آنژیوم مویرگی شبکیه (بیماری فون هیپل-لینداو)

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• همانژیوم مویرگی شبکیه (همانژیوبلاستوم شبکیه) یک تومور عروقی خوش‌خیم است که در شبکیه یا دیسک بینایی ایجاد می‌شود و به دو نوع تک‌گیر (بیماری فون هیپل) و سیستمیک (بیماری VHL) تقسیم می‌شود.
• بیماری VHL یک سندرم تومور ارثی با وراثت اتوزومال غالب است که از هر ۳۶۰۰۰ نفر یک نفر را مبتلا می‌کند. ۴۰ تا ۷۰ درصد بیماران VHL به همانژیوم شبکیه مبتلا می‌شوند.
• یافته‌های فوندوس شامل یک توده گرد نارنجی-قرمز همراه با شریان آوران و ورید وابران گشاد شده و پرپیچ‌خم است. این تومور مقادیر زیادی VEGF تولید می‌کند و باعث جداشدگی اگزوداتیو شبکیه می‌شود.
• در نوع محیطی، فوتوکوآگولاسیون لیزری درمان خط اول است. در تومورهای کوچک‌تر از یک قطر دیسک بینایی، درمان قطعی امکان‌پذیر است.
• نوع دیسک بینایی درمان قطعی ندارد و بیش از ۵۰٪ موارد به دید کمتر از ۰.۱ می‌رسند که پیش‌آگهی بدی دارد.
• کودکان خانواده‌های مبتلا به VHL باید از بدو تولد معاینه فوندوس شوند و حداقل سالی یک بار تحت نظر باشند.
• بلزوتایفان (مهارکننده HIF-2α) در ۱۰۰٪ موارد همانژیوم شبکیه باعث کاهش اندازه تومور شده و به عنوان کاندیدای درمان استاندارد آینده مطرح است (در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی).

۱. همانژیوم مویرگی شبکیه (بیماری فون هیپل-لیندو) چیست؟

همانژیوم مویرگی شبکیه (retinal capillary hemangioma) یک تومور خوش‌خیم نارنجی رنگ است که در شبکیه یا دیسک بینایی افراد جوان ایجاد می‌شود. به دلیل شباهت پاتولوژیک با همانژیوبلاستوم مخچه، اخیراً همانژیوبلاستوم شبکیه (retinal hemangioblastoma) نیز نامیده می‌شود. این تومور می‌تواند تک‌کانونی یا چندکانونی، یک‌طرفه یا دوطرفه، و پراکنده یا سندرمیک باشد.

اگر تنها همانژیوبلاستوم شبکیه به صورت پراکنده رخ دهد، بیماری فون هیپل (Von Hippel disease) نامیده می‌شود. در صورت همراهی با سندرم تومور سیستمیک، تشخیص بیماری VHL (von Hippel-Lindau disease) داده می‌شود. در واژه‌نامه انجمن چشم‌پزشکی ژاپن، مطابق با راهنمای بالینی VHL (نسخه ۲۰۲۴) از اصطلاح «همانژیوم شبکیه» استفاده شده است، اما در این مقاله از نام رایج «همانژیوم مویرگی شبکیه» استفاده می‌کنیم.

بیماری VHL یک سندرم تومور ارثی با وراثت اتوزومال غالب است که ناشی از جهش در ژن سرکوبگر تومور VHL (در ناحیه 3p25-26) می‌باشد. فراوانی آن یک در ۳۶۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود. در بیماری VHL، علاوه بر همانژیوم شبکیه، همانژیوبلاستوم‌های مخچه، بصل النخاع، پل مغزی و نخاع، کارسینوم سلول کلیوی، فئوکروموسیتوم و کیست‌های اندام‌های شکمی (پانکراس، کلیه، غدد فوق کلیوی) نیز رخ می‌دهد. پیش‌آگهی حیاتی به مدیریت ضایعات سیستمیک بستگی دارد، بنابراین همکاری چندتخصصی ضروری است.

Q چه زمانی باید به بیماری VHL مشکوک شد؟

A

بر اساس معیارهای تشخیصی راهنمای بالینی VHL (نسخه ۲۰۲۴)، در صورت وجود سابقه خانوادگی، وجود یک یا چند ضایعه (همانژیوبلاستوم یا همانژیوم شبکیه) برای تشخیص کافی است ¹⁾. در صورت عدم وجود سابقه خانوادگی، وجود دو یا چند ضایعه (شامل همانژیوبلاستوم یا همانژیوم شبکیه) یا تأیید جهش ژن VHL به همراه یک ضایعه برای تشخیص لازم است. در افراد جوان با همانژیوم شبکیه پراکنده، به ویژه زیر ۱۰ سال، اغلب بعداً بیماری VHL تشخیص داده می‌شود، بنابراین بررسی سیستمیک و آزمایش ژنتیک باید به طور فعال در نظر گرفته شود.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Guo J, et al. Multimodal imaging for eleven retinal capillary hemangioblastomas in a Von Hippel-Lindau syndrome patient: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:205. Figure 4. PMCID: PMC9074324. License: CC BY.

تصویر فوندوس یک همانژیوم مویرگی شبکیه معمولی نارنجی-قرمز در شبکیه محیطی با عروق تغذیه‌کننده (شریان آوران و ورید وابران) به طور مشخص گشاد شده و پرپیچ‌خم، و روند پسرفت تومور پس از کرایوتراپی. این تصویر مربوط به یافته‌های فوندوس است که در بخش «۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» توضیح داده شده است.

طبقه‌بندی

آنژیوم رتینال بر اساس الگوی بروز و محل به شرح زیر طبقه‌بندی می‌شود.

نوع محیطی

فراوانی: نوع شایع و معمولی که اکثر موارد را تشکیل می‌دهد.

یافته‌های فوندوس: یک توده گرد به رنگ نارنجی-قرمز در محیط شبکیه ایجاد می‌کند. همراه با شریان آوران و ورید وابران که به طور مشخص گشاد و پیچ‌خورده هستند.

پیشرفت: به صورت مرحله‌ای از آنوریسم مویرگی → واضح شدن تومور → تغییرات اگزوداتیو → جداشدگی اگزوداتیو شبکیه → تکثیر فیبروز پیشرفت می‌کند.

نوع دیسک بینایی

فراوانی: حدود ۱۵٪ از کل موارد.

یافته‌های فوندوس: در نزدیکی دیسک بینایی ایجاد می‌شود. اغلب شناسایی عروق آوران و وابران دشوار است.

پیش‌آگهی: در بیش از ۵۰٪ موارد، حدت بینایی ۰.۱ یا کمتر می‌شود که پیش‌آگهی ضعیفی دارد. درمان هنوز به طور کامل تعیین نشده است.

علائم ذهنی

در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است. با پیشرفت ضایعه، علائم زیر ظاهر می‌شوند.

• کاهش بینایی: زمانی که ادم، اگزوداهای سخت حلقوی یا جداشدگی اگزوداتیو شبکیه به ماکولا گسترش یابد، قابل توجه می‌شود.
• مگس‌پران و فتوپسی: ممکن است نسبتاً زود مشاهده شوند.
• نقص میدان بینایی: در ضایعات محیطی، میدان بینایی از ناحیه محیطی دچار اختلال می‌شود.

خونریزی نادر است، اما در موارد پیشرفته ممکن است خونریزی زجاجیه رخ دهد.

یافته‌های بالینی

در معاینه فوندوس، تومورهای گرد شبکیه به صورت منفرد یا متعدد مشخص هستند. تومورهای محیطی با عروق ورودی و خروجی گشاد و پیچ در پیچ همراه هستند و ضایعه معمولاً قبل از ۳۰ سالگی ظاهر می‌شود. حدود نیمی از موارد دوطرفه هستند و ممکن است در نقاط مختلف فوندوس به صورت متعدد ایجاد شوند.

خود تومور یک همانژیوبلاستوم است که از مویرگ‌ها و سلول‌های استرومایی کف‌آلود تشکیل شده و مقادیر زیادی VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی) تولید می‌کند. VEGF باعث جداشدگی شبکیه اگزوداتیو و کاهش بینایی می‌شود.

یافته‌های آنژیوگرافی فلورسئین (FA)

در آنژیوگرافی فلورسئین سه مرحله تغییر مشخص مشاهده می‌شود.

• مرحله اولیه: عروق ورودی واضح نمایان می‌شوند.
• مرحله میانی: داخل تومور هیپرفلورسنت شده و عروق خروجی کنتراست می‌گیرند.
• مرحله پایانی: نشت شدید فلورسئین مشاهده می‌شود و تجمع فلورسئین مطابق با جداشدگی شبکیه رخ می‌دهد.

تصویر بالینی موارد پیشرفته

با پیشرفت، شرایط شدید زیر ایجاد می‌شود:

• جداشدگی شبکیه کششی: غشای اپی‌رتینال و کشش ناشی از تکثیر فیبروز
• گلوکوم نئوواسکولار: عارضه مرحله پایانی. همراه با افزایش فشار چشم و درد چشم.
• اتساع قابل توجه عروق ملتحمه و اپی‌اسکلرا: در موارد بسیار پیشرفته، مواردی از NLP چشم راست و فشار چشم ۴۵ میلی‌متر جیوه گزارش شده است²⁾.

یافته‌های OCT و OCTA

عکس‌برداری با زاویه وسیع از فوندوس و آنژیوگرافی توموگرافی همدوسی اپتیک (OCTA) برای ارزیابی ضایعه و پیگیری مفید است ¹⁾. OCT امکان ارزیابی شکل تومور، وجود مایع زیر شبکیه و ادم ماکولا را فراهم می‌کند.

3. علل و عوامل خطر

بیماری VHL با فراوانی 1 در 36000 نفر رخ می‌دهد. تعداد بیماران VHL در ژاپن 600 تا 1000 مورد تخمین زده می‌شود. فراوانی بروز همانژیوم شبکیه در بیماران VHL 40 تا 70 درصد است و میانگین سن شروع 25 سال گزارش شده است ¹⁾.

• توزیع سنی شروع: دهه 10 تا 40 سالگی شایع‌ترین است. شروع قبل از 10 سالگی حدود 5٪ موارد را تشکیل می‌دهد.
• دو طرفه بودن: حدود نیمی از موارد دو طرفه هستند.
• چند کانونی بودن: ممکن است چندین تومور در یک چشم ایجاد شود.
• خطر پیشرفت VHL در موارد تک گیر: در مواردی که به عنوان تک گیر تشخیص داده می‌شوند، 45٪ از کودکان زیر 10 سال بعداً به بیماری VHL مبتلا می‌شوند.

ژن VHL به صورت اتوزومال غالب (که قبلاً اتوزومال غالب نامیده می‌شد) به ارث می‌رسد. جهش در یک آلل به صورت جهش خط زایا (hit اول) وجود دارد و hit دوم در سلول‌های سوماتیک منجر به از دست دادن عملکرد سرکوب تومور می‌شود (فرضیه دو hit).

به عنوان عوامل خطر ژنتیکی، همه اعضای خانواده‌هایی که دارای جهش بیماری‌زای ژن VHL هستند نیاز به غربالگری دارند و در موارد همانژیوم شبکیه در افراد زیر 40 سال، انجام آزمایش ژنتیک VHL باید در نظر گرفته شود ¹⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی بیماری VHL

معیارهای تشخیصی بر اساس راهنمای بالینی VHL (نسخه 2024) به شرح زیر است ¹⁾.

وضعیت	معیار تشخیصی
سابقه خانوادگی مثبت	یک یا چند ضایعه مانند همانژیوبلاستوما یا همانژیوم شبکیه
بدون سابقه خانوادگی	دو یا بیش از دو ضایعه (شامل همانژیوبلاستوم/همانژیوم شبکیه) یا جهش ژن VHL به همراه یک ضایعه

معاینات چشمی

در معاینه فوندوس، ترکیب توده نارنجی-قرمز محیطی با عروق ورودی و خروجی گشاد و پیچ‌خورده مشخصه است. ارزیابی با ترکیبی از آزمایش‌های زیر انجام می‌شود:

• عکس‌برداری واید فیلد از فوندوس: برای مشاهده کلی ضایعات محیطی مفید است.
• آنژیوگرافی فلورسین (FA): برای شناسایی تومور و ارزیابی فعالیت. نشت شدید فلورسین از مراحل اولیه مبنای تشخیص است.
• OCT/OCTA: برای ارزیابی مورفولوژی تومور، اندازه‌گیری ادم ماکولا و مایع زیرشبکیه.
• سونوگرافی (B-mode): برای تأیید توده جامد و ارزیابی جداشدگی شبکیه.

برنامه غربالگری

در خانواده‌های مبتلا به VHL، معاینات چشمی باید بلافاصله پس از تولد (سن ۰) شروع شود و حداقل سالی یک بار ادامه یابد¹⁾. ترکیب دوربین فوندوس بدون گشادکننده و عکس‌برداری واید فیلد از فوندوس از نادیده گرفته شدن ضایعات محیطی جلوگیری می‌کند.

بررسی سیستمیک

در بیماری VHL، ممکن است ضایعات متعددی در اندام‌های غیر از شبکیه ایجاد شود، بنابراین بررسی سیستمیک منظم توسط تیم چندتخصصی ضروری است¹⁾.

• MRI مغز: غربالگری همانژیوبلاستوم‌های مخچه، ساقه مغز و نخاع.
• سونوگرافی شکم، CT/MRI: جستجوی کارسینوم سلول کلیوی، کیست‌های پانکراس، کلیه و غده فوق کلیوی.
• غربالگری فئوکروموسیتوم: اندازه‌گیری متابولیت‌های کاتکول آمین در ادرار.
• معاینات سیستمیک فوق باید سالی یک بار ادامه یابد.

آزمایش ژنتیکی

آزمایش ژن VHL برای موارد اسپورادیک همانژیوم شبکیه در سن زیر 40 سال و بیماران یا خانواده‌های مشکوک به بیماری VHL اندیکاسیون دارد ¹⁾. توصیه می‌شود همزمان با مشاوره ژنتیک انجام شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی با بیماری‌های زیر ضروری است:

• بیماری کوتس (Coats disease): بیشتر در پسران دیده می‌شود. اتساع و پیچ‌خوردگی عروق ورودی و خروجی وجود ندارد، اما با اگزودای سخت و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه همراه است.
• سندرم وایبرن-میسون (Wyburn-Mason syndrome) (آنژیوم راسموز): با ناهنجاری شریانی-وریدی شبکیه و مغز همراه است.
• همانژیوم کوروئید: ضایعه نارنجی-قرمز، اما بدون عوارض سیستمیک بیماری VHL.
• تومور پرولیفراتیو عروقی شبکیه (vasoproliferative tumor): بیشتر در ناحیه محیطی تحتانی رخ می‌دهد. باید از تغییرات ثانویه افتراق داده شود.

Q یافته‌های فوندوسکوپی همانژیوم شبکیه در کجا یافت می‌شود؟

A

نوع محیطی بیشتر در نواحی محیطی فوندوس ایجاد می‌شود، بنابراین معاینه دقیق فوندوس پس از گشاد کردن مردمک ضروری است. تومورهای کوچک اولیه ممکن است ظاهری شبیه آنوریسم مویرگی داشته باشند و استفاده از عکاسی واید فیلد فوندوس می‌تواند از نادیده گرفته شدن آنها جلوگیری کند. نوع پاپیلای عصب بینایی به صورت توده‌ای در اطراف پاپیلا ظاهر می‌شود و شناسایی عروق ورودی و خروجی اغلب دشوار است.

5. درمان استاندارد

اصول درمان

روش درمان بر اساس محل، اندازه و میزان تغییرات اگزوداتیو همانژیوم انتخاب می‌شود. از آنجایی که بزرگ شدن همانژیوم منجر به مقاوم شدن آن می‌شود، تشخیص و درمان زودهنگام اهمیت دارد. شروع درمان در مراحل اولیه ضایعه می‌تواند پیش‌آگهی عملکرد بینایی را بهبود بخشد.

درمان نوع محیطی

لیزر فتوکوآگولاسیون

اندیکاسیون: درمان خط اول برای نوع محیطی. در ضایعات کوچکتر از یک قطر دیسک بینایی، درمان قطعی قابل انتظار است.

روش: انعقاد مستقیم همانژیوم تا حصول اثر کافی تکرار می‌شود. فتوکوآگولاسیون زودهنگام حتی برای ضایعات کوچک کمتر از یک قطر دیسک توصیه می‌شود¹⁾.

محدودیت: در ضایعات بزرگ بیش از یک قطر دیسک، درمان چندین جلسه‌ای لازم است.

کرایوکواگولاسیون

اندیکاسیون: ضایعات بزرگ یا مواردی که دسترسی با لیزر فتوکوآگولاسیون دشوار است.

روش: کرایوکواگولاسیون بر اساس اندازه و میزان برجستگی همانژیوم انتخاب می‌شود.

هنگام همراهی با تغییرات اگزوداتیو: تخلیه مایع زیرشبکیه، دیاترمی و … به کار می‌رود اما درمان مشکل است.

جداشدگی کششی شبکیه: در صورت پیشرفت تکثیر فیبروزی و ایجاد جداشدگی کششی شبکیه، ویترکتومی انجام می‌شود.

PDT و درمان ضد VEGF: در سال‌های اخیر، گزارش‌های موردی از درمان فتودینامیک (PDT) و داروهای ضد VEGF (بوااسیزومب، رانیبیزومب و …) به تنهایی یا ترکیبی انباشته شده است³⁾. این روش‌ها برای مهار کمکی تغییرات اگزوداتیو استفاده می‌شوند، اما تحت پوشش بیمه نیستند و نیاز به تصمیم‌گیری موردی دارند.

درمان نوع پاپیلای عصب بینایی

برای نوع پاپیلای عصب بینایی، درمان استانداردی وجود ندارد¹⁾. لیزر فتوکوآگولاسیون خطر آسیب به عصب بینایی و ماکولا را دارد و اندیکاسیون آن نیاز به احتیاط ویژه دارد. روش‌های زیر در سطح گزارش موردی ذکر شده‌اند، اما هیچ‌کدام به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشده‌اند.

• تزریق داخل زجاجیه‌ای داروی ضد VEGF: اثر مهاری بر تغییرات اگزوداتیو مورد انتظار است، اما اثر کاهش تومور محدود است.
• PDT (درمان فتودینامیک): تابش انتخابی نور به تومور³⁾⁴⁾.
• پرتودرمانی با پروتون: تابش متمرکز به تومور⁵⁾.

نیاز به ارزیابی دقیق زمان مداخله وجود دارد و کنفرانس چندتخصصی در مراکز تخصصی توصیه می‌شود.

روند درمان و پیگیری

پس از درمان، به دلیل احتمال عود یا ظهور ضایعات جدید، پیگیری مادام‌العمر ضروری است. پس از هر درمان، برای تأیید اثربخشی، معاینه فوندوسکوپی ظرف ۳ تا ۶ ماه انجام می‌شود تا وجود ضایعات جدید بررسی شود. در بیماری VHL، ضایعات متعدد با فاصله زمانی ظاهر می‌شوند، بنابراین بررسی کامل محیطی شبکیه نباید نادیده گرفته شود.

مدیریت سیستمیک

در پیش‌آگهی حیاتی بیماری VHL، مدیریت کارسینوم سلول کلیوی و همانژیوبلاستوم سیستم عصبی مرکزی اهمیت دارد. با همکاری چندرشته‌ای شامل جراحی مغز و اعصاب، اورولوژی و غدد، غربالگری و مداخله مناسب برای ضایعات هر عضو انجام می‌شود.

غربالگری در خانواده‌های VHL

در خانواده‌هایی که جهش ژن VHL تأیید شده است، معاینات منظم از دوران کودکی تا بزرگسالی در طول زندگی ضروری است. در چشم‌پزشکی، معاینه فوندوسکوپی از سن ۰ سالگی شروع شده و حداقل سالی یک بار ادامه می‌یابد. در صورت بروز علائمی مانند کاهش بینایی، مگس‌پران یا فوتوپسی، بدون انتظار برای معاینه بعدی، سریعاً مراجعه کنید. همچنین جستجوی عوارض سیستمیک به صورت برنامه‌ریزی شده و همزمان مهم است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ژن VHL و پروتئین pVHL

ژن VHL یک ژن سرکوبگر تومور واقع در کروموزوم 3p25-26 است که پروتئین pVHL، یکی از اجزای کمپلکس E3 یوبیکوئیتین لیگاز، را کد می‌کند. عملکرد اصلی پروتئین pVHL یوبیکوئیتینه کردن و تجزیه زنجیره α فاکتور القاکننده هیپوکسی (HIF) توسط پروتئازوم است.

در شرایط طبیعی، HIFα توسط pVHL شناسایی شده، یوبیکوئیتینه و سریعاً تجزیه می‌شود. هنگامی که ژن VHL غیرفعال می‌شود، عملکرد pVHL از بین رفته و HIFα تجمع می‌یابد.

تشکیل تومور بر اساس فرضیه دو ضربه

در بیماری VHL، علاوه بر جهش خط زایا (ضربه اول)، ضربه دوم جسمی (مانند از دست رفتن هتروزیگوسیتی) منجر به از دست رفتن کامل عملکرد ژن VHL و تشکیل تومور می‌شود.

تجمع HIFα و تولید VEGF

هنگامی که HIFα در هسته تجمع می‌یابد، رونویسی ژن‌های متعدد مرتبط با رگ‌زایی و تکثیر سلولی مانند VEGF، PDGF و EPO به طور مداوم فعال می‌شود. در بیماری VHL، HIF-2α (EPAS1) به عنوان محرک اصلی عمل می‌کند¹⁾.

رتینوبلاستوما (آنژیوم شبکیه) از دو نوع سلول تشکیل شده است.

• سلول‌های استرومایی کف‌آلود: غنی از چربی، مقادیر زیادی سیتوکین از جمله VEGF تولید می‌کنند.
• مویرگ‌ها: به طور ثانویه توسط VEGF تولید شده توسط سلول‌های استرومایی القا می‌شوند.

این سلول‌های استرومایی بخش اصلی تومور هستند و تولید مداوم VEGF علت مستقیم رشد عروق تومور و جداشدگی اگزوداتیو شبکیه است.

ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ

ارتباط بین نوع جهش ژن VHL و فنوتیپ بالینی (نوع 1: بدون فئوکروموسیتوم، نوع 2: همراه با فئوکروموسیتوم و غیره) تا حدی شناخته شده است، اما برای طبقه‌بندی دقیق و تفاوت فراوانی ضایعات چشمی، تحلیل‌های بیشتری در آینده مورد نیاز است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در مرحله تحقیق یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی دریافت کنید. این اطلاعات مرجع برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

بلزوتایفان (مهارکننده HIF-2α)

بلزوتایفان یک ترکیب مولکولی کوچک است که به طور انتخابی HIF-2α را مهار می‌کند و در سال 2021 توسط FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) برای بیماران VHL با کارسینوم سلول کلیوی متاستاتیک، همانژیوبلاستوم سیستم عصبی مرکزی و همانژیوبلاستوم شبکیه تأیید شد⁷⁾.

نتایج کارآزمایی فاز 2 (LITESPARK-004) برای همانژیوم شبکیه به شرح زیر است¹⁾:

• نرخ پاسخ: کاهش تومور در 100% موارد (12/12) تأیید شد.
• کارسینوم سلول کلیوی: پاسخ در 49% موارد.
• همانژیوبلاستوم سیستم عصبی مرکزی: پاسخ در 30% موارد.

عوارض جانبی اصلی شامل کم‌خونی (حدود 90%) و خستگی (حدود 66%) گزارش شده است. آزمایش‌های بالینی در ژاپن نیز برنامه‌ریزی شده است و به عنوان یک گزینه درمانی استاندارد آینده مورد توجه قرار گرفته است ¹⁾.

در مطالعه فاز 2 که توسط Jonasch و همکاران (2021) گزارش شد، در بیماران مبتلا به بیماری VHL که belzutifan 120 میلی‌گرم یک بار در روز خوراکی دریافت کردند، اثر کاهش 100% برای همانژیوبلاستومای شبکیه تأیید شد ⁷⁾.

جدیدترین شواهد PDT

گزارش شده است که درمان فتودینامیک (PDT) برای هر دو نوع محیطی و دیسک بینایی مناسب است.

di Nicola و همکاران (2022) اثربخشی درمان PDT را برای همانژیوبلاستومای شبکیه گزارش کردند و به ویژه امکان استفاده از آن را برای نوع مجاور دیسک بینایی نشان دادند ⁴⁾. Schmidt-Erfurth و همکاران امکان استفاده از PDT را برای نوع دیسک بینایی و خطر عوارض آن ارزیابی کردند ⁶⁾.

پرتو درمانی پروتونی

Hussain و همکاران اثر پرتو درمانی پروتونی را برای همانژیوم مویرگی شبکیه از نوع مجاور دیسک بینایی گزارش کردند ⁵⁾. به عنوان یک گزینه برای نوع دیسک بینایی که درمان آن دشوار است، موارد در حال جمع‌آوری است.

جایگاه درمان ضد VEGF

اثر کاهش مستقیم تومور محدود است، اما گزارش موارد استفاده از آن به عنوان کنترل کمکی تغییرات اگزوداتیو در حال افزایش است ¹⁾. پروتکل مشخصی وجود ندارد و تصمیم‌گیری به صورت موردی ضروری است.

Q آیا belzutifan در ژاپن قابل استفاده است؟

A

تا آوریل 2026، belzutifan برای استفاده عمومی در ژاپن تأیید نشده است. FDA آن را در سال 2021 تأیید کرده است، اما در ژاپن در مرحله آماده‌سازی آزمایش‌های بالینی قرار دارد ¹⁾. برای بیماران مبتلا به بیماری VHL که درمان استاندارد دشوار است، امکان شرکت در آزمایش‌های بالینی را با پزشک معالج یا مراکز تخصصی در میان بگذارید.

Q اگر همانژیوبلاستومای شبکیه درمان نشود چه اتفاقی می‌افتد؟

A

اگر همانژیوم بزرگ شود، مقاوم به درمان می‌شود و پیش‌آگهی بینایی به طور قابل توجهی بدتر می‌شود. اگر جداشدگی اگزوداتیو شبکیه به ماکولا برسد، احتمال کاهش غیرقابل برگشت بینایی زیاد است و اگر به جداشدگی تراکشن شبکیه یا گلوکوم نئوواسکولار پیشرفت کند، در نهایت منجر به نابینایی می‌شود. در بیماری VHL، ضایعات جدید در طول زندگی ظاهر می‌شوند، بنابراین معاینات مداوم فوندوس همراه با درمان ضروری است.

8. منابع

1. VHL病診療の手引き（2024年版）. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 VHL病研究班. 2024.
2. Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome: a case report. BMC Ophthalmol. 2020 (症例報告).
3. Krivosic V, Massin P, Delyfer MN, et al. Laser photocoagulation for peripheral retinal capillary hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Ophthalmol Retina. 2017;1(1):59-67.
4. di Nicola M, Scupola A, Savastano MC, et al. Photodynamic therapy for retinal hemangioblastoma. Ophthalmol Retina. 2022;6(1):80-88.
5. Hussain RN, Jmor F, Damato B, et al. Proton beam radiotherapy for retinal capillary haemangioblastoma. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):317-321.
6. Schmidt-Erfurth UM, Kusserow C, Barbazetto IA, et al. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas. Ophthalmology. 2002;109(7):1256-1266.
7. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046.