视网膜毛细血管瘤（冯·希佩尔-林道病）

本病要点

• 视网膜毛细血管瘤（视网膜血管母细胞瘤）是发生于视网膜或视神经乳头的良性血管性肿瘤，分为散发型（Von Hippel病）和全身型（VHL病）。
• VHL病是一种常染色体显性遗传的遗传性肿瘤综合征，发病率为1/36000。40%~70%的VHL患者合并视网膜血管瘤。
• 眼底表现为橙红色圆形肿块，伴扩张、迂曲的流入动脉和流出静脉。肿瘤大量产生VEGF，导致渗出性视网膜脱离。
• 周边型首选激光光凝治疗。直径≤1个视盘直径时有望根治。
• 视神经乳头型治疗时难以避免损伤视神经和黄斑，需注意视力预后。
• VHL家族儿童应从0岁开始眼底检查，至少每年筛查一次。
• belzutifan（HIF-2α抑制剂）的2期试验报告显示，16只可评估的视网膜血管母细胞瘤眼均得到改善，但尚未确立为替代局部治疗的标准疗法。⁷⁾¹⁵⁾

1. 视网膜毛细血管瘤（von Hippel-Lindau病）概述

视网膜毛细血管瘤（retinal capillary hemangioma）是发生于青少年视网膜或视神经乳头的橙色良性肿瘤。由于与脑血管母细胞瘤病理同源，近年来也被称为视网膜血管母细胞瘤（retinal hemangioblastoma）。可单发/多发、单眼/双眼、散发/综合征性发生。

仅发生散发性视网膜血管母细胞瘤时称为Von Hippel病。伴有全身性肿瘤综合征时诊断为VHL病（von Hippel-Lindau病）。日本眼科学会术语集依据VHL诊疗指南（2024年版）记载为“视网膜血管瘤”，但本文采用通用名称“视网膜毛细血管瘤”。

VHL病是一种由抑癌基因VHL（3p25-26）突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，发病率为1/36000。VHL病除视网膜血管瘤外，还可合并小脑、延髓、脑桥、脊髓的血管母细胞瘤，肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，以及腹部脏器（胰腺、肾脏、肾上腺）囊肿等多器官病变。预后取决于全身病变的管理，因此多学科协作至关重要。

Q 哪些情况应怀疑VHL病？

A

根据VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准，有家族史时，存在血管母细胞瘤、视网膜血管瘤等1个或以上病变即可诊断¹⁾。无家族史时，需有2个或以上病变（包括血管母细胞瘤或视网膜血管瘤），或确认VHL基因突变加1个病变方可诊断。对于年轻患者的孤立性视网膜血管瘤，应考虑VHL病的可能性，并进行全身检查和遗传学检测。据报道，10岁以下单发病例中VHL病的概率约为45%¹³⁾。

2. 主要症状与临床所见

Guo J, Du L, Zhou P, et al. Combined therapy guided by multimodal imaging of fifteen retinal capillary hemangioblastomas in a monocular Von Hippel- Lindau syndrome case report. BMC Ophthalmol. 2022;22(1):205. Figure 4. PMID: 35524216; PMCID: PMC9074324; DOI: 10.1186/s12886-022-02409-8. License: CC BY 4.0. License URL: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

显示周边视网膜典型的橙红色视网膜毛细血管瘤、明显扩张迂曲的营养血管（流入动脉和流出静脉），以及冷冻凝固术后肿瘤消退过程的眼底照片。对应本文“2. 主要症状与临床所见”一节中讨论的眼底所见。

分类

视网膜血管母细胞瘤根据发生方式和部位分类如下。

周边型

频率：占多数的典型病型。

眼底所见：眼底周边部形成橙红色圆形肿物，伴有明显扩张迂曲的流入动脉和流出静脉。

进展：按毛细血管瘤→肿瘤明确化→渗出性改变→渗出性视网膜脱离→纤维增殖的阶段逐步进展。

视乳头型

频率：约占整体的15%。

眼底所见：发生于视乳头附近，常难以识别流入和流出血管。

预后：靠近视神经和黄斑，需注意治疗引起的组织损伤。治疗方法尚未确立。¹³⁾ 一项针对72眼（68例）旁乳头型毛细血管瘤的研究报告指出，初诊时矫正视力在20/200以上的占70眼中的60眼（86%），而在平均追访5.4年后，仅60眼中的33眼（55%）保持在20/200以上。

自觉症状

早期通常无症状。随着病变进展，会出现以下症状。

• 视力下降：当黄斑出现水肿、环状硬性渗出、渗出性视网膜脱离时尤为明显。
• 飞蚊症·闪光感：有时在相对早期即可出现。
• 视野缺损：周边部病变从周边视野开始受损。

出血少见，但进展期病例也可能发生玻璃体积血。

临床所见

眼底表现为孤立或多发的圆形视网膜肿瘤，具有特征性。周边部病变伴有扩张、迂曲的流入和流出血管，病变通常在30岁前出现。约半数病例为双眼性，也可多发于眼底不同部位。

肿瘤本身是由毛细血管和泡沫状间质细胞构成的血管母细胞瘤，产生大量VEGF（血管内皮生长因子）。VEGF导致渗出性视网膜脱离，引起视力下降。

荧光素眼底血管造影（FA）所见

荧光素眼底血管造影可见特征性的三期变化。

• 早期：清晰的流入血管显影。
• 中期：肿瘤内呈强荧光，流出血管显影。
• 晚期：出现明显的荧光渗漏，与视网膜脱离一致的荧光积存。

进展期病例的临床像

进展后可转为以下严重病变。

• 牵拉性视网膜脱离：纤维增生引起的黄斑前膜/牵拉
• 新生血管性青光眼：晚期并发症。伴有眼压升高和眼痛。
• 显著的结膜和上巩膜血管扩张：在极晚期病例中，有报告右眼无光感、眼压达45mmHg的情况²⁾。

OCT和OCTA表现

广角眼底摄影和OCT血管成像（OCTA）对病变评估和随访有用¹⁾。OCT可评估肿瘤形态、视网膜下液的存在以及黄斑水肿。

3. 病因与风险因素

VHL病的发病率为1/36,000。根据厚生劳动省研究的国家数据库分析，日本VHL病患者人数报告为1,448人¹⁶⁾。VHL患者中视网膜血管瘤的发生率为40%～70%，平均发病年龄为25岁¹⁾。

• 发病年龄分布：好发于10～40岁。10岁以下发病约占5%。
• 双眼性：约半数表现为双眼发病。
• 多发性：同一眼内可出现多个肿瘤。
• 散发病例的VHL相关风险：10岁以下单发性视网膜血管母细胞瘤患者中，患有VHL病的概率约为45%¹³⁾。

VHL基因呈常染色体显性遗传（旧称：常染色体优性遗传）。VHL基因突变作为生殖细胞系突变（第一次打击）存在于一个等位基因中，体细胞第二次打击导致肿瘤抑制功能丧失（二次打击假说）。

作为遗传学风险因素，携带VHL基因致病性突变的家族中所有成员均需进行监测，对于40岁以下的视网膜血管瘤病例，应考虑进行VHL基因检测¹⁾。

4. 诊断与检查方法

VHL病诊断标准

基于VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准如下¹⁾。

情况	诊断标准
有家族史	至少1个病变（如血管母细胞瘤、视网膜血管瘤）
无家族史	至少2个病变（包括血管母细胞瘤/视网膜血管瘤）或VHL基因突变+1个病变

眼科检查

眼底检查中，周边部橙红色肿物与扩张、迂曲的流入/流出血管组合具有特征性。结合以下检查进行评估。

• 广角眼底照相：有助于掌握周边病变的整体情况。
• 荧光眼底血管造影（FA）：用于肿瘤的识别和活动性评估。早期出现明显的荧光渗漏是诊断依据。
• OCT/OCTA：用于肿瘤形态评估、黄斑水肿及视网膜下液的定量分析。
• 超声检查（B超）：用于确认实性肿物及评估视网膜脱离。

监测计划

对于确诊VHL的父母的子女，从0岁开始进行眼科监测，至少每年一次，进行双眼散瞳下裂隙灯检查和间接检眼镜眼底检查。广角眼底照相作为辅助手段¹⁾。

全身检查

VHL病除视网膜外还可能累及多个其他器官，因此需要多学科定期进行全身检查。¹⁾⁸⁾

• 头部及脑部MRI：筛查小脑、脑干等中枢神经系统病变。
• 脊髓MRI：筛查脊髓血管母细胞瘤。
• 腹部超声、CT/MRI：筛查肾细胞癌、胰腺、肾脏及肾上腺囊肿。
• 嗜铬细胞瘤筛查：检测尿中儿茶酚胺代谢产物。
• 检查的起始年龄和间隔因器官和病变风险而异，需根据VHL诊疗指南个体化制定。指南（2024年版）给出的参考标准包括：中枢神经系统建议在11岁以上考虑增强头颅/全脊髓MRI，若未发现血管芽肿则每1-2年复查一次；肾细胞癌自15岁起每年1次（超音波与平扫MRI交替进行）等。包括嗜铬细胞瘤在内的其他器官起始年龄和间隔也应遵循指南表格，由各相关科室分别制定计划。¹⁾

各器官的监测方案因目标病变的起始年龄、检查方法和间隔而异。在日本，基于VHL诊疗指南（2024年版）由各科室制定计划，眼科监测从出生后（0岁）开始。¹⁾ 与国际方案相比起始年龄可能不同，请勿自行根据表格数值判断。

遗传学检查

VHL基因检测适用于40岁以下散发性视网膜血管瘤患者，以及疑似VHL病患者及其家属¹⁾。建议与遗传咨询同步进行。

鉴别诊断

需与以下疾病进行鉴别：

• Coats病：多见于男童。无输入和输出血管的扩张迂曲，但伴有硬性渗出和渗出性视网膜脱离。
• Wyburn-Mason综合征（蔓状血管瘤）：合并视网膜和脑的动静脉畸形。
• 脉络膜血管瘤：呈橙红色病变，但不伴有VHL病的全身并发症。
• 视网膜血管增生性肿瘤（vasoproliferative tumor）：好发于下方周边部。需与继发性改变相鉴别。

Q 视网膜血管瘤的眼底表现见于何处？

A

周边型多发生于眼底周边部，因此需要在散瞳下进行详细的眼底检查。早期的小肿瘤可能呈现毛细血管瘤样外观，利用广角眼底摄影可防止漏诊。视乳头型表现为视乳头周围的肿块，常难以识别流入和流出血管。

5. 标准治疗方法

治疗原则

根据血管瘤的位置、大小和渗出性改变的程度选择治疗方法。对于不损害视功能即可烧灼的病变，可采用激光光凝或冷冻凝固；对于治疗本身风险高的病变，考虑观察或非烧灼治疗。¹²⁾¹³⁾

周边型的治疗

激光光凝

适应证：对于位于周边部、不损害视功能即可直接烧灼的小病变可考虑使用。¹³⁾

方法：直接凝固血管瘤，观察反应并根据需要追加治疗。根据病变的大小、位置和渗出程度判断适应证。¹⁾¹³⁾

照射条件：由处理眼肿瘤的医生根据设备、病变直径、色调和反应设定。可能需要多次治疗。³⁾

局限性：对于大病变或伴有渗出的病变，可能需要多次治疗或采用其他治疗方法。

冷冻凝固

适应证：大病变或激光光凝难以到达的病例。

方法：根据血管瘤的大小和突出程度选择冷冻凝固。

合并渗出性变化时：同时进行视网膜下液引流、透热疗法等，但难以治疗。

牵拉性视网膜脱离：当纤维增生进展并导致牵拉性视网膜脱离时，需行玻璃体手术。对于合并大型肿瘤或渗出性视网膜脱离的病例，单纯激光治疗不够，需要包括玻璃体切除术在内的外科治疗。

Bhende等人（2022）报告了一例40岁男性患者，2年前因双眼视网膜血管母细胞瘤接受经瞳孔温热疗法（TTT）。此次，左眼伴有牵拉性及渗出性视网膜脱离，行玻璃体切除术、肿瘤切除及硅油填充术，术后矫正视力为6/36。右眼接受额外单次TTT，荧光眼底血管造影显示渗漏减少¹¹⁾。

PDT・抗VEGF疗法：对于难以进行激光光凝的病变或渗出性改变，可考虑光动力疗法（PDT）或抗VEGF药物，但反应不一，需根据具体病例进行判断。⁴⁾¹³⁾

视神经乳头型的治疗

视神经乳头型的治疗方法尚未确立¹⁾。激光光凝治疗存在较高的视神经和黄斑损伤风险，需特别谨慎判断适应症。以下治疗方法在病例报告层面有所报道，但均未作为标准治疗确立。

• 抗VEGF药物玻璃体腔内注射：预期可抑制渗出性变化，但肿瘤缩小效果有限。
• PDT（光动力疗法）：对肿瘤进行选择性光照射。⁴⁾
• 质子束治疗：虽然已有报告显示其能抑制肿瘤进展，但视力预后不良，因此是一种有限的选择。⁵⁾

需要谨慎判断干预时机，建议在专业机构进行多学科会诊。

治疗流程与随访

治疗后仍可能出现复发或新病变，因此需要终身随访。局部治疗后需确认反应以判断是否需要追加治疗，之后仍需评估全周眼底。¹³⁾

全身管理

VHL病的预后管理中，肾细胞癌和中枢神经系统血管母细胞瘤的控制至关重要。需与神经外科、泌尿外科、内分泌科等多科室协作，对各器官病变进行适当的监测和干预。

VHL家系的监测

在已确认存在VHL基因突变的家族中，需要从儿童期到成年期进行终身定期检查。眼科应从0岁开始进行眼底检查，并至少每年检查一次。如果出现视力下降、飞蚊症、闪光感等自觉症状，请立即就诊，不要等待下一次检查。同时，有计划地进行全身并发症的筛查也很重要。

6. 病理生理学·详细发病机制

VHL基因与pVHL蛋白

VHL基因是位于染色体3p25-26的抑癌基因，编码E3泛素连接酶复合体的组成成分pVHL蛋白。pVHL蛋白的主要功能是低氧诱导因子（HIF）α链的泛素化和蛋白酶体降解。

在正常条件下，HIFα被pVHL识别并泛素化，随后迅速降解。当VHL基因失活时，pVHL功能丧失，导致HIFα积累。

二次打击假说与肿瘤形成

在VHL病中，除了生殖细胞系突变（第一次打击）外，体细胞中的第二次打击（如LOH：杂合性缺失）导致VHL基因功能完全丧失，从而形成肿瘤。

HIFα积累与VEGF产生

当HIFα在细胞核内积累时，VEGF、PDGF、EPO等多种血管新生和细胞增殖相关基因的转录被持续激活。在VHL病中，HIF-2α（EPAS1）作为主要驱动因子发挥作用¹⁾。

视网膜血管母细胞瘤由两种细胞构成。

• 泡沫状间质细胞：富含脂肪，产生大量细胞因子，包括VEGF。
• 毛细血管：由间质细胞产生的VEGF继发性诱导形成。

这些间质细胞是肿瘤的主体，VEGF的持续产生是肿瘤血管增生和渗出性视网膜脱离的直接原因。VHL基因突变导致HIF不依赖于氧分压而持续激活，呈现“假性低氧状态（pseudohypoxia）”，这是肿瘤形成的分子背景。

生长抑素受体（SSTR）表达

据报道，VHL相关血管母细胞瘤高表达生长抑素受体（SSTR）。在9份标本的分析中，SSTR4在100%的标本中表达，SSTR1/2/5在89%的标本中表达¹⁰⁾。这一特性正在被研究用于后续的68Ga-DOTATOC PET-CT影像诊断以及作为生长抑素类似物治疗的分子靶点。

基因型-表型关联

VHL基因突变类型与临床表型的关联（如1型：非嗜铬细胞瘤型，2型：嗜铬细胞瘤合并型等）部分已知，但详细的分类与眼部病变频率差异有待进一步分析。

7. 最新研究与未来展望

致患者：请务必阅读

以下内容包含已批准药物的新发现和研究阶段的治疗。其在视网膜病变中的定位尚未完全确立，请勿自行选择治疗，应咨询专科医生。

belzutifan（HIF-2α抑制剂）

Belzutifan是一种选择性抑制HIF-2α的小分子化合物。在日本药品说明书中，其适应症包括“von Hippel-Lindau病相关肿瘤”，成人常规剂量为120 mg每日一次口服。存在贫血、低氧血症等重要副作用及妊娠相关注意事项，给药需在评估适应症和安全性后进行。¹⁴⁾

在2期试验（LITESPARK-004）中，16只可评估的视网膜血管母细胞瘤眼均报告有改善。但“改善”基于研究者对眼底图像的评估，并不代表所有病例的肿瘤消失或可替代针对视网膜病变的局部治疗。⁷⁾ 日本眼科学会也指出，虽然这可能成为视网膜病变的新选择，但目前激光光凝和冷冻凝固等局部治疗仍是首选。¹⁵⁾

Ercanbrack等人（2024）报告了3例接受belzutifan治疗的视网膜血管母细胞瘤患者。第1例在用药4个月后肿瘤面积从2.1 mm²缩小至1.4 mm²，后因贫血和呼吸困难停药。之后接受了多次激光治疗，在初诊21个月时观察到几乎完全纤维化。另一例患者的肿瘤面积在约7个月内从10.3 mm²缩小至5.5 mm²。这些为少数病例报告，不能推广其疗效和用药时长⁹⁾。

PDT的最新证据

光动力疗法（PDT）已被报道适用于周边型和视神经乳头型两种病变类型。

di Nicola等人（2022）报告了PDT疗法对视网膜血管母细胞瘤的有效性，并特别指出了其对视乳头旁型应用的可行性⁴⁾。 Schmidt-Erfurth等人评估了PDT对视乳头型应用的可行性及并发症风险⁶⁾。

质子束治疗

Hussain等人的病例系列显示，质子治疗后许多眼睛的肿瘤进展保持稳定，但视力预后不佳。这是治疗困难病例的有限选择，尚未被定位为标准治疗。⁵⁾

抗VEGF疗法的定位

抗VEGF药物有时被考虑用于辅助抑制渗出性变化，但对肿瘤本身的反应不一致，且尚未建立标准化方案。¹³⁾

生长抑素类似物疗法

基于血管母细胞瘤高表达生长抑素受体（SSTR）的背景，生长抑素类似物治疗的可能性正在被探讨。有报道采用兰瑞肽（lanreotide）120 mg每28天皮下注射的治疗方案。

Brabo等人（2024）报告，1例接受兰瑞肽治疗的VHL病患者，68Ga-DOTATOC PET-CT的SUVmax从15.6降至4.8，影像学肿瘤直径保持稳定。此为单病例报告，并非证明疗效的对照试验。¹⁰⁾

生长抑素类似物治疗仅有个别病例等少数报告，其有效性尚未确立¹⁰⁾。

68Ga-DOTATOC PET-CT全身评估

68Ga-DOTATOC PET-CT是一种利用肿瘤SSTR表达的功能性影像学检查。虽然有报告将其用于评估1例VHL病患者的治疗过程，但其作为VHL病标准全身监测检查的实用性尚未确立。¹⁰⁾

Q belzutifan在中国是否可用？

A

belzutifan（商品名维利瑞）已在日本获批，其说明书中的适应症包括“冯·希佩尔-林道病相关肿瘤”。是否仅因视网膜血管瘤而开始全身给药，需由精通VHL诊疗的医生综合判断局部治疗的可能性、全身病变、贫血和低氧血症等安全性因素。¹⁴⁾¹⁵⁾

Q 如果不治疗视网膜血管瘤会怎样？

A

血管瘤增大后会变得难治，视功能预后显著恶化。当渗出性视网膜脱离累及黄斑时，视力下降很可能不可逆，若进展为牵拉性视网膜脱离或新生血管性青光眼，最终将导致失明。VHL病会终身出现新病变，因此在治疗的同时必须进行持续的眼底检查。

8. 参考文献

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