الورم الوعائي الشعري الشبكي (retinal capillary hemangioma) هو ورم حميد برتقالي اللون يظهر في شبكية العين أو القرص البصري لدى الشباب. نظرًا لتشابهه النسيجي المرضي مع الورم الأرومي الوعائي الدماغي، يُطلق عليه في السنوات الأخيرة أيضًا اسم الورم الأرومي الوعائي الشبكي (retinal hemangioblastoma). يمكن أن يكون منفردًا/متعددًا، أحادي العين/ثنائي العينين، متفرقًا/عرضيًا.
عندما يحدث ورم أرومي وعائي شبكي منفرد دون أمراض جهازية، يُسمى مرض فون هيبل (Von Hippel disease). أما عندما يكون مصحوبًا بمتلازمة ورمية جهازية، فيُشخص على أنه مرض فون هيبل-لينداو (VHL). في معجم الجمعية اليابانية لطب العيون، يُشار إليه باسم “الورم الوعائي الشبكي” وفقًا لدليل إدارة VHL (طبعة 2024)، ولكن في هذه المقالة نستخدم المصطلح الشائع “الورم الوعائي الشعري الشبكي”.
مرض فون هيبل لينداو (VHL) هو متلازمة أورام وراثية ذات نمط وراثي جسمي سائد ناتجة عن طفرة في جين VHL (3p25-26)، وهو جين كابت للورم. يُقدر معدل الإصابة بحالة واحدة لكل 36,000 شخص. في مرض VHL، بالإضافة إلى الورم الوعائي الشبكي، قد تحدث أورام وعائية دموية في المخيخ والنخاع المستطيل والجسر والحبل الشوكي، وسرطان الخلايا الكلوية، وورم القواتم، وأكياس في الأعضاء البطنية (البنكرياس والكلى والغدة الكظرية). يعتمد التشخيص على إدارة الأمراض الجهازية، مما يستلزم التعاون متعدد التخصصات.
وفقًا لمعايير التشخيص في دليل إدارة مرض فون هيبل لينداو (إصدار 2024)، يتم التشخيص بوجود ورم وعائي دموي أو ورم وعائي شبكي واحد أو أكثر في حالة وجود تاريخ عائلي1). في حالة عدم وجود تاريخ عائلي، يتم التشخيص بوجود آفتين أو أكثر (بما في ذلك الورم الوعائي الدموي أو الورم الوعائي الشبكي)، أو تأكيد طفرة جين VHL مع آفة واحدة. في حالات الورم الوعائي الشبكي الانفرادي لدى الشباب، يجب مراعاة احتمالية مرض VHL وإجراء فحص شامل واختبارات جينية. يُبلغ عن أن احتمال الإصابة بمرض VHL في الحالات الانفرادية لدى الأطفال دون سن 10 سنوات يبلغ حوالي 45%13).
يُصنف الورم الوعائي الدموي الشبكي وفقًا لنمط النشوء والموقع كما يلي:
النوع المحيطي
التكرار: النمط النموذجي الأكثر شيوعًا.
نتائج قاع العين: تشكل كتلة دائرية برتقالية حمراء في محيط قاع العين، مصحوبة بشريان وارد ووريد خارج متوسعين ومتعرجين بشكل ملحوظ.
التطور: يتطور تدريجيًا من تمدد وعائي شعري → توضيح الورم → تغيرات نضحية → انفصال شبكي نضحي → تكاثر ليفي.
النوع القرصي البصري
التكرار: حوالي 15% من الحالات.
نتائج قاع العين: يحدث بالقرب من القرص البصري. غالبًا ما يكون من الصعب تحديد الأوعية الدموية الواردة والصادرة.
الإنذار: نظرًا لقربه من العصب البصري والبقعية، يجب توخي الحذر من الضرر النسيجي الناتج عن العلاج. العلاج غير محدد بعد13). في تقرير فحص 72 عينًا (68 حالة) من الورم الوعائي الشعيري جنب الحليمي، كانت حدة الإبصار المصححة 20/200 أو أفضل عند الزيارة الأولى في 60 من 70 عينًا (86%)، بينما بقيت 20/200 أو أفضل في 33 من 60 عينًا (55%) فقط بعد متوسط متابعة 5.4 سنوات.
غالبًا ما يكون بدون أعراض في البداية. مع تقدم المرض، تظهر الأعراض التالية.
النزيف نادر، ولكن في الحالات المتقدمة قد يحدث نزيف زجاجي.
من نتائج قاع العين، الأورام الشبكية الدائرية المنفردة أو المتعددة مميزة. الآفات المحيطية تكون مصحوبة بأوعية دموية واردة وصادرة متوسعة ومتعرجة، وعادةً ما تظهر الآفات قبل سن 30 عامًا. حوالي نصف الحالات تكون ثنائية الجانب، وقد تحدث في مواقع متعددة من قاع العين.
الورم نفسه هو ورم وعائي وعائي يتكون من شعيرات دموية وخلايا سدوية رغوية، وينتج كميات كبيرة من VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية). يسبب VEGF انفصال الشبكية النضحي، مما يؤدي إلى انخفاض الرؤية.
يظهر تصوير الأوعية بالفلوريسين ثلاث مراحل مميزة من التغيرات.
مع التقدم، يتحول إلى الحالات الشديدة التالية.
التصوير الفوتوغرافي لقاع العين واسع الزاوية وتصوير الأوعية الدموية بالتصوير المقطعي التوافقي البصري مفيدان في تقييم الآفة ومتابعتها1). يتيح التصوير المقطعي التوافقي البصري تقييم شكل الورم، ووجود السائل تحت الشبكية، والوذمة البقعية.
يبلغ معدل الإصابة بمرض فون هيبل لينداو 1 من كل 36,000 شخص. أظهر تحليل قاعدة البيانات الوطنية التابع لوزارة الصحة والعمل والرفاهية أن عدد مرضى فون هيبل لينداو في اليابان يبلغ 1,448 شخصًا16). يتراوح معدل حدوث الورم الوعائي الشبكي لدى مرضى فون هيبل لينداو بين 40-70%، ويبلغ متوسط عمر البداية 25 عامًا1).
يتبع جين فون هيبل لينداو نمط الوراثة الجسدية السائدة (المعروف سابقًا بالوراثة الجسدية السائدة). توجد طفرة خط جرثومي في أحد الأليلات (الضربة الأولى)، ويؤدي حدوث ضربة ثانية في الخلايا الجسدية إلى فقدان وظيفة كبت الورم (فرضية الضربتين).
كعامل خطر وراثي، يحتاج جميع أفراد العائلات التي تحمل طفرات ممرضة في جين فون هيبل لينداو إلى المراقبة، ويُنظر في إجراء اختبار جيني لحالات الورم الوعائي الشبكي تحت سن 40 عامًا1).
معايير التشخيص وفقًا لدليل ممارسة VHL (إصدار 2024) هي كما يلي1).
| الحالة | معيار التشخيص |
|---|---|
| تاريخ عائلي إيجابي | آفة واحدة أو أكثر (ورم وعائي أرومي، ورم وعائي شبكي، إلخ) |
| لا تاريخ عائلي | آفتان أو أكثر (بما في ذلك الورم الوعائي الأرومي/الورم الوعائي الشبكي) أو طفرة جين VHL + آفة واحدة |
في فحص قاع العين، يكون المزيج المميز هو وجود كتلة برتقالية حمراء في المحيط مع أوعية دموية واردة وصادرة متوسعة ومتعرجة. يتم التقييم باستخدام مجموعة من الفحوصات التالية.
بالنسبة للأطفال الذين لديهم والد مصاب بـ VHL، تبدأ المراقبة العينية من سن 0 عامًا، وتشمل فحص المصباح الشقي تحت توسيع الحدقة وفحص قاع العين بمنظار العين غير المباشر مرة واحدة على الأقل سنويًا لكلتا العينين. يُستخدم تصوير قاع العين بزاوية واسعة كوسيلة مساعدة1).
في مرض فون هيبل-لينداو (VHL)، قد تحدث آفات متعددة في أعضاء غير الشبكية، لذلك يلزم إجراء فحص جهازي دوري من قبل فريق متعدد التخصصات.1)8)
تختلف المراقبة حسب العضو من حيث العمر الذي يبدأ فيه الفحص وطريقة الفحص والفاصل الزمني لكل آفة مستهدفة. في اليابان، يتم التخطيط لكل تخصص طبي بناءً على إرشادات علاج VHL (إصدار 2024)، ويبدأ فحص العيون فور الولادة (عمر 0 سنة).1) قد يختلف عمر البدء عن البروتوكولات الدولية، لذلك لا تطبق الأرقام الواردة في الجدول بناءً على التقييم الذاتي.
يُشار إلى اختبار جين VHL للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا والذين يعانون من ورم وعائي شبكي متقطع، أو للمرضى وعائلاتهم الذين يُشتبه في إصابتهم بمرض VHL1). يُفضل إجراؤه بالتزامن مع الاستشارة الوراثية.
يجب التفريق بين الأمراض التالية:
نظرًا لأن النوع المحيطي يحدث غالبًا في محيط قاع العين، فإن الفحص التفصيلي لقاع العين تحت التوسيع ضروري. قد تظهر الأورام الصغيرة المبكرة بمظهر يشبه تمدد الأوعية الدموية الشعرية، ويمكن أن يساعد استخدام التصوير واسع الزاوية لقاع العين في منع إغفالها. يظهر النوع الحليمي ككتلة حول الحليمة، وغالبًا ما يكون تحديد الأوعية الدموية الواردة والصادرة صعبًا.
يتم اختيار طريقة العلاج وفقًا لموقع الورم الوعائي وحجمه ودرجة التغيرات النضحية. الآفات التي يمكن كيها دون الإضرار بالوظيفة البصرية تكون مؤهلة للتخثير الضوئي بالليزر أو التجميد، وبالنسبة للآفات التي يكون العلاج نفسه عالي الخطورة، يتم النظر في المراقبة أو العلاج غير الكي. 12)13)
التخثير الضوئي بالليزر
المؤشرات: يتم النظر فيه للآفات الصغيرة الموجودة في المحيط والتي يمكن كيها مباشرة دون الإضرار بالوظيفة البصرية. 13)
الطريقة: يتم تخثير الورم الوعائي مباشرة، ويتم إجراء علاج إضافي حسب الحاجة مع مراقبة الاستجابة. يتم تحديد المؤشرات بناءً على حجم الآفة وموقعها ودرجة النضح. 1)13)
ظروف التشعيع: يحددها الطبيب المعالج لأورام العين وفقًا للجهاز وقطر الآفة ولونها واستجابتها. قد يتطلب الأمر جلسات متعددة. 3)
القيود: في الآفات الكبيرة أو المصحوبة بنضح، قد تكون هناك حاجة لعلاجات متعددة أو طريقة علاج أخرى.
التجميد
المؤشرات: الآفات الكبيرة أو الحالات التي يصعب فيها الوصول بالتخثير الضوئي بالليزر.
الطريقة: يتم اختيار التجميد وفقًا لحجم الورم الوعائي ودرجة بروزه.
عند حدوث تغيرات نضحية: يتم إجراء تصريف السائل تحت الشبكية والتخثير الحراري وغيرها، ولكنها صعبة العلاج.
انفصال الشبكية الجري: في حالة تقدم التكاثر الليفي والتسبب في انفصال الشبكية الجري، يتم إجراء جراحة الجسم الزجاجي. في الحالات المصحوبة بأورام كبيرة أو انفصال الشبكية النضحي، لا يكفي الليزر البسيط، بل يلزم العلاج الجراحي بما في ذلك استئصال الزجاجية.
أبلغ Bhende وآخرون (2022) عن حالة رجل يبلغ من العمر 40 عامًا مصاب بورم وعائي شبكي ثنائي العينين خضع للعلاج الحراري عبر الحدقة (TTT) في كلتا العينين قبل عامين. هذه المرة، تم إجراء استئصال الزجاجية واستئصال الورم وحشو زيت السيليكون للعين اليسرى المصابة بانفصال الشبكية الجري والنضحي، وكانت حدة البصر المصححة بعد الجراحة 6/36. تم إجراء جلسة TTT إضافية واحدة للعين اليمنى، ولوحظ انخفاض في التسرب في تصوير الأوعية بالفلوريسئين11).
العلاج الضوئي الديناميكي (PDT) والعلاج بمضادات VEGF: يمكن النظر في العلاج الضوئي الديناميكي (PDT) أو الأدوية المضادة لـ VEGF للآفات التي يصعب كيها أو للتغيرات النضحية، لكن الاستجابة غير ثابتة، ويتطلب الأمر حكمًا لكل حالة على حدة. 4)13)
لم يتم بعد وضع علاج للنمط القرصي البصري1). التخثير الضوئي بالليزر يحمل مخاطر عالية لتلف العصب البصري والبقعي، ويتطلب تقييمًا دقيقًا للغاية لمؤشرات الاستخدام. تم الإبلاغ عن العلاجات التالية على مستوى تقارير الحالات، لكن لم يتم إثبات أي منها كعلاج قياسي.
يلزم تقييم دقيق لتوقيت التدخل، ويوصى بعقد مؤتمر متعدد التخصصات في منشأة متخصصة.
بعد العلاج، قد تظهر انتكاسات أو آفات جديدة، لذا يلزم متابعة مدى الحياة. بعد العلاج الموضعي، يتم تقييم الاستجابة لتحديد الحاجة إلى علاج إضافي، ثم يتم تقييم قاع العين بالكامل. 13)
بالنسبة لمآل حياة مرضى VHL، فإن إدارة سرطان الخلايا الكلوية والأورام الوعائية في الجهاز العصبي المركزي مهمة. بالتعاون متعدد التخصصات مع جراحة الأعصاب والمسالك البولية والغدد الصماء وغيرها، يتم إجراء المراقبة والتدخل المناسبين لآفات كل عضو.
جين VHL هو جين كابت للورم يقع على الكروموسوم 3p25-26، ويشفر بروتين pVHL الذي يعتبر مكونًا لمركب إي3 يوبيكويتين ليغاز. الوظيفة الرئيسية لبروتين pVHL هي يوبيكويتينة وتحلل سلسلة ألفا لعامل نقص الأكسجة القابل للتحريض (HIF) عبر البروتيازوم.
في الظروف الطبيعية، يتم التعرف على HIFα بواسطة pVHL ويتم يوبيكويتينته وتحلله بسرعة. عند تعطيل جين VHL، تفقد وظيفة pVHL ويتراكم HIFα.
في مرض VHL، بالإضافة إلى الطفرة الجرثومية (الضربة الأولى)، تؤدي الضربة الثانية في الخلايا الجسدية (مثل فقدان تغاير الزيجوت LOH) إلى فقدان كامل لوظيفة جين VHL، مما يؤدي إلى تكوين الورم.
عندما يتراكم HIFα في النواة، يتم تنشيط نسخ العديد من الجينات المرتبطة بتولد الأوعية وتكاثر الخلايا مثل VEGF وPDGF وEPO بشكل مستمر. في مرض VHL، يعمل HIF-2α (EPAS1) كمحرك رئيسي 1).
يتكون الورم الوعائي الشبكي من نوعين من الخلايا.
هذه الخلايا السدوية هي جوهر الورم، والإنتاج المستمر لـ VEGF هو السبب المباشر لتكاثر الأوعية الدموية في الورم وانفصال الشبكية النضحي. الخلفية الجزيئية لتكوين الورم هي حالة “نقص الأكسجة الكاذب” (pseudohypoxia) الناتجة عن تنشيط HIF بشكل مستقل عن الضغط الجزئي للأكسجين بسبب طفرة جين VHL.
تم الإبلاغ عن أن الأورام الوعائية الأرومية المرتبطة بـ VHL تعبر بشكل كبير عن مستقبلات السوماتوستاتين (SSTR). في تحليل 9 عينات، تم التعبير عن SSTR4 في 100% من العينات، وSSTR1/2/5 في 89% من العينات10). هذه الخاصية قيد الدراسة للتشخيص التصويري باستخدام 68Ga-DOTATOC PET-CT المذكور لاحقًا، وكهدف جزيئي للعلاج بنظائر السوماتوستاتين.
العلاقة بين النمط الطفري لجين VHL والنمط الظاهري السريري (النوع 1: غير المصحوب بورم القواتم، النوع 2: المصحوب بورم القواتم) معروفة جزئيًا، لكن التفاصيل الدقيقة للتصنيف والاختلافات في تواتر إصابة العين تنتظر مزيدًا من التحليل في المستقبل.
belzutifan هو مركب جزيئي صغير يثبط HIF-2α بشكل انتقائي. في نشرة العبوة اليابانية، يُدرج “الأورام المرتبطة بمرض فون هيبل لينداو” ضمن المؤشرات والجرعة المعتادة للبالغين هي 120 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا. هناك آثار جانبية مهمة مثل فقر الدم ونقص الأكسجين وتحذيرات تتعلق بالحمل، ويتم الإعطاء بعد تقييم الملاءمة والسلامة. 14)
في المرحلة الثانية من التجربة (LITESPARK-004)، تم الإبلاغ عن تحسن في جميع العيون الـ 16 القابلة للتقييم المصابة بالورم الأرومي الوعائي الشبكي. ومع ذلك، فإن “التحسن” هو تقييم لقاع العين من قبل الباحثين، ولا يعني اختفاء الورم في جميع الحالات أو استبدال العلاج الموضعي لآفات الشبكية. 7) كما أشارت الجمعية اليابانية لطب العيون إلى إمكانية أن يصبح خيارًا جديدًا لآفات الشبكية، ولكن في الوقت الحالي، يظل العلاج الموضعي مثل التخثير الضوئي بالليزر أو التجميد هو الخيار الأول. 15)
أبلغ Ercanbrack وآخرون (2024) عن 3 حالات من الورم الأرومي الوعائي الشبكي عولجت بـ belzutifan. في الحالة الأولى، انخفضت مساحة الورم من 2.1 مم² إلى 1.4 مم² بعد 4 أشهر من العلاج، ثم توقف العلاج بسبب فقر الدم وضيق التنفس. بعد ذلك، خضع المريض لعدة جلسات علاج بالليزر، وتم تأكيد التليف شبه الكامل بعد 21 شهرًا من الزيارة الأولى. في حالة أخرى، انخفضت مساحة الورم من 10.3 مم² إلى 5.5 مم² خلال حوالي 7 أشهر. هذه تقارير عن عدد قليل من الحالات، ولا يمكن تعميم الفعالية أو مدة العلاج9).
تم الإبلاغ عن فعالية العلاج الضوئي الديناميكي (PDT) في كل من النوع المحيطي والنوع الحليمي البصري.
أبلغ di Nicola وآخرون (2022) عن فعالية العلاج بالـ PDT لورم الأرومة الوعائية الشبكية، وأظهروا إمكانية تطبيقه خاصةً في النوع المجاور للحليمة البصرية 4). قام Schmidt-Erfurth وآخرون بتقييم إمكانية تطبيق الـ PDT على النوع الحليمي البصري ومخاطر المضاعفات 6).
في سلسلة حالات Hussain وآخرين، استقر تقدم الورم في العديد من العيون بعد العلاج بالبروتونات، بينما كانت النتائج البصرية سيئة. وهو خيار محدود للحالات الصعبة العلاج، ولا يُعتبر علاجًا قياسيًا. 5)
قد تُستخدم الأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بهدف تثبيط التغيرات النضحية بشكل مساعد، لكن الاستجابة للورم نفسه غير ثابتة، ولم يتم وضع بروتوكول معتمد بعد. 13)
على خلفية أن الورم الوعائي الأرومي يعبر بشكل كبير عن مستقبلات السوماتوستاتين (SSTR)، يتم دراسة إمكانية العلاج بنظائر السوماتوستاتين. يوجد تقرير علاجي عن حقن لانريوتيد (lanreotide) بجرعة 120 ملغ تحت الجلد كل 28 يومًا.
أبلغ Brabo وآخرون (2024) عن انخفاض قيمة SUVmax من 15.6 إلى 4.8 في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المدمج مع التصوير المقطعي المحوسب باستخدام 68Ga-DOTATOC لدى مريض واحد مصاب بمرض فون هيبل-لينداو (VHL) تلقى علاج لانريوتيد، بينما ظل قطر الورم مستقرًا في الصور. هذه النتائج مستمدة من حالة واحدة وليست تجربة مقارنة تثبت الفعالية. 10)
العلاج بنظائر السوماتوستاتين يقتصر على تقارير قليلة مثل حالات فردية، ولم تثبت فعاليته بعد10).
التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام 68Ga-DOTATOC هو تصوير تشخيصي وظيفي يستخدم تعبير SSTR في الورم. على الرغم من وجود تقرير عن استخدامه لتقييم مسار العلاج لمريض واحد مصاب بمرض VHL، إلا أن فائدته كفحص مراقبة جهازي معياري لمرض VHL لم تثبت بعد. 10)
تمت الموافقة على belzutifan (الاسم التجاري Welireg) في اليابان، وتتضمن مؤشراته في نشرة الدواء “أورام مرتبطة بمرض فون هيبل لينداو”. يقرر الطبيب المتمرس في علاج VHL ما إذا كان سيبدأ العلاج الجهازي فقط بسبب الورم الوعائي الشبكي، مع الأخذ في الاعتبار إمكانية العلاج الموضعي، والأمراض الجهازية، والسلامة مثل فقر الدم ونقص الأكسجة. 14)15)
عندما يزداد حجم الورم الوعائي، يصبح مقاومًا للعلاج وتتدهور النتائج البصرية بشكل كبير. إذا امتد انفصال الشبكية النضحي إلى البقعة، فمن المحتمل أن يصبح فقدان البصر غير قابل للعكس، وإذا تطور إلى انفصال الشبكية الجري وانفصال الشبكية الوعائي الجديد، فإنه يؤدي في النهاية إلى العمى. نظرًا لأن مرض VHL يسبب ظهور آفات جديدة طوال الحياة، فإن فحوصات قاع العين المستمرة بالتزامن مع العلاج ضرورية.
