망막 모세혈관종(폰 히펠-린다우병)

한눈에 보는 포인트

망막 모세혈관종(망막 혈관모세포종)은 망막 또는 시신경 유두에 발생하는 양성 혈관 종양으로, 산발성(Von Hippel 병)과 전신성(VHL 병)으로 크게 나뉩니다.
VHL병은 상염색체 우성 유전의 유전성 종양 증후군으로, 빈도는 3만 6천 명당 1명입니다. VHL 환자의 40-70%에서 망막혈관종이 동반됩니다.
안저 소견은 주황색 원형 종괴와 확장·구불구불한 유입동맥 및 유출정맥이 특징적입니다. VEGF를 다량 생성하여 삼출성 망막박리를 유발합니다.
주변부형에서는 레이저 광응고술이 일차 선택입니다. 1유두직경 미만에서는 완치가 기대됩니다.
시신경유두형은 치료법이 확립되지 않았으며, 50% 이상에서 시력 0.1 이하로 예후가 불량한 병형입니다.
VHL 가계의 소아는 0세부터 안저검사를 시작하고, 최소 연 1회 감시가 필요합니다.
Belzutifan(HIF-2α 억제제)은 망막혈관종의 100%에서 축소 효과가 확인되었으며, 향후 표준 치료 후보로 주목받고 있습니다(현재 연구 단계).

1. 망막모세혈관종(폰 히펠-린다우병)이란?

망막모세혈관종은 젊은 사람의 망막 또는 시신경유두에 발생하는 주황색 양성 종양입니다. 뇌혈관모세포종과 병리학적 동질성이 있어 최근에는 망막혈관모세포종이라고도 불립니다. 단발성/다발성, 단안성/양안성, 산발성/증후성으로 발생합니다.

산발적으로 망막혈관모세포종만 발생한 경우를 폰 히펠병이라고 합니다. 전신성 종양 증후군을 동반하는 경우 VHL병(폰 히펠-린다우병)으로 진단됩니다. 일본안과학회 용어집에서는 VHL 진료 지침(2024판)에 따라 ‘망막혈관종’으로 기재되어 있지만, 본 기사에서는 일반적인 명칭인 ‘망막모세혈관종’을 사용합니다.

VHL병은 암 억제 유전자인 VHL 유전자(3p25-26)의 돌연변이를 원인으로 하는 상염색체 우성 유전의 유전성 종양 증후군입니다. 빈도는 3만 6천 명당 1명으로 알려져 있습니다. VHL병에서는 망막혈관종 외에도 소뇌, 연수, 교뇌, 척수의 혈관모세포종, 신세포암, 갈색세포종, 복부 장기(췌장, 신장, 부신)의 낭종 등 다장기 병변이 동반됩니다. 생명 예후는 전신 병변 관리에도 의존하므로, 다과 협진이 필수적입니다.

Q VHL병이 의심되는 경우는 언제인가요?

VHL 진료 지침(2024판)에 따른 진단 기준에서는 가족력이 있는 경우 혈관모세포종·망막혈관종 등 1병변 이상으로 진단됩니다¹⁾. 가족력이 없는 경우, 2병변 이상(혈관모세포종 또는 망막혈관종 포함), 또는 VHL 유전자 돌연변이 확인 + 1병변으로 진단됩니다. 젊은 사람의 산발성 망막혈관종, 특히 10세 미만에서는 이후 VHL병으로 진단되는 경우가 많으므로, 전신 검사와 유전자 검사를 적극적으로 고려합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

망막 주변부의 주황색 종괴와 구불구불하고 확장된 유입동맥 및 유출정맥

Guo J, et al. Multimodal imaging for eleven retinal capillary hemangioblastomas in a Von Hippel-Lindau syndrome patient: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:205. Figure 4. PMCID: PMC9074324. License: CC BY.

주변부 망막에서 관찰되는 전형적인 주황색 망막모세혈관종과 현저히 확장·구불구불한 영양혈관(유입동맥·유출정맥), 그리고 냉동응고술 후 종양 퇴축 경과를 보여주는 안저 사진입니다. 본문 ‘2. 주요 증상과 임상 소견’ 항목에서 다루는 안저 소견에 해당합니다.

분류

망막혈관모세포종은 발생 양상과 위치에 따라 다음과 같이 분류됩니다.

주변부형

빈도: 가장 흔한 전형적인 병형입니다.

안저 소견: 안저 주변부에 주황색 원형 종괴를 형성하며, 현저하게 확장되고 구불구불한 유입 동맥과 유출 정맥을 동반합니다.

진행: 모세혈관종 → 종양 명확화 → 삼출성 변화 → 삼출성 망막박리 → 섬유증식 단계로 진행됩니다.

시신경유두형

빈도: 전체의 약 15%입니다.

안저 소견: 시신경유두 근처에 발생합니다. 유입 및 유출 혈관의 확인이 어려운 경우가 많습니다.

예후: 50% 이상의 증례에서 시력이 0.1 이하로 떨어지는 예후가 좋지 않은 병형입니다. 치료법은 확립되지 않았습니다.

자각 증상

초기에는 무증상인 경우가 많습니다. 병변이 진행되면 다음과 같은 증상이 나타납니다.

시력 저하: 황반에 부종, 환상 경성 백반, 삼출성 망막박리가 미칠 때 현저해집니다.
비문증 및 광시증: 비교적 초기부터 나타날 수 있습니다.
시야 결손: 주변부 병변에서는 주변 시야부터 장애됩니다.

출혈은 드물지만 진행된 경우 유리체 출혈이 발생할 수 있습니다.

임상 소견

안저 소견으로 단독 또는 다발성의 원형 망막 종양이 특징적입니다. 주변부 병변은 확장되고 구불구불한 유입 및 유출 혈관을 동반하며, 병변은 보통 30세 이전에 나타납니다. 약 절반이 양안성이며, 안저의 다양한 부위에 다발성으로 발생할 수도 있습니다.

종양 자체는 모세혈관과 거품 모양 간질 세포로 구성된 혈관모세포종이며, 다량의 VEGF(혈관내피성장인자)를 생성합니다. VEGF로 인해 삼출성 망막박리가 발생하여 시력 저하를 초래합니다.

형광 안저 조영술(FA) 소견

형광 안저 조영술에서는 특징적인 3단계 변화가 관찰됩니다.

초기: 명확한 유입 혈관이 묘사됩니다.
중기: 종양 내부가 과형광이 되고 유출 혈관이 조영됩니다.
후기: 왕성한 형광 누출이 보이며, 망막박리에 일치하는 형광 저류가 발생합니다.

진행된 경우의 임상 양상

진행되면 다음과 같은 중증 병태로 이행됩니다.

견인성 망막박리: 섬유 증식으로 인한 황반상막 및 견인
신생혈관 녹내장: 말기 합병증. 안압 상승 및 안통을 동반합니다.
현저한 결막 및 상공막 혈관 확장: 극도로 진행된 증례에서는 우안 NLP, 안압 45mmHg에 이르는 보고도 있습니다²⁾.

OCT 및 OCTA 소견

광각 안저 촬영 및 OCT 혈관조영술(OCTA)은 병변 평가와 경과 관찰에 유용합니다¹⁾. OCT는 종양의 형태, 망막하액의 유무, 황반 부종을 평가할 수 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

VHL병의 빈도는 36,000명당 1명입니다. 일본의 VHL 환자 수는 600~~1,000명으로 추정됩니다. VHL 환자에서 망막혈관종의 발생 빈도는 40~~70%이며, 평균 발병 연령은 25세입니다¹⁾.

발병 연령 분포: 10~40대에 호발합니다. 10세 미만 발병은 약 5%입니다.
양안성: 약 절반이 양안성입니다.
다발성: 같은 눈에 여러 개의 종양이 생길 수 있습니다.
산발성 예의 VHL 진행 위험: 산발성으로 진단된 경우, 10세 미만 아동의 45%가 이후 VHL병으로 진단됩니다.

VHL 유전자는 상염색체 우성 유전 형태를 따릅니다. VHL 유전자의 한 대립유전자에 생식세포계열 돌연변이(1차 타격)가 존재하고, 체세포에서 2차 타격이 발생하여 종양 억제 기능이 상실됩니다(2-타격 가설).

유전적 위험 요인으로, VHL 유전자의 병원성 변이를 보유한 가족의 모든 구성원에게 감시가 필요하며, 40세 미만의 망막혈관종 증례에는 VHL 유전자 검사를 고려합니다¹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

VHL병 진단 기준

VHL 진료 지침(2024년판)에 따른 진단 기준은 다음과 같습니다¹⁾.

상황	진단 기준
가족력 있음	혈관모세포종, 망막혈관종 등 1개 이상의 병변
가족력 없음	2개 이상의 병변(혈관모세포종/망막혈관종 포함) 또는 VHL 유전자 돌연변이 + 1개 병변

안과 검사

안저 검사에서 주변부의 주황색 종괴와 확장되고 구불구불한 유입 및 유출 혈관의 조합이 특징적입니다. 다음 검사를 조합하여 평가합니다.

광각 안저 촬영: 주변부 병변의 전체적인 파악에 유용합니다.
형광 안저 혈관 조영술(FA): 종양의 확인과 활동성 평가. 초기부터 강한 형광 누출이 진단의 근거가 됩니다.
OCT/OCTA: 종양의 형태 평가, 황반 부종 및 망막하액의 정량화.
초음파 검사(B모드): 고형 종괴의 확인과 망막 박리 평가.

감시 계획

VHL 가계에서는 출생 직후(0세)부터 안저 검사를 시작하고, 최소 연 1회 정기 검사를 지속합니다¹⁾. 무산동 안저 카메라와 광각 안저 촬영을 조합하여 주변부 병변의 누락을 방지합니다.

전신 검색

VHL병에서는 망막 외의 장기에도 여러 병변이 발생할 수 있으므로, 다직종에 의한 정기적인 전신 검색이 필수입니다¹⁾.

두부 MRI: 소뇌, 뇌간, 척수의 혈관모세포종 선별 검사.
복부 초음파, CT/MRI: 신세포암, 췌장·신장·부신 낭종 검색.
갈색세포종 선별 검사: 요중 카테콜아민 대사산물 측정.
위 전신 검사는 연 1회를 기준으로 지속한다.

유전학적 검사

VHL 유전자 검사는 40세 미만의 산발성 망막혈관모세포종 증례나 VHL병이 의심되는 환자 및 그 가족에게 적용된다¹⁾. 유전 상담과 병행하여 시행하는 것이 바람직하다.

감별 진단

다음 질환과의 감별이 필요하다.

Coats병: 남아에게 많다. 유입·유출 혈관의 확장 사행은 보이지 않지만, 경성 백반과 삼출성 망막박리를 동반한다.
Wyburn-Mason 증후군(만상 혈관종): 망막과 뇌의 동정맥 기형을 합병한다.
맥락막 혈관종: 등적색 병변이지만, VHL병의 전신 합병증을 동반하지 않는다.
망막 혈관 증식성 종양(vasoproliferative tumor): 하방 주변부에 호발한다. 이차성 변화와 구별한다.

Q 망막혈관종의 안저 소견은 어디에서 발견되는가?

주변부형은 안저 주변부에 많이 발생하므로, 산동 하의 상세한 안저 검사가 필요하다. 초기의 작은 종양은 모세혈관류 모양을 나타내기도 하여, 광각 안저 촬영을 활용하면 놓치는 것을 방지할 수 있다. 시신경 유두형은 유두 주위의 종괴로 나타나며, 유입·유출 혈관의 동정이 어려운 경우가 많다.

5. 표준적인 치료법

치료 원칙

혈관종의 위치·크기·삼출성 변화의 정도에 따라 치료법을 선택한다. 혈관종이 커지면 난치가 되므로 조기 발견·조기 치료가 중요하다. 병변이 작을 때 치료를 시작하면 시기능 예후의 개선이 기대된다.

주변부형의 치료

레이저 광응고

적응증: 주변부형의 일차 선택. 1유두직경 이하에서는 완치가 기대될 수 있습니다.

방법: 혈관종의 직접 응고를 충분한 효과가 얻어질 때까지 반복 시행합니다. 1유두직경 미만의 작은 병변에도 조기 광응고를 권장합니다¹⁾.

한계: 1유두직경을 초과하는 대형 병변에서는 여러 번의 치료가 필요합니다.

냉동 응고

적응증: 대형 병변이나 레이저 광응고 도달이 어려운 증례.

방법: 혈관종의 크기나 돌출 정도에 따라 냉동 응고를 선택합니다.

삼출성 변화 합병 시: 망막하액 배액, 투열 요법 등을 병용하지만 난치입니다.

견인성 망막박리: 섬유 증식이 진행되어 견인성 망막박리를 초래한 경우 유리체 절제술을 시행합니다.

PDT/항VEGF 요법: 최근 광역학 치료(PDT)와 항VEGF 약물(베바시주맙, 라니비주맙 등)의 단독 및 병용 요법의 증례 보고가 축적되고 있습니다³⁾. 삼출성 변화의 보조적 억제에 사용되지만 보험 적용 외이며 증례별 판단이 필요합니다.

시신경 유두형의 치료

시신경 유두형은 치료법이 확립되지 않았습니다¹⁾. 레이저 광응고는 시신경 및 황반 손상의 위험이 높아 적응증 판단이 특히 신중히 요구됩니다. 다음 치료법이 증례 보고 수준에서 보고되었지만, 모두 표준 치료로 확립되지는 않았습니다.

항VEGF 약물 유리체내 주사: 삼출성 변화의 억제 효과가 기대되지만 종양 축소 효과는 제한적입니다.
PDT(광역학 치료): 종양에 대한 선택적 광선 조사³⁾⁴⁾.
양성자선 치료: 종양에 대한 집중 조사⁵⁾.

중재 시점을 신중히 판단해야 하며, 전문 기관에서의 다학제 회의가 권장됩니다.

치료 과정과 추적 관찰

치료 후에도 재발 및 새로운 병변이 발생하기 쉬우므로 평생 추적 관찰이 필요합니다. 각 치료 후에는 효과 확인을 위해 3~6개월 이내에 안저 검사를 시행하고 새로운 병변 유무를 확인합니다. VHL병에서는 여러 병변이 시간차를 두고 나타나므로 전주위 안저 검사를 소홀히 해서는 안 됩니다.

전신 관리

VHL병의 생명 예후에는 신세포암 및 중추신경계 혈관모세포종의 관리가 중요합니다. 신경외과, 비뇨의학과, 내분비내과 등과의 다과 협진 하에 각 장기 병변에 대해 적절한 감시와 중재를 시행합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

VHL 유전자와 pVHL 단백질

VHL 유전자는 염색체 3p25-26에 위치한 종양 억제 유전자로, E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 구성 성분인 pVHL 단백질을 코딩합니다. pVHL 단백질의 주요 기능은 저산소 유도 인자(HIF) α 사슬의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해입니다.

정상 조건에서 HIFα는 pVHL에 의해 인식되어 유비퀴틴화되고 신속히 분해됩니다. VHL 유전자가 불활성화되면 pVHL 기능이 상실되어 HIFα가 축적됩니다.

2-hit 가설에 의한 종양 형성

VHL병에서는 생식세포 계열 돌연변이(1st hit)에 더하여 체세포에서의 2nd hit(LOH: 이형접합성 소실 등)에 의해 VHL 유전자 기능이 완전히 상실되어 종양이 형성됩니다.

HIFα 축적과 VEGF 생성

HIFα가 핵 내에 축적되면 VEGF, PDGF, EPO 등 많은 혈관 신생 및 세포 증식 관련 유전자의 전사가 항상적으로 활성화됩니다. VHL병에서는 HIF-2α(EPAS1)가 주요 드라이버로 기능합니다¹⁾.

망막혈관모세포종은 두 종류의 세포로 구성됩니다.

거품성 간질세포: 지방이 풍부하며 VEGF를 포함한 다량의 사이토카인을 생성합니다.
모세혈관: 간질세포가 생성하는 VEGF에 의해 이차적으로 유도됩니다.

이 간질세포가 종양의 본체이며, VEGF의 지속적인 생성이 종양의 혈관 증식과 삼출성 망막박리의 직접적인 원인이 됩니다.

유전자형-표현형 연관성

VHL 유전자 변이형과 임상 표현형의 연관성(1형: 비크롬친화세포종형, 2형: 크롬친화세포종 동반형 등)이 일부 알려져 있지만, 세부적인 분류와 안병변의 빈도 차이에 대해서는 향후 추가 분석이 필요합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

Belzutifan (HIF-2α 억제제)

Belzutifan은 HIF-2α를 선택적으로 억제하는 저분자 화합물로, 2021년 FDA(미국 식품의약국)가 전이성 신세포암, 중추신경계 혈관모세포종, 망막혈관모세포종을 가진 VHL 환자에 대해 승인했습니다⁷⁾.

2상 시험(LITESPARK-004)에서 망막혈관종에 대한 결과는 다음과 같습니다¹⁾.

반응률: 100%(12/12예)에서 종양 축소 확인.
신세포암: 49%에서 반응.
중추신경계 혈관모세포종: 30%에서 반응.

주요 이상반응으로 빈혈(약 90%)과 피로(약 66%)가 보고되었습니다. 일본에서도 임상시험이 예정되어 있어 향후 표준 치료 후보로 주목받고 있습니다¹⁾.

Jonasch 등(2021)이 보고한 2상 시험에서 VHL 환자에게 belzutifan 120mg을 1일 1회 경구 투여했을 때 망막혈관모세포종에 대해 100%의 축소 효과가 확인되었습니다⁷⁾.

PDT의 최신 근거

광역학치료(PDT)는 주변부 및 시신경유두형 모두에 적용이 보고되었습니다.

di Nicola 등(2022)은 망막혈관모세포종에 대한 PDT 치료의 유효성을 보고했으며, 특히 유두주위형에 대한 적용 가능성을 보여주었습니다⁴⁾. Schmidt-Erfurth 등은 PDT의 시신경유두형 적용 가능성과 합병증 위험을 평가했습니다⁶⁾.

양성자선 치료

Hussain 등은 유두주위형 망막모세혈관종에 대한 양성자선 치료의 효과를 보고했습니다⁵⁾. 치료가 어려운 시신경유두형에 대한 선택지로 증례 축적이 진행되고 있습니다.

항VEGF 치료의 위치

종양의 직접적인 축소 효과는 제한적이지만, 삼출성 변화의 보조적 조절로 사용되는 증례 보고가 증가하고 있습니다¹⁾. 프로토콜은 확립되지 않았으며, 증례별 판단이 필요합니다.

Q belzutifan은 일본에서 사용 가능한가요?

2026년 4월 기준, belzutifan은 일본에서 일반적인 사용이 승인되지 않았습니다. FDA는 2021년에 승인했지만, 일본에서는 임상시험 준비 단계에 있습니다¹⁾. VHL병으로 진단받고 표준 치료가 어려운 환자는 담당 의사나 전문 기관에 임상시험 참여 가능성을 상담하는 것을 고려하십시오.

Q 망막혈관종을 치료하지 않으면 어떻게 되나요?

혈관종이 커지면 난치성이 되어 시력 예후가 현저히 악화됩니다. 삼출성 망막박리가 황반까지 미치면 시력 저하가 비가역적일 가능성이 높고, 견인성 망막박리나 신생혈관녹내장으로 진행되면 결국 실명에 이릅니다. VHL병에서는 평생 새로운 병변이 나타나므로 치료와 함께 지속적인 안저 검사가 필수적입니다.

8. 참고문헌

VHL病診療の手引き（2024年版）. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 VHL病研究班. 2024.
Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome: a case report. BMC Ophthalmol. 2020 (症例報告).
Krivosic V, Massin P, Delyfer MN, et al. Laser photocoagulation for peripheral retinal capillary hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Ophthalmol Retina. 2017;1(1):59-67.
di Nicola M, Scupola A, Savastano MC, et al. Photodynamic therapy for retinal hemangioblastoma. Ophthalmol Retina. 2022;6(1):80-88.
Hussain RN, Jmor F, Damato B, et al. Proton beam radiotherapy for retinal capillary haemangioblastoma. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):317-321.
Schmidt-Erfurth UM, Kusserow C, Barbazetto IA, et al. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas. Ophthalmology. 2002;109(7):1256-1266.
Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046.