Ретинальная капиллярная гемангиома (retinal capillary hemangioma) — это доброкачественная оранжевая опухоль, возникающая на сетчатке или диске зрительного нерва у молодых людей. Из-за патологического сходства с гемангиобластомой головного мозга в последние годы ее также называют ретинальной гемангиобластомой (retinal hemangioblastoma). Она может быть одиночной/множественной, односторонней/двусторонней, спорадической/синдромальной.
Когда спорадически возникает только ретинальная гемангиобластома, это называется болезнью фон Гиппеля. При наличии системного опухолевого синдрома диагностируется болезнь VHL (фон Гиппеля-Линдау). В глоссарии Японского офтальмологического общества в соответствии с руководством по клинической практике VHL (издание 2024 г.) используется термин «ретинальная гемангиома», но в данной статье мы используем общепринятый термин «ретинальная капиллярная гемангиома».
Болезнь VHL — это аутосомно-доминантный наследственный опухолевый синдром, вызванный мутацией гена-супрессора опухоли VHL (3p25-26). Частота составляет 1 на 36 000 человек. При болезни VHL помимо ретинальной гемангиомы возникают поражения многих органов: гемангиобластомы мозжечка, продолговатого мозга, моста и спинного мозга, почечно-клеточный рак, феохромоцитома, кисты органов брюшной полости (поджелудочной железы, почек, надпочечников) и др. Прогноз для жизни также зависит от лечения системных поражений, поэтому необходимо мультидисциплинарное сотрудничество.
Согласно диагностическим критериям руководства по клинической практике VHL (издание 2024 г.), при наличии семейного анамнеза диагноз ставится при одном или более поражениях (гемангиобластома, ретинальная гемангиома и т.д.) 1). При отсутствии семейного анамнеза диагноз ставится при двух или более поражениях (включая гемангиобластому или ретинальную гемангиому) или при подтверждении мутации гена VHL плюс одно поражение. У молодых людей со спорадической ретинальной гемангиомой, особенно в возрасте до 10 лет, впоследствии часто диагностируется болезнь VHL, поэтому следует активно рассматривать системное обследование и генетическое тестирование.
Ретинальная гемангиобластома классифицируется следующим образом в зависимости от способа возникновения и локализации.
Периферический тип
Частота : Типичная форма, составляющая большинство случаев.
Глазное дно : Образование оранжево-красной округлой опухоли на периферии сетчатки, сопровождающееся明显но расширенными и извитыми приносящей артерией и отводящей веной.
Прогрессирование : Стадийное развитие: капиллярная гемангиома → четкое образование → экссудативные изменения → экссудативная отслойка сетчатки → фиброзная пролиферация.
Дисковый тип
Частота : Около 15% всех случаев.
Глазное дно : Возникает вблизи диска зрительного нерва. Часто трудно идентифицировать приносящие и отводящие сосуды.
Прогноз : Неблагоприятный прогноз: острота зрения ≤ 0,1 более чем в 50% случаев. Лечение еще не установлено.
На ранних стадиях часто бессимптомно. При прогрессировании поражения появляются следующие симптомы.
Кровоизлияния редки, но в запущенных случаях может возникнуть кровоизлияние в стекловидное тело.
При офтальмоскопии характерны одиночные или множественные круглые опухоли сетчатки. Периферические поражения сопровождаются расширенными и извитыми приносящими и отводящими сосудами, и обычно появляются до 30 лет. Примерно половина случаев двусторонние и могут возникать множественно в различных участках глазного дна.
Сама опухоль представляет собой гемангиобластому, состоящую из капилляров и пенистых стромальных клеток, продуцирующую большое количество VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). VEGF вызывает экссудативную отслойку сетчатки, приводящую к снижению зрения.
При флюоресцентной ангиографии наблюдаются три характерные фазы.
При прогрессировании развиваются следующие тяжелые состояния:
Широкоугольная фотография глазного дна и ОКТ-ангиография (OCTA) полезны для оценки поражений и наблюдения 1). ОКТ позволяет оценить форму опухоли, наличие субретинальной жидкости и макулярный отек.
Частота болезни VHL составляет 1 на 36 000 человек. Число пациентов с VHL в Японии оценивается в 600–1000 случаев. Частота ретинальных гемангиом у пациентов с VHL составляет 40–70%, средний возраст начала — 25 лет 1).
Ген VHL наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутация зародышевой линии (первый удар) присутствует на одном аллеле гена VHL, а второй соматический удар приводит к потере функции подавления опухоли (гипотеза двух ударов).
В качестве генетического фактора риска все члены семей, несущих патогенную мутацию в гене VHL, нуждаются в наблюдении, а пациентам с ретинальной гемангиомой в возрасте до 40 лет следует рассмотреть проведение генетического тестирования на VHL 1).
Диагностические критерии на основе руководства по клинической практике VHL (издание 2024 г.) следующие 1).
| Ситуация | Диагностические критерии |
|---|---|
| Семейный анамнез имеется | Не менее одного поражения, такого как гемангиобластома, ретинальная гемангиома и т.д. |
| Отсутствие семейного анамнеза | ≥2 поражений (включая гемангиобластому/ретинальную гемангиому) или мутация гена VHL + 1 поражение |
При исследовании глазного дна характерно сочетание периферических оранжево-красных образований и расширенных, извитых приносящих и отводящих сосудов. Оценка проводится с помощью комбинации следующих методов:
В семьях с VHL исследование глазного дна начинается сразу после рождения (0 лет) и продолжается не реже одного раза в год 1). Комбинация бесмидриатической камеры для глазного дна и широкоугольной фотографии позволяет избежать пропуска периферических поражений.
При болезни VHL множественные поражения могут возникать и в других органах, помимо сетчатки, поэтому необходим регулярный системный поиск мультидисциплинарной командой 1).
Тестирование гена VHL показано пациентам со спорадической ретинальной гемангиомой в возрасте до 40 лет, а также пациентам с подозрением на болезнь фон Гиппеля-Линдау и их семьям 1). Рекомендуется проводить его параллельно с генетическим консультированием.
Необходима дифференциальная диагностика со следующими заболеваниями.
Периферический тип часто возникает на периферии сетчатки, поэтому требуется детальный осмотр глазного дна с расширенным зрачком. Ранние маленькие опухоли могут напоминать микроаневризмы; использование широкоугольной фотографии глазного дна помогает не пропустить их. Папиллярный тип проявляется как перипапиллярное образование, и идентификация приводящих и отводящих сосудов часто затруднена.
Лечение выбирается в зависимости от локализации, размера и степени экссудативных изменений гемангиомы. Поскольку гемангиома становится рефрактерной при увеличении, важны раннее выявление и лечение. Раннее лечение небольших поражений может улучшить зрительный прогноз.
Лазерная фотокоагуляция
Показания : Терапия первой линии для периферического типа. При поражениях менее одного диаметра диска зрительного нерва можно ожидать полного излечения.
Метод : Прямая коагуляция гемангиомы повторяется до достижения достаточного эффекта. Ранняя фотокоагуляция также рекомендуется для небольших поражений менее одного диаметра диска1).
Ограничения : При крупных поражениях более одного диаметра диска требуется несколько сеансов лечения.
Криокоагуляция
Показания : Крупные поражения или случаи, когда лазерная фотокоагуляция труднодоступна.
Метод : Криокоагуляция выбирается в зависимости от размера и степени выпячивания гемангиомы.
При сопутствующих экссудативных изменениях : Дренирование субретинальной жидкости, диатермия и т.д. комбинируются, но лечение затруднено.
Тракционная отслойка сетчатки : При прогрессировании фиброзной пролиферации с тракционной отслойкой сетчатки выполняется витрэктомия.
ФДТ и анти-VEGF терапия : В последнее время накапливаются сообщения о случаях применения фотодинамической терапии (ФДТ) и анти-VEGF препаратов (бевацизумаб, ранибизумаб и др.) в монотерапии или в комбинации3). Они используются для вспомогательного подавления экссудативных изменений, но не входят в страховое покрытие и требуют индивидуального решения.
Лечение папиллярного типа еще не установлено1). Лазерная фотокоагуляция сопряжена с высоким риском повреждения зрительного нерва и макулы, и определение показаний требует особой осторожности. Следующие методы лечения описаны на уровне отдельных случаев, но ни один из них не является стандартным.
Необходима тщательная оценка сроков вмешательства, рекомендуется проведение мультидисциплинарной конференции в специализированном учреждении.
После лечения рецидивы и новые поражения возникают часто, поэтому необходимо пожизненное наблюдение. После каждого лечения в течение 3–6 месяцев следует проводить исследование глазного дна для оценки эффективности и выявления новых поражений. При болезни VHL множественные поражения появляются с разницей во времени, поэтому не следует пренебрегать осмотром всей периферии сетчатки.
Для прогноза выживаемости при болезни VHL важно ведение почечно-клеточного рака и гемангиобластомы центральной нервной системы. При мультидисциплинарном сотрудничестве с нейрохирургией, урологией, эндокринологией и др. следует проводить соответствующий скрининг и вмешательство для каждого поражения органа.
Ген VHL является геном-супрессором опухолей, расположенным на хромосоме 3p25-26, и кодирует белок pVHL, компонент комплекса E3-убиквитинлигазы. Основная функция белка pVHL — убиквитинирование и протеасомная деградация α-цепи фактора, индуцируемого гипоксией (HIF).
В нормальных условиях HIFα распознается pVHL, убиквитинируется и быстро разрушается. При инактивации гена VHL функция pVHL теряется, и HIFα накапливается.
При болезни VHL в дополнение к герминальной мутации (первый удар) второй соматический удар (потеря гетерозиготности и др.) приводит к полной потере функции гена VHL и образованию опухоли.
При накоплении HIFα в ядре конститутивно активируется транскрипция многих генов, связанных с ангиогенезом и пролиферацией клеток, таких как VEGF, PDGF и EPO. При болезни VHL HIF-2α (EPAS1) функционирует как основной драйвер 1).
Ретинальная ангиобластома состоит из двух типов клеток.
Эти стромальные клетки являются основной частью опухоли, и постоянная продукция VEGF является прямой причиной опухолевого ангиогенеза и экссудативной отслойки сетчатки.
Связи между типами мутаций гена VHL и клиническими фенотипами (тип 1: без феохромоцитомы, тип 2: с феохромоцитомой и др.) частично известны, но для детальной классификации и различий в частоте поражений глаз требуются дальнейшие исследования.
Белзутифан — это низкомолекулярное соединение, которое селективно ингибирует HIF-2α. В 2021 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило его для пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау, имеющих метастатический почечно-клеточный рак, гемангиобластому центральной нервной системы или ретинальную ангиобластому 7).
Результаты исследования фазы 2 (LITESPARK-004) для ретинальных гемангиом следующие 1).
Основными нежелательными явлениями являются анемия (около 90%) и утомляемость (около 66%). Также запланированы клинические испытания в Японии, и этот препарат рассматривается как перспективный кандидат для будущей стандартной терапии 1).
В исследовании фазы 2, опубликованном Jonasch и соавт. (2021), пероральный прием белзутифана в дозе 120 мг один раз в день у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау показал 100% уменьшение ретинальных гемангиобластом 7).
Фотодинамическая терапия (ФДТ) описана как применимая как к периферическим, так и к папиллярным поражениям.
di Nicola и соавт. (2022) сообщили об эффективности ФДТ при ретинальных гемангиобластомах, продемонстрировав ее применимость, в частности, к юкстапапиллярным поражениям 4). Schmidt-Erfurth и соавт. оценили применимость ФДТ к папиллярным поражениям и риск осложнений 6).
Hussain и соавт. сообщили об эффекте протонной терапии при юкстапапиллярных ретинальных капиллярных гемангиомах 5). В качестве варианта для трудно поддающихся лечению папиллярных поражений накапливаются серии случаев.
Прямой эффект уменьшения опухоли ограничен, но растет число сообщений о случаях использования в качестве вспомогательного контроля экссудативных изменений 1). Протокол не установлен, требуется решение в каждом конкретном случае.
По состоянию на апрель 2026 года белзутифан не одобрен для общего применения в Японии. FDA одобрило его в 2021 году, но в Японии он находится на стадии подготовки клинических испытаний 1). Пациентам с болезнью фон Гиппеля-Линдау, для которых стандартная терапия затруднена, следует рассмотреть возможность участия в клиническом испытании, обсудив это с лечащим врачом или в специализированном центре.
Если гемангиома увеличивается, она становится рефрактерной, и прогноз зрительных функций значительно ухудшается. Если экссудативная отслойка сетчатки достигает макулы, потеря зрения может стать необратимой, а прогрессирование до тракционной отслойки сетчатки или неоваскулярной глаукомы в конечном итоге может привести к слепоте. При болезни фон Гиппеля-Линдау новые поражения появляются на протяжении всей жизни, поэтому наряду с лечением необходимо постоянное исследование глазного дна.
