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肿瘤与病理

视网膜毛细血管瘤（冯·希佩尔-林道病）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 视网膜毛细血管瘤（von Hippel-Lindau病）是什么？

Section titled “1. 视网膜毛细血管瘤（von Hippel-Lindau病）是什么？”

视网膜毛细血管瘤是发生在年轻人视网膜或视乳头的橙色良性肿瘤。由于与脑血管母细胞瘤病理学上具有同源性，近年来也被称为视网膜血管母细胞瘤。可为单发/多发、单眼/双眼、散发/综合征性。

仅发生散发性视网膜血管母细胞瘤时称为von Hippel病。伴有全身性肿瘤综合征时诊断为VHL病（von Hippel-Lindau病）。日本眼科学会术语集依据VHL诊疗指南（2024年版）记载为“视网膜血管瘤”，但本文使用通用名称“视网膜毛细血管瘤”。

VHL病是由抑癌基因VHL基因（3p25-26）突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。发病率为1/36000。VHL病除视网膜血管瘤外，还合并小脑、延髓、脑桥、脊髓的血管母细胞瘤，肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，以及腹部脏器（胰腺、肾脏、肾上腺）囊肿等多器官病变。生命预后也取决于全身病变的管理，因此多学科协作至关重要。

Q 什么情况下怀疑VHL病？
A

根据VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准，有家族史时，存在血管母细胞瘤或视网膜血管瘤等1个以上病变即可诊断1)。无家族史时，存在2个以上病变（包括血管母细胞瘤或视网膜血管瘤），或确认VHL基因突变加1个病变即可诊断。年轻人的散发性视网膜血管瘤，尤其是10岁以下，常后来被诊断为VHL病，因此应积极考虑全身检查和基因检测。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

视网膜周边部的橙红色肿块及迂曲扩张的流入动脉和流出静脉

Guo J, Du L, Zhou P, et al. Combined therapy guided by multimodal imaging of fifteen retinal capillary hemangioblastomas in a monocular Von Hippel- Lindau syndrome case report. BMC Ophthalmol. 2022;22(1):205. Figure 4. PMID: 35524216; PMCID: PMC9074324; DOI: 10.1186/s12886-022-02409-8. License: CC BY.
显示周边视网膜典型的橙红色视网膜毛细血管瘤、明显扩张迂曲的营养血管（流入动脉和流出静脉），以及冷冻凝固术后肿瘤消退过程的眼底照片。对应本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的眼底表现。

分类

Section titled “分类”

视网膜血管母细胞瘤根据发生方式和部位分类如下。

周边型

频率：最常见的典型类型。

眼底表现：在眼底周边形成橙红色圆形肿块，伴有明显扩张、迂曲的流入动脉和流出静脉。

进展：按阶段进展：毛细血管瘤→肿瘤明确化→渗出性改变→渗出性视网膜脱离→纤维增殖。

视乳头型

频率：约占全部病例的15%。

眼底表现：发生在视乳头附近。常难以识别流入和流出血管。

预后：超过50%的病例视力降至0.1以下，预后不良。治疗方法尚未确立。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

早期常无症状。随着病变进展，出现以下症状。

  • 视力下降：当黄斑出现水肿、环状硬性渗出或渗出性视网膜脱离时变得明显。
  • 飞蚊症和闪光感：可能在相对早期出现。
  • 视野缺损：周边病变从周边视野开始受损。

出血少见，但在进展期病例中，也可能发生玻璃体积血。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼底表现为孤立或多发的圆形视网膜肿瘤，具有特征性。周边部病变伴有扩张、迂曲的流入和流出血管，病变通常在30岁前出现。约半数病例为双眼性，也可在眼底不同部位多发。

肿瘤本身是由毛细血管和泡沫样间质细胞构成的血管母细胞瘤，产生大量VEGF（血管内皮生长因子）。VEGF导致渗出性视网膜脱离，引起视力下降。

荧光眼底造影（FA）所见

Section titled “荧光眼底造影（FA）所见”

荧光眼底造影可见特征性的三期变化。

  • 早期：清晰显示流入血管。
  • 中期：肿瘤内呈强荧光，流出血管显影。
  • 晚期：出现明显的荧光渗漏，在与视网膜脱离一致的区域发生荧光积存。

进展病例的临床像

Section titled “进展病例的临床像”

进展后可转为以下严重病态：

OCT和OCTA所见

Section titled “OCT和OCTA所见”

广角眼底摄影和OCT血管成像（OCTA）有助于评估病变和随访观察1)。OCT可以评估肿瘤形态、是否存在视网膜下液以及黄斑水肿。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

VHL病的发病率为1/36,000。日本VHL患者数估计为600~1,000例。VHL患者中视网膜血管瘤的发生率为40%~70%，平均发病年龄为25岁1)。

  • 发病年龄分布：好发于10~40岁。10岁前发病约占5%。
  • 双眼性：约半数病例为双眼发病。
  • 多发性：同一眼内可出现多个肿瘤。
  • 散发病例的VHL进展风险：诊断为散发病例时，45%的10岁以下儿童后来被诊断为VHL病。

VHL基因遵循常染色体显性遗传模式。VHL基因的一个等位基因存在生殖细胞系突变（第一次打击），体细胞发生第二次打击导致肿瘤抑制功能丧失（二次打击假说）。

作为遗传风险因素，携带VHL基因致病性突变的家族所有成员都需要进行监测，对于40岁以下视网膜血管瘤病例应考虑进行VHL基因检测1)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

VHL病诊断标准

Section titled “VHL病诊断标准”

基于VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准如下1)。

情况诊断标准
有家族史血管母细胞瘤、视网膜血管瘤等1个以上病变
无家族史两个或以上病变（包括血管母细胞瘤/视网膜血管瘤）或VHL基因突变加一个病变

眼科检查

Section titled “眼科检查”

眼底检查中，周边部橙红色肿物与扩张、迂曲的流入和流出血管的组合是特征性的。结合以下检查进行评估。

  • 广角眼底照相：有助于掌握周边部病变的整体情况。
  • 荧光素眼底血管造影（FA）：识别肿瘤并评估活动性。早期强烈的荧光渗漏是诊断依据。
  • OCT/OCTA：评估肿瘤形态，量化黄斑水肿和视网膜下液。
  • 超声检查（B超）：确认实性肿物并评估视网膜脱离。

监测计划

Section titled “监测计划”

在VHL家系中，从出生后（0岁）立即开始眼底检查，并至少每年进行一次定期检查1)。结合免散瞳眼底相机和广角眼底照相，可防止遗漏周边部病变。

全身筛查

Section titled “全身筛查”

VHL病除视网膜外，其他器官也可能出现多个病变，因此多学科团队定期进行全身筛查是必要的1)。

  • 头部MRI：筛查小脑、脑干和脊髓的血管母细胞瘤。
  • 腹部超声、CT/MRI：寻找肾细胞癌、胰腺、肾脏和肾上腺囊肿。
  • 嗜铬细胞瘤筛查：测定尿儿茶酚胺代谢产物。
  • 上述全身检查应每年进行一次。

遗传学检查

Section titled “遗传学检查”

VHL基因检测适用于40岁以下散发性视网膜血管母细胞瘤病例，以及疑似VHL病的患者及其家属1)。建议与遗传咨询同时进行。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

需要与以下疾病进行鉴别。

  • Coats病：多见于男孩。无输入/输出血管的扩张迂曲，但伴有硬性渗出和渗出性视网膜脱离。
  • Wyburn-Mason综合征（蔓状血管瘤）：合并视网膜和脑的动静脉畸形。
  • 脉络膜血管瘤：橙红色病变，但不伴有VHL病的全身并发症。
  • 视网膜血管增生性肿瘤：好发于下方周边部。需与继发性改变区分。
Q 视网膜血管瘤的眼底表现见于何处？
A

周边型多发生于眼底周边部，因此需要在散瞳下进行详细的眼底检查。早期小肿瘤可呈毛细血管瘤样外观，利用广角眼底摄影可防止漏诊。视乳头型表现为视乳头周围的肿块，常难以确定输入/输出血管。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

治疗原则

Section titled “治疗原则”

根据血管瘤的位置、大小和渗出性变化的程度选择治疗方法。血管瘤增大后会变得难治，因此早期发现和早期治疗很重要。在病变较小时开始治疗可改善视功能预后。

周边型的治疗

Section titled “周边型的治疗”

激光光凝

适应症：周边型的首选治疗。对于≤1个视盘直径的病变，有望根治。

方法：重复直接凝固血管瘤直至获得足够效果。对于小于1个视盘直径的小病变，也推荐早期光凝1)。

局限性：超过1个视盘直径的大病变需要多次治疗。

冷冻凝固

适应症：大病变或激光光凝难以到达的病例。

方法：根据血管瘤的大小和突出程度选择冷冻凝固。

合并渗出性改变时：联合视网膜下液引流、透热疗法等，但难以治愈。

牵拉性视网膜脱离：如果纤维增生进展导致牵拉性视网膜脱离，则进行玻璃体手术。

PDT/抗VEGF治疗：近年来，光动力疗法（PDT）和抗VEGF药物（贝伐珠单抗、雷珠单抗等）单独或联合治疗的病例报告不断积累3)。用于辅助抑制渗出性改变，但不在医保范围内，需要根据具体病例判断。

视乳头型的治疗

Section titled “视乳头型的治疗”

视乳头型的治疗方法尚未确立1)。激光光凝对视神经和黄斑损伤的风险很高，需要特别谨慎地判断适应症。以下治疗方法在病例报告层面有报道，但均未确立为标准治疗。

  • 玻璃体内注射抗VEGF药物：有望抑制渗出性改变，但肿瘤缩小效果有限。
  • PDT（光动力疗法）：对肿瘤进行选择性光照射3)4)。
  • 质子束治疗：对肿瘤进行集中照射5)。

需要谨慎判断干预时机，建议在专业机构进行多学科讨论。

治疗流程与随访

Section titled “治疗流程与随访”

治疗后仍易出现复发和新病变，因此需要终身随访。每次治疗后应在3至6个月内进行眼底检查以确认疗效并检查有无新病变。VHL病中多个病变会先后出现，因此不应忽视全周眼底检查。

全身管理

Section titled “全身管理”

对于VHL病的生命预后，肾细胞癌和中枢神经系统血管母细胞瘤的管理至关重要。需与神经外科、泌尿科、内分泌科等多科室协作，对各器官病变进行适当的监测和干预。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

VHL基因与pVHL蛋白

Section titled “VHL基因与pVHL蛋白”

VHL基因是位于染色体3p25-26的抑癌基因，编码pVHL蛋白，该蛋白是E3泛素连接酶复合体的组成部分。pVHL蛋白的主要功能是使缺氧诱导因子（HIF）α亚基泛素化并降解。

在正常条件下，HIFα被pVHL识别、泛素化并迅速降解。当VHL基因失活时，pVHL功能丧失，HIFα积累。

二次打击假说与肿瘤形成

Section titled “二次打击假说与肿瘤形成”

在VHL病中，除了生殖细胞突变（第一次打击）外，体细胞中的第二次打击（如杂合性缺失，LOH）导致VHL基因功能完全丧失，从而形成肿瘤。

HIFα积累与VEGF产生

Section titled “HIFα积累与VEGF产生”

当HIFα在细胞核中积累时，VEGF、PDGF、EPO等许多血管生成和细胞增殖相关基因的转录被持续激活。在VHL病中，HIF-2α（EPAS1）作为主要驱动因子发挥作用1)。

视网膜血管母细胞瘤由两种细胞构成。

  • 泡沫状间质细胞：富含脂肪，产生大量细胞因子，包括VEGF。
  • 毛细血管：由间质细胞产生的VEGF继发性诱导形成。

这些间质细胞是肿瘤的主体，VEGF的持续产生直接导致肿瘤血管增生和渗出性视网膜脱离。

基因型-表型关联

Section titled “基因型-表型关联”

VHL基因突变类型与临床表型之间的部分关联（如1型：非嗜铬细胞瘤型，2型：嗜铬细胞瘤合并型）已知，但详细的分类及眼部病变频率差异有待进一步分析。

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

Belzutifan（HIF-2α抑制剂）

Section titled “Belzutifan（HIF-2α抑制剂）”

Belzutifan是一种选择性抑制HIF-2α的小分子化合物，2021年FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于患有转移性肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤的VHL病患者7)。

第2期试验（LITESPARK-004）中视网膜血管瘤的结果如下1)。

  • 缓解率：100%（12/12例）观察到肿瘤缩小。
  • 肾细胞癌：49%有效。
  • 中枢神经系统血管母细胞瘤：30%有效。

主要不良事件包括贫血（约90%）和疲劳（约66%）。日本也计划进行临床试验，作为未来的标准治疗候选药物备受关注1)。

Jonasch等人（2021）报告的2期试验中，VHL病患者每日口服belzutifan 120 mg一次，视网膜血管母细胞瘤的缩小效果达到100%7)。

PDT的最新证据

Section titled “PDT的最新证据”

光动力疗法（PDT）已被报道适用于周边型和视盘型。

di Nicola等人（2022）报告了PDT对视网膜血管母细胞瘤的疗效，特别显示了其对近乳头型的适用性4)。 Schmidt-Erfurth等人评估了PDT对视盘型的适用性和并发症风险6)。

质子束治疗

Section titled “质子束治疗”

Hussain等人报告了质子束治疗对近乳头型视网膜毛细血管瘤的效果5)。作为难治性视盘型的一种选择，病例积累正在推进。

抗VEGF治疗的地位

Section titled “抗VEGF治疗的地位”

虽然直接缩小肿瘤的效果有限，但作为渗出性变化的辅助控制手段，病例报告正在增加1)。治疗方案尚未确立，需要根据具体病例进行判断。

Q belzutifan在日本可以使用吗？
A

截至2026年4月，belzutifan尚未在日本获批常规使用。FDA于2021年批准，但在日本仍处于临床试验准备阶段1)。对于诊断为VHL病且标准治疗困难的患者，可考虑与主治医生或专科机构商讨参加临床试验的可能性。

Q 如果不治疗视网膜血管瘤会怎样？
A

如果血管瘤增大，会变得难治，视力预后显著恶化。如果渗出性视网膜脱离累及黄斑，视力下降可能不可逆，若进展为牵拉性视网膜脱离或新生血管性青光眼，最终可能导致失明。VHL病会终身出现新病变，因此在治疗的同时必须进行持续的眼底检查。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. VHL病診療の手引き（2024年版）. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 VHL病研究班. 2024.
  2. Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome: a case report. BMC Ophthalmol. 2020 (症例報告).
  3. Krivosic V, Kamami-Levy C, Jacob J, Richard S, Tadayoni R, Gaudric A.. Laser Photocoagulation for Peripheral Retinal Capillary Hemangioblastoma in von Hippel-Lindau Disease. Ophthalmol Retina. 2017;1(1):59-67. doi:10.1016/j.oret.2016.08.004. PMID:31047395.
  4. Di Nicola M, Williams BK Jr, Hua J, Bekerman VP, Mashayekhi A, Shields JA, Shields CL. Photodynamic Therapy for Retinal Hemangioblastoma: Treatment Outcomes of 17 Consecutive Patients. Ophthalmology. Retina. 2022;6(1):80-88. doi:10.1016/j.oret.2021.04.007. PMID:33892136.
  5. Hussain RN, Jmor F, Damato B, et al. Proton beam radiotherapy for retinal capillary haemangioblastoma. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):317-321.
  6. Schmidt-Erfurth UM, Kusserow C, Barbazetto IA, Laqua H.. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas. Ophthalmology. 2002;109(7):1256-1266. doi:10.1016/s0161-6420(02)01059-x. PMID:12093647.
  7. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK, Maughan BL, Oudard S, Else T, Maranchie JK, Welsh SJ, Thamake S, Park EK, Perini RF, Linehan WM, Srinivasan R, MK-6482-004 Investigators.. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046. doi:10.1056/nejmoa2103425. PMID:34818478; PMCID:PMC9275515.

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