視網膜毛細血管瘤（馮·希佩爾-林道病）

本病要點

• 視網膜毛細血管瘤（視網膜血管母細胞瘤）是發生於視網膜或視神經盤的良性血管性腫瘤，可分為孤立性（Von Hippel病）和全身性（VHL病）。
• VHL病是體染色體顯性遺傳的遺傳性腫瘤症候群，發生率約3萬6千人中有1人。VHL患者中40~70%合併視網膜血管瘤。
• 眼底表現為橙紅色圓形腫塊，伴隨擴張、迂曲的輸入動脈和輸出靜脈，具特徵性。大量產生VEGF，導致滲出性視網膜剝離。
• 周邊型以雷射光凝固為首選治療。腫瘤小於1個視盤直徑時，可望根治。
• 視神經盤型治療困難，不易在不損傷視神經和黃斑的情況下進行，需注意視力預後。
• VHL家族兒童應從0歲開始進行眼底檢查，並至少每年追蹤一次。
• belzutifan（HIF-2α抑制劑）的第二期試驗中，16隻可評估的視網膜血管母細胞瘤眼睛均顯示改善，但尚未確立為取代局部治療的標準治療。⁷⁾¹⁵⁾

1. 視網膜毛細血管瘤（馮·希佩爾-林道病）是什麼

視網膜毛細血管瘤（retinal capillary hemangioma）是發生於年輕人視網膜或視神經盤的橙色良性腫瘤。因與腦血管母細胞瘤病理學上相同，近年也稱為視網膜血管母細胞瘤（retinal hemangioblastoma）。可為單發/多發、單眼/雙眼、孤立性/症候性。

僅發生孤立性視網膜血管母細胞瘤時稱為Von Hippel病。若伴隨全身性腫瘤症候群則診斷為VHL病（von Hippel-Lindau病）。日本眼科學會用語集依據VHL診療指引（2024年版）記載為「視網膜血管瘤」，但本文使用一般通稱「視網膜毛細血管瘤」。

VHL病是由抑癌基因VHL基因（3p25-26）突變引起的體染色體顯性遺傳性腫瘤症候群。發生率約3萬6千人中有1人。VHL病除視網膜血管瘤外，還會合併小腦、延髓、橋腦、脊髓的血管母細胞瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤、腹部臟器（胰、腎、腎上腺）囊腫等多器官病變。生命預後也取決於全身病變的管理，因此必須多科別協作。

Q 何時應懷疑VHL病？

A

根據VHL診療指引（2024年版）的診斷標準，若有家族史，存在血管母細胞瘤、視網膜血管瘤等1個以上病變即可診斷¹⁾。若無家族史，則需2個以上病變（包括血管母細胞瘤或視網膜血管瘤），或確認VHL基因突變加上1個病變方可診斷。對於年輕患者的孤立性視網膜血管瘤，應考慮VHL病的可能性，並進行全身檢查與遺傳學檢測。據報告，10歲以下的單發病例中，約45%為VHL病¹³⁾。

2. 主要症狀與臨床表現

Guo J, Du L, Zhou P, et al. Combined therapy guided by multimodal imaging of fifteen retinal capillary hemangioblastomas in a monocular Von Hippel- Lindau syndrome case report. BMC Ophthalmol. 2022;22(1):205. Figure 4. PMID: 35524216; PMCID: PMC9074324; DOI: 10.1186/s12886-022-02409-8. License: CC BY 4.0. License URL: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

此為顯示周邊部視網膜典型橙紅色視網膜毛細血管瘤、明顯擴張迂曲的營養血管（輸入動脈與輸出靜脈），以及冷凍凝固術後腫瘤退縮過程的眼底照片。對應本文「2. 主要症狀與臨床表現」一節中討論的眼底表現。

分類

視網膜血管母細胞瘤依發生方式與部位分類如下：

周邊型

頻率：最常見的典型類型。

眼底表現：眼底周邊部形成橙紅色圓形腫瘤，伴有明顯擴張迂曲的輸入動脈與輸出靜脈。

進展：依序為毛細血管瘤→腫瘤明確化→滲出性變化→滲出性視網膜剝離→纖維增生，逐步進展。

視神經盤型

頻率：約占總數的15%。

眼底表現：發生於視神經盤附近，輸入與輸出血管常難以辨識。

預後：因鄰近視神經與黃斑部，需注意治療可能造成的組織損傷。治療方法尚未確立¹³⁾。在一項針對72眼（68例）視盤旁毛細血管瘤的研究報告中，初診時矯正視力在20/200以上的為70眼中60眼（86%），但在平均追蹤5.4年後，維持在20/200以上的僅有60眼中33眼（55%）。

自覺症狀

初期通常無症狀。當病變進展時，會出現以下症狀。

• 視力下降：當黃斑部出現水腫、環狀硬性滲出物、滲出性視網膜剝離時會變得明顯。
• 飛蚊症・閃光幻視：可能在相對早期出現。
• 視野缺損：周邊病變會從周邊視野開始受損。

出血較少見，但進展病例可能發生玻璃體出血。

臨床表現

眼底表現特徵為孤立或多發的圓形視網膜腫瘤。周邊腫瘤伴有擴張、迂曲的流入及流出血管，病變通常在30歲前出現。約半數為雙眼性，也可能多發於眼底不同部位。

腫瘤本身是由毛細血管和泡沫狀間質細胞構成的血管母細胞瘤，會產生大量VEGF（血管內皮生長因子）。VEGF導致滲出性視網膜剝離，引起視力下降。

螢光眼底攝影（FA）表現

螢光眼底攝影可見特徵性的三階段變化。

• 早期：清晰的流入血管顯影。
• 中期：腫瘤內部呈過螢光，流出血管顯影。
• 晚期：出現強烈的螢光滲漏，並在視網膜剝離區域形成螢光積聚。

進展病例的臨床表現

進展時會轉變為以下嚴重病況。

• 牽引性視網膜剝離：纖維增生導致的黃斑上膜及牽引
• 新生血管性青光眼：末期併發症，伴隨眼壓升高及眼痛。
• 明顯的結膜及上鞏膜血管擴張：極度進展的病例中，有報告指出右眼無光感（NLP）、眼壓達45 mmHg的情況²⁾。

OCT及OCTA所見

廣角眼底攝影及OCT血管造影（OCTA）對於病變評估及追蹤觀察具有實用價值¹⁾。OCT可評估腫瘤形態、視網膜下液有無及黃斑水腫。

3. 原因與風險因素

VHL病的發生率為每3.6萬人中有1人。根據厚生勞動科學研究的國家資料庫分析，日本國內VHL病患者數報告為1,448人¹⁶⁾。VHL患者中視網膜血管瘤的發生率為40%至70%，平均發病年齡為25歲¹⁾。

• 發病年齡分布：好發於10至40多歲。10歲以下發病約佔5%。
• 雙眼性：約半數呈現雙眼性。
• 多發性：同一眼內可能出現多個腫瘤。
• 散發病例的VHL相關風險：10歲以下的單發性視網膜血管母細胞瘤，報告指出其為VHL病的機率約為45%。¹³⁾

VHL基因遵循體染色體顯性遺傳（舊稱：體染色體優性遺傳）的模式。VHL基因變異作為生殖細胞系列突變（first hit）存在於一個對偶基因上，經由體細胞的second hit導致腫瘤抑制功能喪失（two-hit假說）。

作為遺傳學風險因素，在帶有VHL基因致病性變異的家族中，所有成員都需要進行監測；對於40歲以下的視網膜血管瘤病例，應考慮進行VHL基因檢測¹⁾。

4. 診斷與檢查方法

VHL病診斷標準

根據VHL診療指引（2024年版）的診斷標準如下¹⁾。

情況	診斷標準
有家族史	至少1個病變（如血管母細胞瘤、視網膜血管瘤）
無家族史	至少2個病變（包括血管母細胞瘤/視網膜血管瘤）或VHL基因突變加1個病變

眼科檢查

眼底檢查中，周邊部橙紅色腫瘤與擴張、迂曲的流入/流出血管組合具有特徵性。需結合以下檢查進行評估。

• 廣角眼底攝影：有助於掌握周邊病變的整體情況。
• 螢光眼底造影（FA）：用於腫瘤鑑別與活動性評估。早期出現明顯螢光滲漏是診斷依據。
• OCT/OCTA：評估腫瘤形態，量化黃斑水腫及視網膜下液。
• 超音波檢查（B模式）：確認實質性腫瘤並評估視網膜剝離。

監測計劃

對於有VHL診斷父母的孩子，從0歲開始眼科監測，至少每年一次，進行雙眼散瞳下裂隙燈檢查及間接檢眼鏡眼底檢查。廣角眼底攝影作為輔助檢查¹⁾。

全身檢查

VHL病可能影響視網膜以外的多個器官，因此需要多專科定期進行全身檢查。¹⁾⁸⁾

• 頭部及腦部MRI：篩查小腦、腦幹等中樞神經系統病變。
• 脊髓MRI：篩查脊髓血管母細胞瘤。
• 腹部超音波、CT/MRI：檢查腎細胞癌、胰臟、腎臟、腎上腺囊腫。
• 嗜鉻細胞瘤篩查：檢測尿液兒茶酚胺代謝產物。
• 檢查的起始年齡和間隔因器官及病變風險而異，應根據VHL診療指引個別規劃。指引（2024年版）顯示的參考標準包括：中樞神經系統自11歲起考慮顯影頭部/全脊髓MRI，若未發現血管芽腫則每1~2年檢查一次；腎細胞癌自15歲起每年1次（超音波與平掃MRI交替進行）等。包括嗜鉻細胞瘤在內的其他器官之起始年齡與間隔亦遵循指引表格，由各診療科個別規劃。¹⁾

各器官的監測方案因目標病變的起始年齡、檢查方法和間隔而異。在日本，根據VHL診療指引（2024年版）由各專科規劃，眼科監測從出生後（0歲）開始。¹⁾ 國際協議的起始年齡可能不同，請勿自行根據表格數值判斷。

遺傳學檢查

VHL基因檢測適用於40歲以下的散發性視網膜血管瘤患者，以及疑似VHL病患者及其家屬¹⁾。建議與遺傳諮詢同時進行。

鑑別診斷

需與以下疾病鑑別：

• Coats病：多見於男童。無輸入及輸出血管的擴張迂曲，但伴有硬性滲出和滲出性視網膜剝離。
• Wyburn-Mason症候群（蔓狀血管瘤）：合併視網膜及腦部動靜脈畸形。
• 脈絡膜血管瘤：呈橙紅色病變，但無VHL病的全身併發症。
• 視網膜血管增生性腫瘤（vasoproliferative tumor）：好發於下方周邊部。需與繼發性變化區別。

Q 視網膜血管瘤的眼底所見可在何處發現？

A

周邊部型多發生於眼底周邊部，因此需要在散瞳下進行詳細的眼底檢查。初期的小腫瘤可能呈現毛細血管瘤樣外觀，利用廣角眼底攝影可避免遺漏。視神經乳頭型表現為乳頭周圍的腫塊，通常難以辨認流入及流出血管。

5. 標準治療方法

治療原則

根據血管瘤的位置、大小及滲出性變化的程度選擇治療方法。對於不損害視功能即可燒灼的病變，可採用雷射光凝固或冷凍凝固；若治療本身風險較高，則考慮觀察或非燒灼治療。¹²⁾¹³⁾

周邊部型的治療

雷射光凝固

適應症：位於周邊部、不損害視功能即可直接燒灼的小病變可考慮使用。¹³⁾

方法：直接凝固血管瘤，觀察反應後視需要追加治療。根據病變大小、位置及滲出程度判斷適應症。¹⁾¹³⁾

照射條件：由處理眼腫瘤的醫師根據設備、病變直徑、色調及反應設定。可能需要多次施行。³⁾

限制：對於大型病變或伴有滲出的病變，可能需要多次治療或採用其他治療方法。

冷凍凝固

適應症：大型病變或雷射光凝固難以到達的病例。

方法：根據血管瘤的大小及突出程度選擇冷凍凝固。

滲出性變化合併時：需同時進行視網膜下液引流、電透熱等治療，但難以治癒。

牽引性視網膜剝離：當纖維增生進展並導致牽引性視網膜剝離時，需進行玻璃體手術。對於合併大型腫瘤或滲出性視網膜剝離的病例，單純雷射治療效果不足，需要包括玻璃體切除術在內的外科治療。

Bhende等人（2022）報告了一名40歲男性，兩年前因雙眼視網膜血管母細胞瘤接受經瞳孔溫熱療法（TTT）。此次，左眼伴有牽引性及滲出性視網膜剝離，進行了玻璃體切除術、腫瘤切除及矽油填充，術後矯正視力為6/36。右眼接受了額外的一次性TTT，螢光眼底血管攝影顯示滲漏減少¹¹⁾。

PDT・抗VEGF療法：光動力療法（PDT）或抗VEGF藥物，對於難以進行雷射燒灼的病變或滲出性變化，有時會考慮使用，但反應不一，需依個案判斷。⁴⁾¹³⁾

視神經盤型之治療

視神經乳頭型的治療方法尚未確立¹⁾。雷射光凝固會增加視神經及黃斑部病變的風險，因此需特別謹慎評估適應症。以下治療方法僅有病例報告層級的證據，尚未確立為標準治療。

• 抗VEGF藥物玻璃體內注射：預期可抑制滲出性變化，但腫瘤縮小效果有限。
• PDT（光動力療法）：對腫瘤進行選擇性光線照射。⁴⁾
• 質子治療：雖然有報告指出可抑制腫瘤進展，但視力預後不佳，為有限的選擇。⁵⁾

需謹慎判斷介入時機，建議在專業機構進行多專科會議討論。

治療流程與追蹤

治療後仍可能出現復發或新病灶，因此需要終身追蹤。局部治療後需確認反應以判斷是否需要追加治療，之後也需評估全周眼底。¹³⁾

全身管理

VHL病的生命預後中，腎細胞癌和中樞神經系統血管母細胞瘤的管理至關重要。應在神經外科、泌尿科、內分泌科等多學科協作下，對各器官病變進行適當的監測和干預。

VHL家族的監測

在確認有VHL基因變異的家族中，需要從兒童期到成人進行終身的定期檢查。眼科應從0歲開始進行眼底檢查，並持續至少每年一次檢查。若出現視力下降、飛蚊症、光視症等自覺症狀，請勿等待下一次檢查，應立即就醫。同時，也需有計劃地進行全身併發症的篩查。

6. 病理生理學與詳細發病機制

VHL基因與pVHL蛋白

VHL基因位於染色體3p25-26，是一種抑癌基因，編碼E3泛素連接酶複合體的組成成分pVHL蛋白。pVHL蛋白的主要功能是對缺氧誘導因子（HIF）α鏈進行泛素化並經蛋白酶體降解。

在正常條件下，HIFα被pVHL識別並泛素化，隨後迅速降解。當VHL基因失活時，pVHL功能喪失，導致HIFα積累。

二次打擊假說與腫瘤形成

在VHL病中，除了生殖細胞系突變（第一次打擊）外，體細胞發生第二次打擊（如LOH：雜合性缺失）導致VHL基因功能完全喪失，從而形成腫瘤。

HIFα積累與VEGF產生

當HIFα在細胞核內積累時，會持續激活VEGF、PDGF、EPO等多種血管新生和細胞增殖相關基因的轉錄。在VHL病中，HIF-2α（EPAS1）作為主要驅動因子發揮作用¹⁾。

視網膜血管母細胞瘤由兩種類型的細胞構成。

• 泡沫狀間質細胞：富含脂肪，產生大量細胞因子，包括VEGF。
• 毛細血管：由間質細胞產生的VEGF二次誘導形成。

這些間質細胞是腫瘤的主體，VEGF的持續產生直接導致腫瘤血管增生和滲出性視網膜剝離。VHL基因突變使HIF不依賴氧分壓而持續激活，呈現「假性缺氧狀態（pseudohypoxia）」，這是腫瘤形成的分子背景。

生長抑素受體（SSTR）表達

VHL相關血管母細胞瘤已被報導高度表現體抑素受體（SSTR）。在9個檢體的分析中，SSTR4在100%、SSTR1/2/5在89%的檢體中表現¹⁰⁾。此特性正被探討應用於後述的68Ga-DOTATOC PET-CT影像診斷，以及作為體抑素類似物療法的分子標靶。

基因型-表現型關聯

VHL基因突變型與臨床表現型的關聯（Type 1：非嗜鉻細胞瘤型、Type 2：嗜鉻細胞瘤合併型等）部分已知，但詳細的分型與眼部病變發生率差異仍有待進一步分析。

7. 最新研究與未來展望

給患者：請務必閱讀

以下內容包含已核准藥物的新知及研究階段的治療。其對視網膜病變的定位尚未確立，請勿自行選擇治療，應諮詢專科醫師。

belzutifan（HIF-2α抑制劑）

belzutifan是一種選擇性抑制HIF-2α的小分子化合物。日本藥品說明書中，其適應症包含「von Hippel-Lindau病相關腫瘤」，一般成人劑量為120 mg每日一次口服。需注意貧血、低氧症等重要副作用及懷孕相關注意事項，應在評估適應症與安全性後給藥。¹⁴⁾

第二期試驗（LITESPARK-004）報告，16隻可評估且患有視網膜血管母細胞瘤的眼睛均有改善。但「改善」為研究者根據眼底影像評估，不代表所有病例腫瘤消失，亦非取代局部治療。⁷⁾ 日本眼科學會亦指出，雖然此藥可能成為視網膜病變的新選擇，但目前雷射光凝固或冷凍凝固等局部治療仍為第一線。¹⁵⁾

Ercanbrack等人（2024）報告3例接受belzutifan治療的視網膜血管母細胞瘤。第1例在用藥4個月後腫瘤面積從2.1 mm²縮小至1.4 mm²，但因貧血與呼吸困難而停藥。之後接受多次雷射治療，在初診21個月時幾乎完全纖維化。另一例腫瘤面積在約7個月內從10.3 mm²縮小至5.5 mm²。這些為少數病例報告，無法一般化其療效或治療期間⁹⁾。

PDT的最新證據

光動力療法（PDT）已被報告適用於周邊型和視神經乳頭型兩種病型。

di Nicola等人（2022）報告了PDT治療視網膜血管母細胞瘤的有效性，特別顯示了其對近視神經乳頭型的適用可能性⁴⁾。 Schmidt-Erfurth等人評估了PDT對視神經乳頭型的適用可能性及併發症風險⁶⁾。

質子束治療

Hussain等人的病例系列顯示，質子束治療後許多眼睛的腫瘤進展趨於穩定，但視力預後不佳。這僅是治療困難病例的有限選擇，並非標準治療。⁵⁾

抗VEGF療法的定位

抗VEGF藥物有時被考慮用於輔助抑制滲出性變化，但對腫瘤本身的反應不一致，且治療方案尚未確立。¹³⁾

體抑素類似物療法

基於血管母細胞瘤高度表達體抑素受體（SSTR）的背景，體抑素類似物治療的可能性正在被探討。已有報告使用蘭瑞肽（lanreotide）120 mg每28天皮下注射的治療案例。

Brabo等人（2024）報告，一名接受蘭瑞肽治療的VHL病患者，68Ga-DOTATOC PET-CT的SUVmax從15.6降至4.8，影像學腫瘤直徑保持穩定。此為單一病例發現，並非證明有效性的對照試驗。¹⁰⁾

體抑素類似物治療僅限於少數病例報告，其有效性尚未確立¹⁰⁾。

68Ga-DOTATOC PET-CT全身評估

68Ga-DOTATOC PET-CT是一種利用腫瘤SSTR表達的功能性影像診斷方法。曾有報告用於評估一名VHL病患者的治療過程，但其作為VHL病標準全身監測檢查的效用尚未確立。¹⁰⁾

Q belzutifan在日本是否可用？

A

belzutifan（商品名Welireg）已在日本獲批，其仿單的適應症包含「von Hippel-Lindau 疾病相關腫瘤」。是否僅因視網膜血管瘤而開始全身性治療，需由熟悉 VHL 診療的醫師綜合判斷局部治療可行性、全身病灶、貧血與低氧等安全性問題。¹⁴⁾¹⁵⁾

Q 若不治療視網膜血管瘤會怎樣？

A

血管瘤增大時會變得難治，視功能預後顯著惡化。滲出性視網膜剝離若波及黃斑，視力下降很可能不可逆，若進展為牽引性視網膜剝離或新生血管性青光眼，最終將導致失明。VHL 疾病終其一生會不斷出現新病灶，因此在治療同時必須持續進行眼底檢查。

8. 參考文獻

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