Ретинальная капиллярная гемангиома (retinal capillary hemangioma) — это доброкачественная оранжевая опухоль, возникающая на сетчатке или диске зрительного нерва у молодых людей. Из-за патологической гомологии с гемангиобластомой головного мозга в последнее время ее также называют ретинальной гемангиобластомой (retinal hemangioblastoma). Может быть одиночной/множественной, односторонней/двусторонней, спорадической/синдромальной.
Спорадическое возникновение только ретинальной гемангиобластомы называется болезнью фон Гиппеля. При наличии системного опухолевого синдрома диагностируется болезнь VHL (von Hippel-Lindau). В глоссарии Японского офтальмологического общества, в соответствии с руководством по диагностике и лечению VHL (издание 2024 года), используется термин «ретинальная гемангиома», однако в данной статье применяется общепринятое название «ретинальная капиллярная гемангиома».
Болезнь VHL — это наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванный мутацией гена-супрессора опухоли VHL (3p25-26). Частота встречаемости составляет 1 на 36 000 человек. При болезни VHL, помимо ретинальной гемангиомы, могут возникать гемангиобластомы мозжечка, продолговатого мозга, моста и спинного мозга, почечно-клеточный рак, феохромоцитома, кисты органов брюшной полости (поджелудочной железы, почек, надпочечников) и другие поражения. Поскольку прогноз для жизни также зависит от контроля системных проявлений, необходимо мультидисциплинарное взаимодействие.
Согласно диагностическим критериям руководства по лечению VHL (издание 2024 г.), при наличии семейного анамнеза диагноз устанавливается при наличии одного или более поражений, таких как гемангиобластома или ретинальная ангиома1). При отсутствии семейного анамнеза диагноз устанавливается при наличии двух или более поражений (включая гемангиобластому или ретинальную ангиому) либо при подтверждении мутации гена VHL в сочетании с одним поражением. При спорадической ретинальной ангиоме у молодых пациентов следует рассматривать возможность болезни VHL и проводить системное обследование и генетическое тестирование. Сообщается, что вероятность болезни VHL при единичном случае в возрасте до 10 лет составляет около 45%.13)
Ретинальные гемангиобластомы классифицируются по типу возникновения и локализации следующим образом.
Периферический тип
Частота: наиболее распространенный типичный вариант.
Находки глазного дна: на периферии глазного дна образуется оранжево-красное округлое образование. Сопровождается выраженно расширенными и извитыми питающей артерией и дренирующей веной.
Прогрессирование: прогрессирует поэтапно: капиллярная гемангиома → четкое образование → экссудативные изменения → экссудативная отслойка сетчатки → фиброзная пролиферация.
Папиллярный тип
Частота: около 15% всех случаев.
Находки глазного дна: возникает вблизи диска зрительного нерва. Часто трудно идентифицировать питающие и дренирующие сосуды.
Прогноз: из-за близости к зрительному нерву и макуле требуется осторожность в отношении повреждения тканей при лечении. Методы лечения не установлены 13). В отчете, оценивавшем 72 глаза (68 случаев) с юкстапапиллярной капиллярной гемангиомой, при первичном осмотре корригированная острота зрения 20/200 и выше наблюдалась в 60 из 70 глаз (86%), в то время как после наблюдения со средним периодом 5,4 года сохранить остроту зрения 20/200 и выше удалось лишь в 33 из 60 глаз (55%).
На ранних стадиях часто протекает бессимптомно. При прогрессировании заболевания появляются следующие симптомы.
Кровоизлияния редки, но в запущенных случаях может возникнуть гемофтальм.
Характерным признаком на глазном дне являются одиночные или множественные круглые ретинальные опухоли. Периферические образования сопровождаются расширенными и извитыми приносящими и отводящими сосудами; поражения обычно появляются до 30 лет. Примерно в половине случаев они двусторонние и могут возникать в различных отделах глазного дна.
Сама опухоль представляет собой гемангиобластому, состоящую из капилляров и пенистых стромальных клеток, и продуцирует большое количество VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). VEGF вызывает экссудативную отслойку сетчатки, приводящую к снижению зрения.
При флюоресцентной ангиографии наблюдаются характерные трехфазные изменения.
При прогрессировании заболевание переходит в следующие тяжелые состояния.
Широкоугольная фотография глазного дна и ОКТ-ангиография (ОКТА) полезны для оценки поражения и наблюдения в динамике1). ОКТ позволяет оценить форму опухоли, наличие субретинальной жидкости и макулярный отек.
Частота болезни Гиппеля–Линдау составляет 1 случай на 36 000 человек. Анализ национальной базы данных Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии показал, что число пациентов с болезнью Гиппеля–Линдау в Японии составляет 1448 человек16). Частота развития ретинальной гемангиобластомы у пациентов с болезнью Гиппеля–Линдау составляет 40–70%, а средний возраст начала — 25 лет1).
Ген VHL наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутация гена VHL присутствует в одном аллеле в виде герминальной мутации (первый удар), а второй удар в соматической клетке приводит к потере функции опухолевого супрессора (гипотеза двух ударов).
В качестве генетического фактора риска всем членам семей с патогенными мутациями гена VHL необходимо наблюдение, а у пациентов с ретинальной гемангиобластомой в возрасте до 40 лет следует рассмотреть проведение генетического тестирования на VHL1).
Диагностические критерии на основе руководства по ведению пациентов с БГВ (издание 2024 г.) следующие1).
| Ситуация | Диагностические критерии |
|---|---|
| Семейный анамнез есть | Одно или более поражений (гемангиобластома, ретинальная ангиома и др.) |
| Семейного анамнеза нет | Два или более поражений (включая гемангиобластому/ретинальную ангиому) или мутация гена VHL + одно поражение |
При офтальмоскопии характерно сочетание оранжево-красного образования на периферии и расширенных, извитых питающих и дренирующих сосудов. Оценка проводится с помощью следующих методов.
У детей, чьи родители имеют диагноз БГВ, офтальмологическое наблюдение начинается с 0 лет, проводится не реже одного раза в год, включая биомикроскопию с расширенным зрачком и офтальмоскопию с обратным офтальмоскопом. Широкоугольная фотосъемка глазного дна используется дополнительно1).
При болезни VHL могут возникать множественные поражения органов, помимо сетчатки, поэтому необходимо регулярное системное обследование с участием мультидисциплинарной команды. 1)8)
Наблюдение за отдельными органами различается по возрасту начала, методу и интервалу в зависимости от целевого поражения. В Японии план составляется каждым отделением на основе руководства по ведению VHL (издание 2024 г.), а офтальмологическое наблюдение начинается сразу после рождения (с 0 лет). 1) Возраст начала может отличаться от международных протоколов, поэтому не применяйте цифры из таблицы самостоятельно.
Генетическое тестирование VHL показано пациентам со спорадической ретинальной гемангиобластомой в возрасте до 40 лет, а также пациентам с подозрением на болезнь VHL и их семьям 1). Рекомендуется проводить его параллельно с генетическим консультированием.
Необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями:
Периферический тип часто возникает на периферии глазного дна, поэтому требуется детальное исследование глазного дна под мидриазом. Небольшие опухоли на ранних стадиях могут иметь вид капиллярных аневризм, использование широкоугольной фотографии глазного дна помогает предотвратить пропуск. Папиллярный тип проявляется как опухоль вокруг диска зрительного нерва, часто трудно идентифицировать приносящие и отводящие сосуды.
Метод лечения выбирается в зависимости от расположения, размера гемангиомы и степени экссудативных изменений. Поражения, которые можно коагулировать без ущерба для зрительной функции, подлежат лазерной фотокоагуляции или криокоагуляции; при поражениях с высоким риском лечения рассматривается наблюдение или неабляционное лечение. 12)13)
Лазерная фотокоагуляция
Показания: Рассматривается для небольших поражений на периферии, которые можно напрямую коагулировать без ущерба для зрительной функции. 13)
Метод: Прямая коагуляция гемангиомы, при необходимости дополнительное лечение в зависимости от реакции. Показания определяются размером, расположением и степенью экссудации поражения. 1)13)
Условия облучения: Устанавливаются врачом, занимающимся опухолями глаза, в зависимости от аппарата, диаметра, цвета и реакции поражения. Может потребоваться несколько сеансов. 3)
Ограничения: При крупных поражениях или поражениях с экссудацией может потребоваться многократное лечение или другой метод.
Криокоагуляция
Показания: Крупные поражения или случаи, труднодоступные для лазерной фотокоагуляции.
Метод: Криокоагуляция выбирается в зависимости от размера гемангиомы и степени проминирования.
При осложнении экссудативными изменениями: проводится дренирование субретинальной жидкости, диатермия и т.д., но лечение резистентно.
Тракционная отслойка сетчатки: при прогрессировании фиброзной пролиферации и развитии тракционной отслойки сетчатки выполняется витрэктомия. При больших опухолях или сочетании с экссудативной отслойкой сетчатки простая лазерная коагуляция недостаточна, требуется хирургическое лечение, включающее витрэктомию.
Bhende и соавт. (2022) сообщили о 40-летнем мужчине с двусторонней ретинальной гемангиобластомой, который за 2 года до этого получил транспупиллярную термотерапию (ТТТ) на оба глаза. На этот раз на левом глазу с тракционной и экссудативной отслойкой сетчатки была выполнена витрэктомия, удаление опухоли и тампонада силиконовым маслом; послеоперационная корригированная острота зрения составила 6/36. На правом глазу была проведена дополнительная однократная ТТТ, при флюоресцентной ангиографии отмечено уменьшение экссудации11).
ФДТ и анти-VEGF терапия: Фотодинамическая терапия (ФДТ) и анти-VEGF препараты иногда рассматриваются при поражениях, трудно поддающихся коагуляции, или при экссудативных изменениях, но ответ вариабелен, требуется индивидуальный подход. 4)13)
Лечение гемангиобластомы диска зрительного нерва не стандартизировано1). Лазерная коагуляция сопряжена с высоким риском повреждения зрительного нерва и макулы, поэтому показания требуют особой осторожности. Нижеперечисленные методы описаны в отдельных клинических случаях, но ни один из них не является стандартным.
Необходимо тщательное определение сроков вмешательства, рекомендуется мультидисциплинарный консилиум в специализированном учреждении.
После лечения возможны рецидивы и появление новых очагов, поэтому требуется пожизненное наблюдение. После локального лечения оценивается ответ и решается вопрос о необходимости дополнительной терапии, затем проводится оценка всей окружности глазного дна. 13)
Для прогноза жизни при болезни Гиппеля-Линдау (VHL) важно ведение почечно-клеточного рака и гемангиобластом центральной нервной системы. В рамках мультидисциплинарного взаимодействия с нейрохирургией, урологией, эндокринологией и другими специальностями проводится соответствующий скрининг и лечение поражений каждого органа.
Ген VHL является геном-супрессором опухолей, расположенным на хромосоме 3p25-26, и кодирует белок pVHL, компонент комплекса E3-убиквитинлигазы. Основная функция белка pVHL заключается в убиквитинировании и протеасомной деградации α-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF).
В нормальных условиях HIFα распознается pVHL, убиквитинируется и быстро разрушается. При инактивации гена VHL функция pVHL теряется, и HIFα накапливается.
При болезни VHL помимо герминальной мутации (первый удар) соматический второй удар (например, потеря гетерозиготности, LOH) приводит к полной потере функции гена VHL и формированию опухоли.
При накоплении HIFα в ядре постоянно активируется транскрипция многих генов, связанных с ангиогенезом и клеточной пролиферацией, включая VEGF, PDGF и EPO. При болезни VHL основным драйвером является HIF-2α (EPAS1)1).
Ретинальная гемангиобластома состоит из двух типов клеток.
Эти стромальные клетки являются основной опухолевой массой, а постоянная продукция VEGF напрямую вызывает васкуляризацию опухоли и экссудативную отслойку сетчатки. Молекулярной основой опухолеобразования является состояние «псевдогипоксии», при котором HIF постоянно активируется независимо от парциального давления кислорода из-за мутации гена VHL.
Сообщается, что гемангиобластомы, ассоциированные с БГЛ, имеют высокую экспрессию рецепторов соматостатина (SSTR). Анализ 9 образцов показал экспрессию SSTR4 в 100%, а SSTR1/2/5 — в 89% образцов10). Эта особенность изучается для диагностической визуализации с помощью 68Ga-DOTATOC ПЭТ-КТ, описанной ниже, и в качестве молекулярной мишени для терапии аналогами соматостатина.
Связь между типом мутации гена VHL и клиническим фенотипом (тип 1: без феохромоцитомы, тип 2: с феохромоцитомой и др.) частично известна, однако для детальной классификации и оценки различий в частоте поражения глаз требуются дальнейшие исследования.
Белзутифан — низкомолекулярное соединение, селективно ингибирующее HIF-2α. Согласно японской инструкции по применению, показанием является «опухоли, ассоциированные с болезнью фон Гиппеля-Линдау», обычная доза для взрослых составляет 120 мг перорально один раз в день. Отмечены важные побочные эффекты, такие как анемия и гипоксия, а также меры предосторожности при беременности; применение должно проводиться после оценки показаний и безопасности.14)
В исследовании фазы 2 (LITESPARK-004) сообщалось об улучшении во всех 16 глазах с гемангиобластомой сетчатки, поддающихся оценке. Однако «улучшение» основано на оценке изображений глазного дна исследователями и не означает исчезновения опухоли во всех случаях или замены локального лечения поражений сетчатки.7) Японское офтальмологическое общество также упоминает возможность нового варианта лечения поражений сетчатки, но в настоящее время локальные методы лечения, такие как лазерная коагуляция и криокоагуляция, остаются терапией первой линии.15)
Ercanbrack и соавт. (2024) сообщили о 3 случаях гемангиобластомы сетчатки, получавших белзутифан. В первом случае после 4 месяцев лечения площадь опухоли уменьшилась с 2,1 мм² до 1,4 мм², но лечение было прекращено из-за анемии и одышки. Впоследствии было проведено несколько сеансов лазерной терапии, и через 21 месяц после первого обращения была отмечена почти полная фиброзная трансформация. В другом случае площадь опухоли уменьшилась с 10,3 мм² до 5,5 мм² примерно за 7 месяцев. Это сообщение о небольшом числе случаев, поэтому нельзя обобщать эффективность или продолжительность лечения9).
Фотодинамическая терапия (ФДТ) показана при обоих типах заболевания — периферическом и папиллярном.
di Nicola и соавт. (2022) сообщили об эффективности ФДТ при ретинальной гемангиобластоме, особенно в отношении возможности применения при юкстапапиллярной форме4). Schmidt-Erfurth и соавт. оценили возможность применения ФДТ при папиллярной форме и риск осложнений6).
В серии случаев Hussain и соавторов после протонной терапии у многих глаз прогрессирование опухоли было стабильным, но зрительные исходы были плохими. Это ограниченный вариант для трудно поддающихся лечению случаев и не считается стандартным лечением. 5)
Препараты анти-VEGF иногда рассматриваются для вспомогательного подавления экссудативных изменений, но реакция самой опухоли непостоянна, и протокол не установлен. 13)
Учитывая, что гемангиобластомы экспрессируют высокие уровни соматостатин-рецепторов (SSTR), изучается возможность лечения аналогами соматостатина. Имеется сообщение о лечении с подкожным введением ланреотида (lanreotide) в дозе 120 мг с интервалом 28 дней.
Brabo и соавт. (2024) сообщили, что у одного пациента с БГЛ, получавшего ланреотид, SUVmax при 68Ga-DOTATOC ПЭТ-КТ снизился с 15,6 до 4,8, а размер опухоли на изображениях оставался стабильным. Это наблюдение единичного случая, а не сравнительное исследование эффективности. 10)
Лечение аналогами соматостатина ограничивается единичными сообщениями, такими как отдельные случаи, и его эффективность не установлена10).
68Ga-DOTATOC ПЭТ-КТ — это функциональная визуализация, использующая экспрессию SSTR в опухолях. Имеется сообщение об использовании этого метода для оценки течения лечения у одного пациента с болезнью Гиппеля-Линдау, однако его полезность в качестве стандартного метода системного наблюдения при болезни Гиппеля-Линдау не установлена. 10)
belzutifan (торговое наименование Велирег) одобрен в Японии, и в инструкции по применению в разделе «Показания к применению» указаны «опухоли, связанные с болезнью фон Гиппеля-Линдау». Решение о начале системной терапии только на основании ретинальной гемангиомы принимает врач, специализирующийся на лечении VHL, с учетом возможности локального лечения, системных поражений, а также безопасности, включая анемию и гипоксию. 14)15)
При увеличении гемангиомы она становится рефрактерной к лечению, и зрительный прогноз значительно ухудшается. Если экссудативная отслойка сетчатки распространяется на макулу, высока вероятность необратимого снижения зрения, а при прогрессировании до тракционной отслойки сетчатки и неоваскулярной глаукомы в конечном итоге наступает слепота. При болезни VHL новые поражения могут появляться на протяжении всей жизни, поэтому наряду с лечением необходимо постоянное наблюдение за глазным дном.
