. 14)15)
Cuando el hemangioma aumenta de tamaño, se vuelve refractario y el pronóstico visual empeora significativamente. Si el desprendimiento de retina exudativo afecta la mácula, es probable que la pérdida de visión sea irreversible, y si progresa a desprendimiento de retina traccional o glaucoma neovascular, finalmente conduce a la ceguera. En la enfermedad de VHL, aparecen nuevas lesiones a lo largo de toda la vida, por lo que es indispensable realizar exámenes de fondo de ojo continuos junto con el tratamiento.
