周边型
频率：最常见的典型类型。
眼底表现：在眼底周边形成橙红色圆形肿块，伴有明显扩张、迂曲的流入动脉和流出静脉。
进展：按阶段进展：毛细血管瘤→肿瘤明确化→渗出性改变→渗出性视网膜脱离→纤维增殖。
视网膜毛细血管瘤（冯·希佩尔-林道病）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 视网膜毛细血管瘤（von Hippel-Lindau病）是什么？
Section titled “1. 视网膜毛细血管瘤（von Hippel-Lindau病）是什么？”视网膜毛细血管瘤是发生在年轻人视网膜或视乳头的橙色良性肿瘤。由于与脑血管母细胞瘤病理学上具有同源性，近年来也被称为视网膜血管母细胞瘤。可为单发/多发、单眼/双眼、散发/综合征性。
仅发生散发性视网膜血管母细胞瘤时称为von Hippel病。伴有全身性肿瘤综合征时诊断为VHL病（von Hippel-Lindau病）。日本眼科学会术语集依据VHL诊疗指南（2024年版）记载为“视网膜血管瘤”，但本文使用通用名称“视网膜毛细血管瘤”。
VHL病是由抑癌基因VHL基因（3p25-26）突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。发病率为1/36000。VHL病除视网膜血管瘤外，还合并小脑、延髓、脑桥、脊髓的血管母细胞瘤，肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，以及腹部脏器（胰腺、肾脏、肾上腺）囊肿等多器官病变。生命预后也取决于全身病变的管理，因此多学科协作至关重要。
Q
什么情况下怀疑VHL病？
A
根据VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准，有家族史时，存在血管母细胞瘤或视网膜血管瘤等1个以上病变即可诊断1)。无家族史时，存在2个以上病变（包括血管母细胞瘤或视网膜血管瘤），或确认VHL基因突变加1个病变即可诊断。年轻人的散发性视网膜血管瘤，尤其是10岁以下，常后来被诊断为VHL病，因此应积极考虑全身检查和基因检测。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Guo J, et al. Multimodal imaging for eleven retinal capillary hemangioblastomas in a Von Hippel-Lindau syndrome patient: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:205. Figure 4. PMCID: PMC9074324. License: CC BY.
显示周边视网膜典型的橙红色视网膜毛细血管瘤、明显扩张迂曲的营养血管（流入动脉和流出静脉），以及冷冻凝固术后肿瘤消退过程的眼底照片。对应本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的眼底表现。
视网膜血管母细胞瘤根据发生方式和部位分类如下。
视乳头型
频率：约占全部病例的15%。
眼底表现：发生在视乳头附近。常难以识别流入和流出血管。
预后：超过50%的病例视力降至0.1以下，预后不良。治疗方法尚未确立。
早期常无症状。随着病变进展，出现以下症状。
- 视力下降：当黄斑出现水肿、环状硬性渗出或渗出性视网膜脱离时变得明显。
- 飞蚊症和闪光感：可能在相对早期出现。
- 视野缺损：周边病变从周边视野开始受损。
出血少见，但在进展期病例中，也可能发生玻璃体积血。
眼底表现为孤立或多发的圆形视网膜肿瘤，具有特征性。周边部病变伴有扩张、迂曲的流入和流出血管，病变通常在30岁前出现。约半数病例为双眼性，也可在眼底不同部位多发。
肿瘤本身是由毛细血管和泡沫样间质细胞构成的血管母细胞瘤，产生大量VEGF（血管内皮生长因子）。VEGF导致渗出性视网膜脱离，引起视力下降。
荧光眼底造影（FA）所见
Section titled “荧光眼底造影（FA）所见”荧光眼底造影可见特征性的三期变化。
- 早期：清晰显示流入血管。
- 中期：肿瘤内呈强荧光，流出血管显影。
- 晚期：出现明显的荧光渗漏，在与视网膜脱离一致的区域发生荧光积存。
进展病例的临床像
Section titled “进展病例的临床像”进展后可转为以下严重病态：
OCT和OCTA所见
Section titled “OCT和OCTA所见”广角眼底摄影和OCT血管成像（OCTA）有助于评估病变和随访观察1)。OCT可以评估肿瘤形态、是否存在视网膜下液以及黄斑水肿。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”VHL病的发病率为1/36,000。日本VHL患者数估计为600~1,000例。VHL患者中视网膜血管瘤的发生率为40%~70%，平均发病年龄为25岁1)。
- 发病年龄分布：好发于10~40岁。10岁前发病约占5%。
- 双眼性：约半数病例为双眼发病。
- 多发性：同一眼内可出现多个肿瘤。
- 散发病例的VHL进展风险：诊断为散发病例时，45%的10岁以下儿童后来被诊断为VHL病。
VHL基因遵循常染色体显性遗传模式。VHL基因的一个等位基因存在生殖细胞系突变（第一次打击），体细胞发生第二次打击导致肿瘤抑制功能丧失（二次打击假说）。
作为遗传风险因素，携带VHL基因致病性突变的家族所有成员都需要进行监测，对于40岁以下视网膜血管瘤病例应考虑进行VHL基因检测1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”VHL病诊断标准
Section titled “VHL病诊断标准”基于VHL诊疗指南（2024年版）的诊断标准如下1)。
| 情况 | 诊断标准 |
|---|---|
| 有家族史 | 血管母细胞瘤、视网膜血管瘤等1个以上病变 |
| 无家族史 | 两个或以上病变（包括血管母细胞瘤/视网膜血管瘤）或VHL基因突变加一个病变 |
眼底检查中，周边部橙红色肿物与扩张、迂曲的流入和流出血管的组合是特征性的。结合以下检查进行评估。
- 广角眼底照相：有助于掌握周边部病变的整体情况。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：识别肿瘤并评估活动性。早期强烈的荧光渗漏是诊断依据。
- OCT/OCTA：评估肿瘤形态，量化黄斑水肿和视网膜下液。
- 超声检查（B超）：确认实性肿物并评估视网膜脱离。
在VHL家系中，从出生后（0岁）立即开始眼底检查，并至少每年进行一次定期检查1)。结合免散瞳眼底相机和广角眼底照相，可防止遗漏周边部病变。
VHL病除视网膜外，其他器官也可能出现多个病变，因此多学科团队定期进行全身筛查是必要的1)。
- 头部MRI：筛查小脑、脑干和脊髓的血管母细胞瘤。
- 腹部超声、CT/MRI：寻找肾细胞癌、胰腺、肾脏和肾上腺囊肿。
- 嗜铬细胞瘤筛查：测定尿儿茶酚胺代谢产物。
- 上述全身检查应每年进行一次。
VHL基因检测适用于40岁以下散发性视网膜血管母细胞瘤病例，以及疑似VHL病的患者及其家属1)。建议与遗传咨询同时进行。
需要与以下疾病进行鉴别。
- Coats病：多见于男孩。无输入/输出血管的扩张迂曲，但伴有硬性渗出和渗出性视网膜脱离。
- Wyburn-Mason综合征（蔓状血管瘤）：合并视网膜和脑的动静脉畸形。
- 脉络膜血管瘤：橙红色病变，但不伴有VHL病的全身并发症。
- 视网膜血管增生性肿瘤：好发于下方周边部。需与继发性改变区分。
Q
视网膜血管瘤的眼底表现见于何处？
A
周边型多发生于眼底周边部，因此需要在散瞳下进行详细的眼底检查。早期小肿瘤可呈毛细血管瘤样外观，利用广角眼底摄影可防止漏诊。视乳头型表现为视乳头周围的肿块，常难以确定输入/输出血管。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”根据血管瘤的位置、大小和渗出性变化的程度选择治疗方法。血管瘤增大后会变得难治，因此早期发现和早期治疗很重要。在病变较小时开始治疗可改善视功能预后。
周边型的治疗
Section titled “周边型的治疗”激光光凝
适应症：周边型的首选治疗。对于≤1个视盘直径的病变，有望根治。
方法：重复直接凝固血管瘤直至获得足够效果。对于小于1个视盘直径的小病变，也推荐早期光凝1)。
局限性：超过1个视盘直径的大病变需要多次治疗。
冷冻凝固
适应症：大病变或激光光凝难以到达的病例。
方法：根据血管瘤的大小和突出程度选择冷冻凝固。
合并渗出性改变时：联合视网膜下液引流、透热疗法等，但难以治愈。
牵拉性视网膜脱离：如果纤维增生进展导致牵拉性视网膜脱离，则进行玻璃体手术。
PDT/抗VEGF治疗：近年来，光动力疗法（PDT）和抗VEGF药物（贝伐珠单抗、雷珠单抗等）单独或联合治疗的病例报告不断积累3)。用于辅助抑制渗出性改变，但不在医保范围内，需要根据具体病例判断。
视乳头型的治疗
Section titled “视乳头型的治疗”视乳头型的治疗方法尚未确立1)。激光光凝对视神经和黄斑损伤的风险很高，需要特别谨慎地判断适应症。以下治疗方法在病例报告层面有报道，但均未确立为标准治疗。
需要谨慎判断干预时机，建议在专业机构进行多学科讨论。
治疗流程与随访
Section titled “治疗流程与随访”治疗后仍易出现复发和新病变，因此需要终身随访。每次治疗后应在3至6个月内进行眼底检查以确认疗效并检查有无新病变。VHL病中多个病变会先后出现，因此不应忽视全周眼底检查。
对于VHL病的生命预后，肾细胞癌和中枢神经系统血管母细胞瘤的管理至关重要。需与神经外科、泌尿科、内分泌科等多科室协作，对各器官病变进行适当的监测和干预。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”VHL基因与pVHL蛋白
Section titled “VHL基因与pVHL蛋白”VHL基因是位于染色体3p25-26的抑癌基因，编码pVHL蛋白，该蛋白是E3泛素连接酶复合体的组成部分。pVHL蛋白的主要功能是使缺氧诱导因子（HIF）α亚基泛素化并降解。
在正常条件下，HIFα被pVHL识别、泛素化并迅速降解。当VHL基因失活时，pVHL功能丧失，HIFα积累。
二次打击假说与肿瘤形成
Section titled “二次打击假说与肿瘤形成”在VHL病中，除了生殖细胞突变（第一次打击）外，体细胞中的第二次打击（如杂合性缺失，LOH）导致VHL基因功能完全丧失，从而形成肿瘤。
HIFα积累与VEGF产生
Section titled “HIFα积累与VEGF产生”当HIFα在细胞核中积累时，VEGF、PDGF、EPO等许多血管生成和细胞增殖相关基因的转录被持续激活。在VHL病中，HIF-2α（EPAS1）作为主要驱动因子发挥作用1)。
视网膜血管母细胞瘤由两种细胞构成。
- 泡沫状间质细胞：富含脂肪，产生大量细胞因子，包括VEGF。
- 毛细血管：由间质细胞产生的VEGF继发性诱导形成。
这些间质细胞是肿瘤的主体，VEGF的持续产生直接导致肿瘤血管增生和渗出性视网膜脱离。
基因型-表型关联
Section titled “基因型-表型关联”VHL基因突变类型与临床表型之间的部分关联（如1型：非嗜铬细胞瘤型，2型：嗜铬细胞瘤合并型）已知，但详细的分类及眼部病变频率差异有待进一步分析。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”Belzutifan（HIF-2α抑制剂）
Section titled “Belzutifan（HIF-2α抑制剂）”Belzutifan是一种选择性抑制HIF-2α的小分子化合物，2021年FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于患有转移性肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤的VHL病患者7)。
第2期试验（LITESPARK-004）中视网膜血管瘤的结果如下1)。
- 缓解率：100%（12/12例）观察到肿瘤缩小。
- 肾细胞癌：49%有效。
- 中枢神经系统血管母细胞瘤：30%有效。
主要不良事件包括贫血（约90%）和疲劳（约66%）。日本也计划进行临床试验，作为未来的标准治疗候选药物备受关注1)。
Jonasch等人（2021）报告的2期试验中，VHL病患者每日口服belzutifan 120 mg一次，视网膜血管母细胞瘤的缩小效果达到100%7)。
PDT的最新证据
Section titled “PDT的最新证据”di Nicola等人（2022）报告了PDT对视网膜血管母细胞瘤的疗效，特别显示了其对近乳头型的适用性4)。 Schmidt-Erfurth等人评估了PDT对视盘型的适用性和并发症风险6)。
Hussain等人报告了质子束治疗对近乳头型视网膜毛细血管瘤的效果5)。作为难治性视盘型的一种选择，病例积累正在推进。
抗VEGF治疗的地位
Section titled “抗VEGF治疗的地位”虽然直接缩小肿瘤的效果有限，但作为渗出性变化的辅助控制手段，病例报告正在增加1)。治疗方案尚未确立，需要根据具体病例进行判断。
Q
belzutifan在日本可以使用吗？
A
截至2026年4月，belzutifan尚未在日本获批常规使用。FDA于2021年批准，但在日本仍处于临床试验准备阶段1)。对于诊断为VHL病且标准治疗困难的患者，可考虑与主治医生或专科机构商讨参加临床试验的可能性。
Q
如果不治疗视网膜血管瘤会怎样？
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- VHL病診療の手引き（2024年版）. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 VHL病研究班. 2024.
- Lin H, Lin X. Pronounced conjunctival vascular engorgement in von Hippel-Lindau syndrome: a case report. BMC Ophthalmol. 2020 (症例報告).
- Krivosic V, Massin P, Delyfer MN, et al. Laser photocoagulation for peripheral retinal capillary hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Ophthalmol Retina. 2017;1(1):59-67.
- di Nicola M, Scupola A, Savastano MC, et al. Photodynamic therapy for retinal hemangioblastoma. Ophthalmol Retina. 2022;6(1):80-88.
- Hussain RN, Jmor F, Damato B, et al. Proton beam radiotherapy for retinal capillary haemangioblastoma. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):317-321.
- Schmidt-Erfurth UM, Kusserow C, Barbazetto IA, et al. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas. Ophthalmology. 2002;109(7):1256-1266.
- Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036-2046.