El hemangioma capilar retiniano es un tumor benigno de color naranja que ocurre en la retina o el disco óptico de individuos jóvenes. Debido a que es patológicamente similar al hemangioblastoma cerebeloso, también se llama hemangioblastoma retiniano en los últimos años. Puede ser solitario/múltiple, unilateral/bilateral, esporádico/sindrómico.
Cuando solo ocurre hemangioblastoma retiniano esporádicamente, se llama enfermedad de von Hippel. Cuando se acompaña de síndrome tumoral sistémico, se diagnostica como enfermedad de VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau). El glosario de la Sociedad Japonesa de Oftalmología utiliza “hemangioma retiniano” de acuerdo con las Guías de Práctica Clínica de VHL (edición 2024), pero este artículo utiliza el término común “hemangioma capilar retiniano.”
La enfermedad de VHL es un síndrome de tumor hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en el gen VHL (3p25-26), un gen supresor de tumores. La frecuencia es de 1 en 36,000 personas. En la enfermedad de VHL, además del hemangioma retiniano, hay complicaciones en múltiples órganos que incluyen hemangioblastoma del cerebelo, médula oblonga, protuberancia y médula espinal; carcinoma de células renales; feocromocitoma; y quistes en órganos abdominales (páncreas, riñón, glándula suprarrenal). El pronóstico de vida también depende del manejo de las lesiones sistémicas, por lo que la colaboración multidisciplinaria es esencial.
Según los criterios diagnósticos de las Guías de Práctica Clínica de VHL (edición 2024), si hay antecedentes familiares, el diagnóstico se realiza con una o más lesiones como hemangioblastoma o hemangioma retiniano 1). Si no hay antecedentes familiares, el diagnóstico se realiza con dos o más lesiones (incluyendo hemangioblastoma o hemangioma retiniano), o confirmación de mutación del gen VHL más una lesión. Dado que el hemangioma retiniano esporádico en individuos jóvenes, especialmente menores de 10 años, a menudo se diagnostica posteriormente como enfermedad de VHL, se debe considerar activamente la detección sistémica y las pruebas genéticas.
El hemangioblastoma retiniano se clasifica de la siguiente manera según el patrón de aparición y la ubicación.
Tipo periférico
Frecuencia: La forma típica más común.
Hallazgos de fondo de ojo: Forma una masa redonda de color rojo anaranjado en la periferia del fondo de ojo, acompañada de arterias aferentes y venas eferentes marcadamente dilatadas y tortuosas.
Progresión: Progresa por etapas: hemangioma capilar → clarificación del tumor → cambios exudativos → desprendimiento de retina exudativo → proliferación fibrosa.
Tipo de disco óptico
Frecuencia: Aproximadamente el 15% de todos los casos.
Hallazgos de fondo de ojo: Ocurre cerca del disco óptico. A menudo es difícil identificar los vasos aferentes y eferentes.
Pronóstico: Un tipo de mal pronóstico con agudeza visual de 0.1 o menos en más del 50% de los casos. Los métodos de tratamiento no están establecidos.
A menudo es asintomático en las etapas iniciales. A medida que la lesión progresa, aparecen los siguientes síntomas.
El sangrado es raro, pero en casos avanzados puede ocurrir hemorragia vítrea.
Los hallazgos de fondo de ojo se caracterizan por tumores retinianos redondos solitarios o múltiples. Las lesiones periféricas se acompañan de vasos aferentes y eferentes dilatados y tortuosos, y las lesiones suelen aparecer antes de los 30 años. Aproximadamente la mitad de los casos son bilaterales y pueden ocurrir múltiples lesiones en diversas partes del fondo de ojo.
El tumor en sí es un hemangioblastoma compuesto por capilares y células estromales espumosas, y produce grandes cantidades de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). El VEGF causa desprendimiento de retina exudativo, lo que lleva a disminución de la visión.
La angiografía fluoresceínica muestra cambios característicos en tres fases.
Al progresar, se pueden desarrollar las siguientes condiciones graves:
La fotografía de fondo de ojo de gran angular y la angiografía por OCT (OCTA) son útiles para evaluar las lesiones y el seguimiento 1). La OCT permite evaluar la morfología del tumor, la presencia de líquido subretiniano y el edema macular.
La frecuencia de la enfermedad de VHL es de 1 en 36,000 personas. El número de pacientes con VHL en Japón se estima entre 600 y 1,000. La incidencia de hemangioma retiniano en pacientes con VHL es del 40 al 70%, y la edad promedio de inicio es de 25 años 1).
El gen VHL sigue un patrón de herencia autosómico dominante. Una mutación germinal (primer golpe) en un alelo del gen VHL, combinada con un segundo golpe somático, conduce a la pérdida de la función supresora de tumores (hipótesis de los dos golpes).
Como factor de riesgo genético, todos los miembros de familias con una mutación patogénica del gen VHL requieren vigilancia, y se debe considerar la prueba genética de VHL en casos de hemangioma retiniano menores de 40 años 1).
Los criterios diagnósticos basados en la Guía de Práctica Clínica de VHL (edición 2024) son los siguientes 1).
| Situación | Criterios diagnósticos |
|---|---|
| Antecedentes familiares presentes | Una o más lesiones como hemangioblastoma o hemangioma retiniano |
| Sin antecedentes familiares | Dos o más lesiones (incluyendo hemangioblastoma/hemangioma retiniano) o mutación del gen VHL más una lesión |
En el examen de fondo de ojo, la combinación de un tumor anaranjado-rojizo en la periferia con vasos aferentes y eferentes dilatados y tortuosos es característica. Se evalúa combinando las siguientes pruebas.
En familias con VHL, el examen de fondo de ojo debe iniciarse inmediatamente después del nacimiento (edad 0) y continuar al menos una vez al año 1). La combinación de cámara de fondo de ojo sin midriasis con fotografía de campo amplio ayuda a prevenir la omisión de lesiones periféricas.
En la enfermedad de VHL, pueden aparecer múltiples lesiones en órganos distintos a la retina, por lo que es esencial una búsqueda sistémica periódica por un equipo multidisciplinario 1).
La prueba del gen VHL está indicada en casos de hemangioblastoma retiniano esporádico menores de 40 años, y en pacientes y sus familias con sospecha de enfermedad de VHL 1). Es deseable realizarla junto con asesoramiento genético.
Es necesario diferenciar de las siguientes enfermedades.
El tipo periférico ocurre con frecuencia en la periferia del fondo de ojo, por lo que es necesario un examen detallado del fondo de ojo bajo midriasis. Los tumores pequeños tempranos pueden tener apariencia de aneurisma capilar, y el uso de fotografía de fondo de ojo de gran angular puede ayudar a evitar pasar por alto. El tipo de disco óptico aparece como una masa alrededor del disco, y a menudo es difícil identificar los vasos aferentes y eferentes.
El tratamiento se selecciona según la ubicación, el tamaño y el grado de cambios exudativos del hemangioma. Dado que los hemangiomas se vuelven refractarios a medida que aumentan de tamaño, la detección y el tratamiento tempranos son importantes. Iniciar el tratamiento cuando la lesión es pequeña puede mejorar el pronóstico visual.
Fotocoagulación con láser
Indicaciones: Tratamiento de primera línea para el tipo periférico. Para lesiones ≤1 diámetro de disco, se puede esperar una curación.
Método: Se repite la coagulación directa del hemangioma hasta obtener un efecto suficiente. También se recomienda la fotocoagulación temprana para lesiones pequeñas <1 diámetro de disco1).
Limitaciones: Las lesiones grandes que superan 1 diámetro de disco requieren múltiples sesiones de tratamiento.
Criocoagulación
Indicaciones: Lesiones grandes o casos en los que la fotocoagulación con láser es difícil de alcanzar.
Método: La criocoagulación se selecciona según el tamaño y el grado de protrusión del hemangioma.
Cuando se complica con cambios exudativos: Se combinan drenaje de líquido subretiniano, diatermia, etc., pero es refractario.
Desprendimiento de retina por tracción: Si la proliferación fibrosa progresa y causa desprendimiento de retina por tracción, se realiza vitrectomía.
Terapia PDT/anti-VEGF: En los últimos años, se han acumulado informes de casos de terapia fotodinámica (PDT) y fármacos anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, etc.) solos o en combinación3). Se utilizan para la supresión adyuvante de los cambios exudativos, pero no están cubiertos por el seguro y requieren una decisión caso por caso.
El tratamiento para el tipo de disco óptico no está establecido1). La fotocoagulación con láser conlleva un alto riesgo de daño al nervio óptico y la mácula, y la indicación debe determinarse con especial precaución. Los siguientes tratamientos se han informado a nivel de casos clínicos, pero ninguno está establecido como terapia estándar.
Se requiere una evaluación cuidadosa del momento de la intervención, y se recomiendan conferencias multidisciplinarias en centros especializados.
Incluso después del tratamiento, es probable que ocurran recurrencias y nuevas lesiones, por lo que es necesario un seguimiento de por vida. Después de cada tratamiento, se debe realizar un examen de fondo de ojo dentro de los 3 a 6 meses para confirmar el efecto y verificar la presencia de nuevas lesiones. En la enfermedad de VHL, múltiples lesiones aparecen en diferentes momentos, por lo que no se debe descuidar el examen completo del fondo de ojo.
Para el pronóstico de vida de la enfermedad de VHL, es importante el manejo del carcinoma de células renales y el hemangioblastoma del sistema nervioso central. En colaboración con múltiples departamentos como neurocirugía, urología y endocrinología, se debe realizar una vigilancia e intervención adecuadas para cada lesión orgánica.
El gen VHL es un gen supresor de tumores ubicado en el cromosoma 3p25-26, que codifica la proteína pVHL, un componente del complejo E3 ubiquitina ligasa. La función principal de la proteína pVHL es la ubiquitinación y degradación proteasomal de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIF).
En condiciones normales, HIFα es reconocido por pVHL, ubiquitinado y degradado rápidamente. Cuando el gen VHL se inactiva, se pierde la función de pVHL y se acumula HIFα.
En la enfermedad de VHL, además de una mutación germinal (primer impacto), un segundo impacto en células somáticas (como pérdida de heterocigosidad, LOH) causa la pérdida completa de la función del gen VHL, lo que lleva a la formación de tumores.
Cuando HIFα se acumula en el núcleo, se activa constitutivamente la transcripción de muchos genes relacionados con la angiogénesis y la proliferación celular, como VEGF, PDGF y EPO. En la enfermedad de VHL, HIF-2α (EPAS1) funciona como un factor impulsor principal1).
El hemangioblastoma retiniano está compuesto por dos tipos de células.
Estas células estromales son el componente principal del tumor, y la producción constante de VEGF causa directamente la proliferación vascular tumoral y el desprendimiento de retina exudativo.
Se conocen algunas asociaciones entre los tipos de mutación del gen VHL y los fenotipos clínicos (p. ej., Tipo 1: no feocromocitoma, Tipo 2: asociado a feocromocitoma), pero se necesita más análisis para aclarar la clasificación detallada y las diferencias en la frecuencia de afectación ocular.
Belzutifan es un compuesto de molécula pequeña que inhibe selectivamente HIF-2α. En 2021, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) lo aprobó para pacientes con VHL que presentan carcinoma de células renales metastásico, hemangioblastoma del sistema nervioso central y hemangioblastoma retiniano 7).
Los resultados para el hemangioma retiniano en el ensayo de fase 2 (LITESPARK-004) son los siguientes 1).
Los principales eventos adversos reportados son anemia (aproximadamente 90%) y fatiga (aproximadamente 66%). También se planean ensayos clínicos en Japón, y se espera que sea un candidato a tratamiento estándar en el futuro 1).
En un ensayo de fase 2 reportado por Jonasch et al. (2021), la administración oral de belzutifan 120 mg una vez al día en pacientes con enfermedad de VHL mostró un efecto de reducción del 100% en los hemangioblastomas retinianos 7).
Se ha reportado que la terapia fotodinámica (PDT) es aplicable tanto al tipo periférico como al tipo de disco óptico.
di Nicola et al. (2022) reportaron la eficacia de la PDT para los hemangioblastomas retinianos, mostrando particularmente aplicabilidad al tipo yuxtapapilar 4). Schmidt-Erfurth et al. evaluaron la aplicabilidad de la PDT al tipo de disco óptico y el riesgo de complicaciones 6).
Hussain et al. reportaron el efecto de la terapia con haz de protones para los hemangiomas capilares retinianos yuxtapapilares 5). Se están acumulando series de casos como una opción para el tipo de disco óptico de difícil tratamiento.
Aunque el efecto de reducción directa del tumor es limitado, hay informes crecientes de casos utilizados como control auxiliar de los cambios exudativos 1). El protocolo no está establecido y se requiere un juicio caso por caso.
A partir de abril de 2026, belzutifan no está aprobado para uso general en Japón. La FDA lo aprobó en 2021, pero en Japón se encuentra en fase de preparación de ensayos clínicos 1). Para pacientes diagnosticados con enfermedad de VHL en quienes el tratamiento estándar es difícil, considere consultar con el médico tratante o un centro especializado sobre la posibilidad de participar en un ensayo clínico.
Si el hemangioma se agranda, se vuelve refractario y el pronóstico visual empeora significativamente. Si el desprendimiento exudativo de retina afecta la mácula, la pérdida de visión probablemente sea irreversible, y la progresión a desprendimiento traccional de retina o glaucoma neovascular puede llevar finalmente a la ceguera. En la enfermedad de VHL, aparecen nuevas lesiones a lo largo de la vida, por lo que el examen de fondo de ojo continuo es esencial junto con el tratamiento.
