هم‌انژیوم مویرگی شبکیه (بیماری فون هیپل-لینداو)

همانژیوم مویرگی شبکیه (همانژیوبلاستوم شبکیه) یک تومور عروقی خوش‌خیم است که در شبکیه یا دیسک بینایی ایجاد می‌شود و به دو نوع منفرد (بیماری فون هیپل) و سیستمیک (بیماری VHL) تقسیم می‌شود.
بیماری VHL یک سندرم تومور ارثی با وراثت اتوزومال غالب است که شیوع آن ۱ در ۳۶۰۰۰ نفر است. ۴۰ تا ۷۰٪ از بیماران VHL به همانژیوم شبکیه مبتلا می‌شوند.
یافته‌های فوندوسکوپی شامل یک توده گرد نارنجی-قرمز همراه با شریان آوران و ورید وابران گشاد شده و پرپیچ‌خم است. این تومور مقادیر زیادی VEGF تولید می‌کند و باعث جداشدگی اگزوداتیو شبکیه می‌شود.
در نوع محیطی، انعقاد نوری با لیزر درمان خط اول است. در تومورهای کوچک‌تر از یک قطر دیسک بینایی، درمان ریشه‌ای قابل انتظار است.
در نوع دیسک بینایی، درمان بدون آسیب به عصب بینایی و ماکولا دشوار است و پیش‌آگهی بینایی نیاز به توجه دارد.
کودکان در خانواده‌های مبتلا به VHL باید از بدو تولد معاینه فوندوسکوپی شوند و حداقل سالی یک بار تحت نظر باشند.
در کارآزمایی فاز ۲ داروی بلزوتایفان (مهارکننده HIF-2α)، بهبود در تمام ۱۶ چشم قابل ارزیابی با همانژیوبلاستوم شبکیه گزارش شد، اما هنوز به عنوان درمان استاندارد جایگزین درمان موضعی تثبیت نشده است. ⁷⁾¹⁵⁾

1. همانژیوم مویرگی شبکیه (بیماری فون هیپل-لینداو) چیست؟

همانژیوم مویرگی شبکیه (retinal capillary hemangioma) یک تومور خوش‌خیم نارنجی رنگ است که در شبکیه یا دیسک بینایی افراد جوان ایجاد می‌شود. به دلیل هم‌سانی پاتولوژیک با همانژیوبلاستوم مخچه، اخیراً همانژیوبلاستوم شبکیه (retinal hemangioblastoma) نیز نامیده می‌شود. این تومور می‌تواند منفرد/چندگانه، یک‌طرفه/دوطرفه، و منفرد/سندرمیک باشد.

زمانی که تنها همانژیوبلاستوم شبکیه به صورت منفرد رخ دهد، بیماری فون هیپل نامیده می‌شود. در صورت همراهی با سندرم تومور سیستمیک، بیماری VHL (von Hippel-Lindau) تشخیص داده می‌شود. در واژه‌نامه انجمن چشم‌پزشکی ژاپن، بر اساس راهنمای بالینی VHL (نسخه ۲۰۲۴) از اصطلاح «همانژیوم شبکیه» استفاده شده است، اما در این مقاله از نام رایج «همانژیوم مویرگی شبکیه» استفاده می‌کنیم.

بیماری VHL یک سندرم تومور ارثی با وراثت اتوزومال غالب است که ناشی از جهش در ژن سرکوبگر تومور VHL (3p25-26) می‌باشد. شیوع آن ۱ در ۳۶۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود. در بیماری VHL، علاوه بر همانژیوم شبکیه، همانژیوبلاستوم‌های مخچه، بصل النخاع، پل مغزی و نخاع، کارسینوم سلول کلیوی، فئوکروموسیتوم، و کیست‌های اندام‌های شکمی (پانکراس، کلیه، غده فوق کلیوی) نیز رخ می‌دهد. پیش‌آگهی حیاتی به مدیریت ضایعات سیستمیک نیز بستگی دارد، بنابراین همکاری چندتخصصی ضروری است.

Q در چه مواردی باید به بیماری VHL مشکوک شد؟

بر اساس معیارهای تشخیصی راهنمای بالینی VHL (نسخه 2024)، در صورت وجود سابقه خانوادگی، تشخیص با یک یا چند ضایعه از جمله همانژیوبلاستوما یا همانژیوم شبکیه داده میشود¹⁾. در صورت عدم وجود سابقه خانوادگی، تشخیص با دو یا چند ضایعه (شامل همانژیوبلاستوما یا همانژیوم شبکیه) یا تأیید جهش ژن VHL به همراه یک ضایعه صورت میگیرد. در همانژیوم شبکیه تکگیر در سنین پایین، باید احتمال بیماری VHL را در نظر گرفت و بررسی سیستمیک و آزمایش ژنتیکی را مد نظر قرار داد. در موارد تکگیر در کودکان زیر 10 سال، احتمال بیماری VHL حدود 45٪ گزارش شده است.¹³⁾

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

توده نارنجی-قرمز در محیط شبکیه همراه با شریان آوران و ورید وابران پیچ‌خورده و گشاد شده

Guo J, Du L, Zhou P, et al. Combined therapy guided by multimodal imaging of fifteen retinal capillary hemangioblastomas in a monocular Von Hippel- Lindau syndrome case report. BMC Ophthalmol. 2022;22(1):205. Figure 4. PMID: 35524216; PMCID: PMC9074324; DOI: 10.1186/s12886-022-02409-8. License: CC BY 4.0. License URL: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

این تصویر فوندوس، یک همانژیوم مویرگی شبکیه معمولی نارنجی-قرمز در شبکیه محیطی را با عروق تغذیه‌کننده (شریان آوران و ورید وابران) که به طور مشخص گشاد و پیچ‌خورده شده‌اند، همراه با روند پسرفت تومور پس از کرایوتراپی نشان می‌دهد. این تصویر با یافته‌های فوندوس مطرح‌شده در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» مطابقت دارد.

طبقه‌بندی

همانژیوبلاستوماهای شبکیه بر اساس الگوی بروز و محل به شرح زیر طبقه‌بندی می‌شوند:

نوع محیطی

شیوع: شایع‌ترین نوع، شکل کلاسیک بیماری.

یافته‌های فوندوس: تشکیل توده گرد نارنجی-قرمز در محیط فوندوس. همراه با شریان آوران و ورید وابران که به طور مشخص گشاد و پیچ‌خورده شده‌اند.

پیشرفت: به صورت مرحله‌ای از آنوریسم مویرگی → مشخص شدن تومور → تغییرات اگزوداتیو → جداشدگی اگزوداتیو شبکیه → تکثیر فیبروز پیشرفت می‌کند.

نوع دیسک بینایی

شیوع: حدود 15٪ از کل موارد.

یافته‌های فوندوس: در نزدیکی دیسک بینایی ایجاد می‌شود. شناسایی عروق آوران و وابران اغلب دشوار است.

پیشآگهی: به دلیل نزدیکی به عصب بینایی و ماکولا، باید به آسیب بافتی ناشی از درمان نیز توجه کرد. روش درمانی قطعی هنوز مشخص نشده است.¹³⁾ در گزارشی که ۷۲ چشم (۶۸ بیمار) مبتلا به همانیوم مویرگی جوار برجستگی نوری را بررسی کرده است، ۶۰ چشم از ۷۰ چشم (۸۶٪) در اولین مراجعه بینایی اصلاح‌شده ۲۰/۲۰۰ یا بهتر داشتند، در حالی که پس از میانگین ۵٫۴ سال پیگیری، تنها ۳۳ چشم از ۶۰ چشم (۵۵٪) توانستند بینایی ۲۰/۲۰۰ یا بهتر را حفظ کنند.

علائم ذهنی

در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است. با پیشرفت ضایعه، علائم زیر ظاهر می‌شوند.

کاهش بینایی: هنگامی که ادم، رسوبات سخت سفید حلقوی و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه به ماکولا گسترش می‌یابد، برجسته می‌شود.
مگس‌پرانی و فتوپسی: ممکن است نسبتاً زودرس مشاهده شود.
نقص میدان بینایی: در ضایعات محیطی، از میدان بینایی محیطی دچار اختلال می‌شود.

خونریزی نادر است، اما در موارد پیشرفته ممکن است خونریزی زجاجیه رخ دهد.

یافته‌های بالینی

در یافته‌های فوندوس، تومورهای شبکیه‌ای گرد منفرد یا متعدد مشخصه هستند. ضایعات محیطی با عروق ورودی و خروجی گشاد و پیچ‌خورده همراه هستند و ضایعه معمولاً تا سن ۳۰ سالگی ظاهر می‌شود. حدود نیمی از موارد دوطرفه هستند و ممکن است به صورت متعدد در نواحی مختلف فوندوس ایجاد شوند.

خود تومور یک همانژیوبلاستوم متشکل از مویرگ‌ها و سلول‌های استرومایی کف‌آلود است که مقادیر زیادی VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) تولید می‌کند. VEGF باعث جداشدگی اگزوداتیو شبکیه و کاهش بینایی می‌شود.

یافته‌های آنژیوگرافی فلورسئین (FA)

در آنژیوگرافی فلورسئین، سه مرحله مشخص از تغییرات مشاهده می‌شود.

مرحله اولیه: عروق ورودی واضح نمایان می‌شوند.
مرحله میانی: داخل تومور هیپرفلورسنت شده و عروق خروجی کنتراست می‌گیرند.
مرحله پایانی: نشت شدید فلورسئین مشاهده می‌شود و تجمع فلورسئین مطابق با جداشدگی شبکیه رخ می‌دهد.

تصویر بالینی موارد پیشرفته

با پیشرفت، به شرایط شدید زیر تبدیل می‌شود.

جداشدگی کششی شبکیه: غشای اپی‌رتینال و کشش ناشی از تکثیر فیبروز
گلوکوم نئوواسکولار: عارضه مرحله نهایی. همراه با افزایش فشار داخل چشم و درد چشم.
اتساع قابل توجه عروق ملتحمه و اپی‌اسکلرا: در موارد بسیار پیشرفته، گزارش‌هایی از NLP چشم راست و فشار داخل چشم 45 میلی‌متر جیوه وجود دارد²⁾.

یافته‌های OCT و OCTA

تصویربرداری عریض فوندوس و آنژیوگرافی OCT (OCTA) برای ارزیابی ضایعه و پیگیری مفید هستند¹⁾. OCT امکان ارزیابی شکل توده، وجود مایع زیرشبکیه و ادم ماکولا را فراهم می‌کند.

3. علل و عوامل خطر

فراوانی بیماری VHL یک در ۳۶۰۰۰ نفر است. در تحلیل پایگاه داده ملی تحقیقات وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن، تعداد بیماران مبتلا به VHL در ژاپن ۱۴۴۸ نفر گزارش شده است¹⁶⁾. فراوانی بروز همانژیوم شبکیه در بیماران VHL ۴۰ تا ۷۰٪ است و میانگین سن شروع ۲۵ سال گزارش شده است¹⁾.

توزیع سنی شروع: دهه ۱۰ تا ۴۰ سالگی شایع است. شروع قبل از ۱۰ سالگی حدود ۵٪.
دوچشمی بودن: حدود نیمی از موارد دوچشمی هستند.
چندگانه بودن: ممکن است چندین تومور در یک چشم ایجاد شود.
خطر مرتبط با VHL در موارد تکگیر: در همانژیوبلاستوم تکگیر شبکیه در کودکان زیر ۱۰ سال، احتمال ابتلا به بیماری VHL حدود ۴۵٪ گزارش شده است¹³⁾.

ژن VHL به صورت اتوزومال غالب (که قبلاً اتوزومال غالب نامیده می‌شد) به ارث می‌رسد. جهش ژن VHL به عنوان جهش خط زایا (hit اول) در یک آلل وجود دارد و hit دوم در سلول سوماتیک منجر به از دست دادن عملکرد سرکوب تومور می‌شود (فرضیه دو-hit).

به عنوان عوامل خطر ژنتیکی، در خانواده‌هایی که جهش بیماری‌زای ژن VHL دارند، همه اعضا نیاز به غربالگری دارند و در موارد همانژیوم شبکیه زیر ۴۰ سال، انجام آزمایش ژن VHL باید در نظر گرفته شود¹⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیص بیماری VHL

معیارهای تشخیصی بر اساس راهنمای بالینی VHL (نسخه 2024) به شرح زیر است¹⁾.

وضعیت	معیار تشخیص
سابقه خانوادگی مثبت	حداقل یک ضایعه مانند همانژیوبلاستوما یا همانژیوم شبکیه
بدون سابقه خانوادگی	دو یا بیش از دو ضایعه (شامل همانژیوبلاستوما/همانژیوم شبکیه) یا جهش ژن VHL به همراه یک ضایعه

معاینات چشمی

در معاینه فوندوس، ترکیب یک توده نارنجی-قرمز در محیط همراه با عروق ورودی و خروجی گشاد و پیچ‌خورده مشخصه است. ارزیابی با ترکیبی از آزمایش‌های زیر انجام می‌شود.

عکس‌برداری واید فیلد از فوندوس: برای مشاهده نمای کلی ضایعات محیطی مفید است.
آنژیوگرافی فلورسئین (FA): برای شناسایی تومور و ارزیابی فعالیت. نشت شدید فلورسئین از مراحل اولیه مبنای تشخیص است.
OCT/OCTA: برای ارزیابی مورفولوژی تومور، کمّی‌سازی ادم ماکولا و مایع زیرشبکیه.
سونوگرافی (B-mode): برای تأیید توده جامد و ارزیابی جداشدگی شبکیه.

برنامه غربالگری

در کودکانی که والدین مبتلا به VHL دارند، غربالگری چشمی از بدو تولد شروع می‌شود و حداقل سالی یک بار، معاینه با لامپ شکاف با مردمک گشاد شده و معاینه فوندوس با افتالموسکوپ غیرمستقیم برای هر دو چشم انجام می‌شود. عکس‌برداری واید فیلد از فوندوس به عنوان مکمل استفاده می‌شود¹⁾.

بررسی سیستمیک

در بیماری VHL، ممکن است ضایعات متعددی در اندام‌های غیر از شبکیه ایجاد شود، بنابراین بررسی سیستمیک منظم توسط تیم چندتخصصی ضروری است. ¹⁾⁸⁾

MRI مغز و سر: غربالگری ضایعات سیستم عصبی مرکزی مانند مخچه و ساقه مغز.
MRI نخاع: غربالگری همانژیوبلاستوم نخاعی.
سونوگرافی شکم / CT / MRI: جستجوی کارسینوم سلول کلیوی، کیست‌های پانکراس، کلیه و غده فوق کلیوی.
غربالگری فئوکروموسیتوم: اندازه‌گیری متابولیت‌های کاتکول آمین در ادرار.
سن شروع و فاصله معاینات بر اساس خطر اندام/ضایعه متفاوت است، بنابراین طبق راهنمای بالینی VHL به صورت فردی برنامهریزی میشود. به عنوان راهنمای ارائه شده در دستورالعمل (نسخه ۲۰۲۴)، برای سیستم عصبی مرکزی، MRI مغز و کل نخاع با حاجب از سن ۱۱ سالگی به بعد در نظر گرفته می‌شود و در صورت عدم مشاهده همانیوبلاستوم هر ۱ تا ۲ سال انجام می‌شود، و برای سرطان سلول کلیوی از سن ۱۵ سالگی سالی یک بار (به صورت متناوب سونوگرافی و MRI ساده) انجام می‌شود. سن شروع و فواصل سایر ارگان‌ها از جمله فیوکروموسیتوما نیز طبق جدول دستورالعمل در هر بخش به صورت فردی برنامه‌ریزی می‌شود. ¹⁾

مراقبت اندام‌محور از نظر سن شروع، روش معاینه و فاصله زمانی برای هر ضایعه هدف متفاوت است. در ژاپن، برنامه‌ریزی بر اساس راهنمای بالینی VHL (نسخه 2024) توسط هر بخش انجام می‌شود و مراقبت چشمی از بدو تولد (سن 0) شروع می‌شود. ¹⁾ از آنجایی که ممکن است سن شروع با پروتکل‌های بین‌المللی متفاوت باشد، اعداد جدول را بدون مشورت با پزشک به کار نبرید.

آزمایش ژنتیکی

آزمایش ژن VHL برای بیماران مبتلا به همانژیوم شبکیه تک‌گیر زیر 40 سال و بیماران یا خانواده‌های مشکوک به بیماری VHL اندیکاسیون دارد ¹⁾. توصیه می‌شود همزمان با مشاوره ژنتیک انجام شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی با بیماری‌های زیر ضروری است:

بیماری کوتس (Coats): شایع در پسران. اتساع و پیچ‌خوردگی عروق آوران و وابران دیده نمی‌شود، اما با اگزودای سخت و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه همراه است.
سندرم Wyburn-Mason (همانژیوم راسموز): همراه با ناهنجاری شریانی-وریدی شبکیه و مغز.
همانژیوم کوروئید: ضایعه نارنجی-قرمز، اما بدون عوارض سیستمیک بیماری VHL.
تومور پرولیفراتیو عروقی شبکیه (vasoproliferative tumor): شایع در ناحیه محیطی تحتانی. باید از تغییرات ثانویه افتراق داده شود.

Q یافته‌های فوندوسکوپی همانژیوم شبکیه در کجا یافت می‌شود؟

نوع محیطی اغلب در نواحی محیطی فوندوس ایجاد می‌شود، بنابراین معاینه دقیق فوندوس تحت میدریاز ضروری است. تومورهای کوچک اولیه ممکن است ظاهری شبیه آنوریسم مویرگی داشته باشند و استفاده از عکس‌برداری واید-فیلد فوندوس می‌تواند از نادیده گرفته شدن آنها جلوگیری کند. نوع پاپیلای عصب بینایی به صورت توده‌ای در اطراف پاپیلا ظاهر می‌شود و شناسایی عروق ورودی و خروجی اغلب دشوار است.

5. روش‌های درمانی استاندارد

اصول درمان

روش درمان بر اساس محل، اندازه و میزان تغییرات اگزوداتیو تومور انتخاب می‌شود. ضایعاتی که می‌توان بدون آسیب به عملکرد بینایی سوزاند، کاندیدای فوتوکواگولاسیون لیزری یا کرایوتراپی هستند. برای ضایعاتی که خود درمان خطر بالایی دارد، مشاهده یا درمان غیرسوزنده در نظر گرفته می‌شود. ¹²⁾¹³⁾

درمان نوع محیطی

فوتوکواگولاسیون لیزری

اندیکاسیون: برای ضایعات کوچک در ناحیه محیطی که می‌توان بدون آسیب به عملکرد بینایی مستقیماً سوزاند، در نظر گرفته می‌شود. ¹³⁾

روش: همانژیوم مستقیماً کواگوله می‌شود و در صورت نیاز، درمان اضافی بر اساس پاسخ انجام می‌شود. اندیکاسیون بر اساس اندازه، محل و میزان اگزوداسیون ضایعه تعیین می‌شود. ¹⁾¹³⁾

شرایط تابش: توسط پزشک متخصص تومورهای چشمی بر اساس دستگاه، قطر ضایعه، رنگ و پاسخ تنظیم می‌شود. ممکن است نیاز به جلسات متعدد باشد. ³⁾

محدودیت‌ها: در ضایعات بزرگ یا همراه با اگزوداسیون، ممکن است نیاز به درمان‌های متعدد یا روش‌های درمانی دیگر باشد.

کرایوتراپی

اندیکاسیون: ضایعات بزرگ یا مواردی که دسترسی به فوتوکواگولاسیون لیزری دشوار است.

روش: کرایوتراپی بر اساس اندازه و میزان برجستگی همانژیوم انتخاب می‌شود.

هنگام عوارض ترشحی: تخلیه مایع زیرشبکیه و دیاترمی انجام می‌شود، اما درمان آن دشوار است.

جداشدگی شبکیه کششی: در مواردی که فیبروز پیشرفت کرده و منجر به جداشدگی شبکیه کششی شود، ویترکتومی انجام می‌شود. در موارد تومورهای بزرگ یا جداشدگی شبکیه اگزوداتیو، لیزر ساده کافی نیست و درمان جراحی شامل ویترکتومی ضروری است.

Bhende و همکاران (2022) یک مورد رتینوبلاستوم دوطرفه را در یک مرد 40 ساله که دو سال پیش تحت درمان با ترموتراپی ترانس‌پوپیلاری (TTT) در هر دو چشم قرار گرفته بود، گزارش کردند. در این گزارش، برای چشم چپ که با جداشدگی تراکشنال و اگزوداتیو شبکیه همراه بود، ویترکتومی، برداشتن تومور و تزریق روغن سیلیکون انجام شد و بهترین دید اصلاح‌شده پس از عمل 6/36 بود. برای چشم راست، یک جلسه TTT اضافی انجام شد و آنژیوگرافی فلورسئین کاهش نشت را نشان داد¹¹⁾.

PDT و درمان ضد VEGF: فوتودینامیک تراپی (PDT) و داروهای ضد VEGF ممکن است برای ضایعاتی که سوزاندن آنها دشوار است یا تغییرات اگزوداتیو در نظر گرفته شوند، اما پاسخ یکسان نیست و نیاز به قضاوت مورد به مورد دارد. ⁴⁾¹³⁾

درمان نوع دیسک بینایی

نوع دیسک بینایی (optic disc type) درمان قطعی ندارد¹⁾. انعقاد نوری با لیزر (laser photocoagulation) خطر بالای آسیب عصب بینایی و ماکولا دارد و تصمیم‌گیری برای اندیکاسیون آن نیازمند دقت ویژه است. درمان‌های زیر در سطح گزارش موارد گزارش شده‌اند، اما هیچ‌کدام به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشده‌اند.

تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF: انتظار می‌رود که اثر مهاری بر تغییرات ترشحی داشته باشد، اما اثر کاهش تومور محدود است.
PDT (فتودینامیک تراپی) : تابش انتخابی نور به تومور. ⁴⁾
پرتودرمانی با پروتون: اگرچه مهار پیشرفت تومور گزارش شده است، اما پیش‌آگهی بینایی ضعیف است و یک گزینه محدود محسوب می‌شود. ⁵⁾

نیاز به ارزیابی دقیق زمان مداخله وجود دارد و برگزاری کنفرانس چندتخصصی در مراکز تخصصی توصیه می‌شود.

روند درمان و پیگیری

پس از درمان، به دلیل احتمال عود یا ظهور ضایعات جدید، پیگیری مادام‌العمر ضروری است. پس از درمان موضعی، پاسخ درمانی بررسی شده و نیاز به درمان تکمیلی تعیین می‌شود و پس از آن نیز کل محیط فوندوس ارزیابی می‌گردد.¹³⁾

مدیریت سیستمیک

برای پیش‌آگهی بقای بیماران مبتلا به بیماری VHL، مدیریت کارسینوم سلول کلیوی و همانژیوبلاستوم سیستم عصبی مرکزی اهمیت دارد. با همکاری چندتخصصی شامل جراحی مغز و اعصاب، اورولوژی و غدد درون‌ریز، نظارت و مداخله مناسب برای ضایعات هر عضو انجام شود.

در خانواده‌هایی که جهش ژن VHL تأیید شده است، معاینات دوره‌ای مادام‌العمر از کودکی تا بزرگسالی ضروری است. در چشم‌پزشکی، معاینه فوندوس از سن ۰ سالگی شروع شده و حداقل سالی یک بار ادامه یابد. در صورت بروز علائم خودآگاه مانند کاهش بینایی، مگس‌پران (floaters) یا فتوپسی (photopsia)، بدون انتظار برای معاینه بعدی، سریعاً مراجعه کنید. همچنین انجام جستجوی سیستماتیک برای عوارض سیستمیک به صورت همزمان و برنامه‌ریزی شده مهم است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ژن VHL و پروتئین pVHL

ژن VHL یک ژن سرکوبگر تومور واقع در کروموزوم 3p25-26 است که پروتئین pVHL، یکی از اجزای کمپلکس E3 یوبیکوئیتین لیگاز، را کد می‌کند. عملکرد اصلی پروتئین pVHL، یوبیکوئیتینه کردن و تجزیه پروتئازومی زنجیره α فاکتور القاکننده هیپوکسی (HIF) است.

در شرایط طبیعی، HIFα توسط pVHL شناسایی شده، یوبیکوئیتینه و به سرعت تجزیه می‌شود. هنگامی که ژن VHL غیرفعال می‌شود، عملکرد pVHL از بین رفته و HIFα تجمع می‌یابد.

تشکیل تومور بر اساس فرضیه دو ضربه (2-hit)

در بیماری VHL، علاوه بر جهش خط زایا (ضربه اول)، یک ضربه دوم سوماتیک (مانند از دست رفتن هتروزیگوسیتی، LOH) منجر به از دست رفتن کامل عملکرد ژن VHL و تشکیل تومور می‌شود.

تجمع HIFα و تولید VEGF

هنگامی که HIFα در هسته تجمع می‌یابد، رونویسی ژن‌های متعدد مرتبط با رگ‌زایی و تکثیر سلولی مانند VEGF، PDGF و EPO به طور پایدار فعال می‌شود. در بیماری VHL، HIF-2α (EPAS1) به عنوان محرک اصلی عمل می‌کند¹⁾.

همانژیوبلاستومای شبکیه از دو نوع سلول تشکیل شده است.

سلول‌های استرومایی کف‌آلود (foamy stromal cells): غنی از چربی بوده و مقادیر زیادی سیتوکین از جمله VEGF تولید می‌کنند.
مویرگ‌ها: به طور ثانویه توسط VEGF تولید شده توسط سلول‌های استرومایی القا می‌شوند.

این سلول‌های استرومایی بدنه اصلی تومور هستند و تولید پایدار VEGF علت مستقیم رگ‌زایی تومور و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه است. زمینه مولکولی تشکیل تومور، وضعیت «شبه هیپوکسی» (pseudohypoxia) است که در آن به دلیل جهش ژن VHL، HIF بدون وابستگی به فشار جزئی اکسیژن به طور پایدار فعال می‌شود.

بیان گیرنده سوماتوستاتین (SSTR)

گزارش شده است که همانژیوبلاستوم‌های مرتبط با VHL گیرنده سوماتواستاتین (SSTR) را به میزان بالایی بیان می‌کنند. در تحلیل 9 نمونه، SSTR4 در 100%، SSTR1/2/5 در 89% نمونه‌ها بیان شده بود¹⁰⁾. این ویژگی برای تصویربرداری تشخیصی با 68Ga-DOTATOC PET-CT که بعداً توضیح داده می‌شود و همچنین به عنوان هدف مولکولی درمان با آنالوگ سوماتواستاتین مورد بررسی قرار گرفته است.

ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ

ارتباط بین نوع جهش ژن VHL و فنوتیپ بالینی (نوع 1: غیر فئوکروموسیتوما، نوع 2: همراه با فئوکروموسیتوما و غیره) تا حدی شناخته شده است، اما برای طبقه‌بندی دقیق‌تر و تفاوت فراوانی ضایعات چشمی نیاز به تحلیل‌های بیشتر در آینده است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

بلزوتایفان (مهارکننده HIF-2α)

بلزوتایفان یک ترکیب مولکولی کوچک است که به طور انتخابی HIF-2α را مهار می‌کند. در بروشور پیوست ژاپنی، اندیکاسیون آن شامل «تومورهای مرتبط با بیماری فون هیپل-لیندو» است و دوز معمول بزرگسالان 120 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز می‌باشد. عوارض جانبی مهمی مانند کم‌خونی و هیپوکسی و همچنین هشدارهایی در مورد بارداری وجود دارد و تجویز باید پس از ارزیابی اندیکاسیون و ایمنی انجام شود.¹⁴⁾

در کارآزمایی فاز 2 (LITESPARK-004)، بهبود در تمام 16 چشم مبتلا به همانژیوبلاستوم شبکیه قابل ارزیابی گزارش شد. با این حال، «بهبود» بر اساس ارزیابی تصاویر فوندوس توسط محققان بوده و به معنای ناپدید شدن تومور در همه موارد یا جایگزینی درمان موضعی برای ضایعات شبکیه نیست.⁷⁾ انجمن چشم‌پزشکی ژاپن نیز ضمن اشاره به احتمال تبدیل شدن این دارو به گزینه‌ای جدید برای ضایعات شبکیه، تأکید می‌کند که در حال حاضر درمان‌های موضعی مانند فتوکوآگولاسیون لیزری و کرایوکوآگولاسیون خط اول درمان هستند.¹⁵⁾

Ercanbrack و همکاران (2024) سه مورد از همانژیوبلاستوم شبکیه را که تحت درمان با بلزوتایفان قرار گرفتند، گزارش کردند. در مورد اول، پس از 4 ماه درمان، مساحت تومور از 2.1 میلی‌متر مربع به 1.4 میلی‌متر مربع کاهش یافت، اما به دلیل کم‌خونی و تنگی نفس، درمان قطع شد. پس از آن، بیمار چندین بار تحت درمان لیزری قرار گرفت و در 21 ماهگی از اولین مراجعه، فیبروز تقریباً کامل مشاهده شد. در مورد دیگر، مساحت تومور در حدود 7 ماه از 10.3 میلی‌متر مربع به 5.5 میلی‌متر مربع کاهش یافت. این گزارش‌ها مربوط به تعداد کمی از موارد است و نمی‌توان اثربخشی یا مدت درمان را تعمیم داد⁹⁾.

جدیدترین شواهد PDT

گزارش شده است که درمان فتودینامیک (PDT) برای هر دو نوع محیطی و مجاور دیسک بینایی قابل استفاده است.

di Nicola و همکاران (2022) اثربخشی درمان PDT را برای همانژیوبلاستومای شبکیه گزارش کردند و به ویژه کاربرد آن را در نوع مجاور دیسک بینایی نشان دادند⁴⁾. Schmidt-Erfurth و همکاران کاربرد PDT را برای نوع مجاور دیسک بینایی و خطر عوارض آن ارزیابی کردند⁶⁾.

پرتو درمانی پروتونی

در مجموعه موارد گزارش شده توسط Hussain و همکاران، پس از پرتو درمانی پروتونی، پیشرفت تومور در بسیاری از چشم‌ها پایدار بود، اما پیامد بینایی ضعیف بود. این روش یک گزینه محدود برای موارد دشوار درمان است و به عنوان درمان استاندارد در نظر گرفته نمی‌شود. ⁵⁾

جایگاه درمان ضد VEGF

داروهای ضد VEGF گاهی با هدف مهار کمکی تغییرات اگزوداتیو بررسی می‌شوند، اما پاسخ تومور به آن‌ها ثابت نیست و پروتکل آن نیز تعیین نشده است. ¹³⁾

درمان با آنالوگ سوماتواستاتین

با توجه به بیان بالای گیرنده سوماتواستاتین (SSTR) در همانژیوبلاستوما، امکان درمان با آنالوگ سوماتواستاتین بررسی شده است. گزارش درمانی با تزریق زیرجلدی لانرئوتید (lanreotide) 120 میلی‌گرم در فواصل 28 روزه وجود دارد.

Brabo و همکاران (2024) گزارش کردند که در یک بیمار مبتلا به بیماری VHL که لانرئوتید دریافت کرد، SUVmax در 68Ga-DOTATOC PET-CT از 15.6 به 4.8 کاهش یافت و اندازه تومور در تصویربرداری پایدار بود. این یافته مربوط به یک مورد واحد است و یک کارآزمایی مقایسه‌ای برای اثربخشی نیست. ¹⁰⁾

درمان با آنالوگ سوماتواستاتین تنها در گزارش‌های معدودی مانند یک مورد واحد ذکر شده است و اثربخشی آن اثبات نشده است¹⁰⁾.

ارزیابی کل بدن با 68Ga-DOTATOC PET-CT

68Ga-DOTATOC PET-CT یک تصویربرداری عملکردی است که از بیان SSTR در تومور استفاده می‌کند. گزارشی از استفاده از آن برای ارزیابی روند درمان در یک بیمار مبتلا به بیماری VHL وجود دارد، اما کاربرد آن به عنوان یک آزمایش استاندارد غربالگری کل بدن برای بیماری VHL اثبات نشده است. ¹⁰⁾

Q آیا بلزوتایفان در ژاپن قابل استفاده است؟

belzutifan (نام تجاری Welireg) در ژاپن تأیید شده است و در بروشور آن، اندیکاسیون «تومورهای مرتبط با بیماری فون هیپل-لیندو» ذکر شده است. تصمیم به شروع درمان سیستمیک صرفاً به دلیل همانژیوم شبکیه، توسط پزشک متخصص در درمان VHL و با در نظر گرفتن امکان درمان موضعی، ضایعات سیستمیک، و ایمنی مانند کم‌خونی و هیپوکسی گرفته می‌شود. ¹⁴⁾¹⁵⁾

Q اگر همانژیوم شبکیه درمان نشود چه اتفاقی می‌افتد؟

با بزرگ شدن همانژیوم، درمان آن دشوار شده و پیش‌آگهی بینایی به شدت بدتر می‌شود. اگر جداشدگی اگزوداتیو شبکیه به ماکولا برسد، احتمال کاهش غیرقابل برگشت بینایی زیاد است و در صورت پیشرفت به جداشدگی ترکشنال شبکیه و گلوکوم نئوواسکولار، نهایتاً به نابینایی منجر می‌شود. در بیماری VHL، ضایعات جدید در طول زندگی ظاهر می‌شوند، بنابراین معاینات مداوم فوندوس در کنار درمان ضروری است.

8. منابع

VHL病診療の手引き（2024年版）. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 VHL病研究班. 2024. https://www.vhl-japan.com/wp-content/uploads/2024/04/vhl-japan_guideline2024.pdf
Lin H, Lin X. Pronounced Conjunctival Vascular Engorgement in Von Hippel-Lindau Syndrome. Ophthalmology. 2025;132(4):e70. doi:10.1016/j.ophtha.2024.06.008. PMID:38970570.
Krivosic V, Kamami-Levy C, Jacob J, Richard S, Tadayoni R, Gaudric A.. Laser Photocoagulation for Peripheral Retinal Capillary Hemangioblastoma in von Hippel-Lindau Disease. Ophthalmol Retina. 2017;1(1):59-67. doi:10.1016/j.oret.2016.08.004. PMID:31047395.
Di Nicola M, Williams BK Jr, Hua J, Bekerman VP, Mashayekhi A, Shields JA, Shields CL. Photodynamic Therapy for Retinal Hemangioblastoma: Treatment Outcomes of 17 Consecutive Patients. Ophthalmology. Retina. 2022;6(1):80-88. doi:10.1016/j.oret.2021.04.007. PMID:33892136.
Hussain RN, Hassan S, Ho V. Proton beam radiotherapy (PBR) for the treatment of retinal capillary haemangioblastoma stabilises tumour progression but with poor visual outcomes. Eye (Lond). 2019;33(7):1188-1190. doi:10.1038/s41433-019-0377-3. PMID:30792524; PMCID:PMC6707222.
Schmidt-Erfurth UM, Kusserow C, Barbazetto IA, Laqua H.. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas. Ophthalmology. 2002;109(7):1256-1266. doi:10.1016/s0161-6420(02)01059-x. PMID:12093647.
Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK, Maughan BL, Oudard S, Else T, Maranchie JK, Welsh SJ, Thamake S, Park EK, Perini RF, Linehan WM, Srinivasan R, MK-6482-004 Investigators.. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046. doi:10.1056/nejmoa2103425. PMID:34818478; PMCID:PMC9275515.
Bajaj S, Gandhi D, Nayar D, Serhal A. Von Hippel-Lindau Disease (VHL): Characteristic Lesions with Classic Imaging Findings. J Kidney Cancer VHL. 2023;10(3):23-31. doi:10.15586/jkcvhl.v10i3.293. PMID:37555195; PMCID:PMC10404985.
Ercanbrack CW, Elhusseiny AM, Sanders RN, Santos Horta E, Uwaydat SH. Belzutifan-induced regression of retinal capillary hemangioblastoma: A case-series. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:102011. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102011. PMID:38374949; PMCID:PMC10875190.
Brabo EP, Altino de Almeida S, Rafful PP, Rosado-de-Castro PH, Vieira L. Expression of somatostatin receptors in hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease as a novel diagnostic, therapeutic, and follow-up opportunity: A case report and literature review. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230181. doi:10.20945/2359-4292-2023-0181. PMID:38788146; PMCID:PMC11156175.
Bhende P, Kashyap H, Nadig RR. Surgical management of complicated retinal detachment in a case of retinal hemangioblastoma. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3167. doi:10.4103/ijo.IJO_1161_22. PMID:35919014; PMCID:PMC9672797.
Naseripour M, Fadakar K, Azimi F, Taherian MM, Naseripour M, Mirshahi R. Retinal Capillary Hemangioblastoma: A Comprehensive Review on Treatments. Ocul Oncol Pathol. 2026;12(1):53-62. doi:10.1159/000550011. PMID:41608742; PMCID:PMC12846321.
Wiley HE, Krivosic V, Gaudric A, et al. Management of Retinal Hemangioblastoma in von Hippel-Lindau Disease. Retina. 2019;39(12):2254-2263. doi:10.1097/IAE.0000000000002572. PMID:31259811; PMCID:PMC6878154.
独立行政法人医薬品医療機器総合機構. ウェリレグ錠40mg 添付文書. 2025年8月改訂（第2版）. https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/170050_4291094F1020_1_01
公益財団法人日本眼科学会. HIF-2α阻害剤「ウェリレグ®錠40mg」の適正使用について. 2025年9月1日. https://www.nichigan.or.jp/news/detail.html?dispmid=1050&itemid=860
厚生労働科学研究成果データベース. フォン・ヒッペル・リンドウ病における実態調査・診療体制構築とQOL向上のための総合的研究（令和5年度・総合研究報告書）. https://mhlw-grants.niph.go.jp/project/168769
McCabe CM, Flynn HW Jr, Shields CL, et al. Juxtapapillary capillary hemangiomas. Clinical features and visual acuity outcomes. Ophthalmology. 2000;107(12):2240-8. doi:10.1016/s0161-6420(00)00422-x. PMID:11097604.