O hemangioma capilar retiniano (retinal capillary hemangioma) é um tumor benigno alaranjado que ocorre na retina ou no disco óptico de jovens. Devido à homologia patológica com o hemangioblastoma cerebelar, também é chamado recentemente de hemangioblastoma retiniano (retinal hemangioblastoma). Pode ser único/múltiplo, unilateral/bilateral, esporádico/sindrômico.
Quando ocorre apenas hemangioblastoma retiniano esporádico, é denominado doença de Von Hippel. Quando associado a uma síndrome tumoral sistêmica, é diagnosticado como doença de VHL (von Hippel-Lindau). No glossário da Sociedade Japonesa de Oftalmologia, é descrito como “hemangioma retiniano” conforme o guia de prática clínica para VHL (edição 2024), mas neste artigo usamos o termo comum “hemangioma capilar retiniano”.
A doença de VHL é uma síndrome tumoral hereditária autossômica dominante causada por mutações no gene supressor tumoral VHL (3p25-26). A frequência é de 1 em 36.000 pessoas. Na doença de VHL, além do hemangioma retiniano, ocorrem hemangioblastomas no cerebelo, medula oblonga, ponte e medula espinhal, carcinoma de células renais, feocromocitoma e cistos em órgãos abdominais (pâncreas, rim, glândula adrenal). O prognóstico de vida também depende do manejo das lesões sistêmicas, sendo essencial a colaboração multidisciplinar.
De acordo com os critérios diagnósticos do Guia de Prática Clínica para VHL (edição de 2024), na presença de história familiar, o diagnóstico é feito com uma ou mais lesões, incluindo hemangioblastoma ou hemangioma retiniano1). Na ausência de história familiar, o diagnóstico requer duas ou mais lesões (incluindo hemangioblastoma ou hemangioma retiniano), ou confirmação de mutação no gene VHL mais uma lesão. Em casos esporádicos de hemangioma retiniano em jovens, deve-se considerar a possibilidade de doença de VHL e realizar investigação sistêmica e testes genéticos. Em casos únicos em menores de 10 anos, a probabilidade de doença de VHL é relatada como cerca de 45%.13)
O hemangioblastoma retiniano é classificado da seguinte forma de acordo com o padrão de ocorrência e localização.
Tipo periférico
Frequência: Tipo patológico típico, representando a maioria dos casos.
Achados de fundo de olho: Forma uma massa circular alaranjada-avermelhada na periferia do fundo de olho. Acompanhada por artéria aferente e veia eferente acentuadamente dilatadas e tortuosas.
Progressão: Progride em estágios: aneurisma capilar → tumor bem definido → alterações exsudativas → descolamento exsudativo da retina → proliferação fibrosa.
Tipo de disco óptico
Frequência: Cerca de 15% do total.
Achados de fundo de olho: Ocorre próximo ao disco óptico. Frequentemente é difícil identificar os vasos aferentes e eferentes.
Prognóstico: Próximo ao nervo óptico e à mácula, requer cautela quanto ao dano tecidual causado pelo tratamento. O tratamento ainda não está estabelecido. 13) Em um relato que analisou 72 olhos (68 casos) com hemangioma capilar juxtapapilar, 60 dos 70 olhos (86%) apresentavam acuidade visual corrigida de 20/200 ou superior no exame inicial, enquanto apenas 33 dos 60 olhos (55%) mantiveram 20/200 ou superior após um seguimento médio de 5,4 anos.
No início, muitas vezes é assintomático. Com a progressão da lesão, os seguintes sintomas aparecem.
Hemorragia é rara, mas em casos avançados pode ocorrer hemorragia vítrea.
Os achados de fundo de olho caracterizam-se por tumores retinianos redondos, solitários ou múltiplos. Lesões periféricas são acompanhadas por vasos aferentes e eferentes dilatados e tortuosos, e as lesões geralmente aparecem até os 30 anos de idade. Cerca de metade dos casos são bilaterais e podem ocorrer em múltiplos locais do fundo de olho.
O tumor em si é um hemangioblastoma composto por capilares e células estromais espumosas, que produz grandes quantidades de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). O VEGF causa descolamento exsudativo da retina, levando à diminuição da acuidade visual.
Na angiografia fluoresceínica, observam-se três fases características.
Com a progressão, ocorrem as seguintes condições graves.
A fotografia de fundo de olho de campo amplo e a angiografia por tomografia de coerência óptica (OCTA) são úteis para avaliação da lesão e acompanhamento1). A OCT permite avaliar a morfologia do tumor, a presença de líquido sub-retiniano e o edema macular.
A frequência da doença de VHL é de 1 em 36.000 pessoas. Uma análise do banco de dados nacional do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão relatou 1.448 pacientes com doença de VHL no Japão16). A incidência de hemangioblastoma retiniano em pacientes com VHL é de 40 a 70%, e a idade média de início é de 25 anos1).
O gene VHL segue um padrão de herança autossômica dominante. Mutações no gene VHL estão presentes como mutação germinativa (primeiro hit) em um alelo, e a perda da função supressora tumoral ocorre com um segundo hit somático (hipótese dos dois hits).
Como fator de risco genético, todos os membros de famílias com mutações patogênicas no gene VHL necessitam de vigilância, e o teste genético para VHL deve ser considerado em casos de hemangioblastoma retiniano em pacientes com menos de 40 anos1).
Os critérios diagnósticos baseados no Guia de Prática Clínica para VHL (edição de 2024) são os seguintes1).
| Situação | Critério diagnóstico |
|---|---|
| Histórico familiar presente | Uma ou mais lesões, como hemangioblastoma ou hemangioma retiniano |
| Sem histórico familiar | Duas ou mais lesões (incluindo hemangioblastoma/hemangioma retiniano) ou mutação do gene VHL + uma lesão |
No exame de fundo de olho, a combinação de um tumor alaranjado-avermelhado na periferia com vasos aferentes e eferentes dilatados e tortuosos é característica. A avaliação é feita com os seguintes exames combinados.
Em crianças com pais diagnosticados com VHL, a vigilância oftalmológica deve começar desde o nascimento, com exame de lâmpada de fenda sob dilatação e exame de fundo de olho com oftalmoscopia indireta em ambos os olhos pelo menos uma vez por ano. A fotografia de fundo de olho de campo amplo é usada como complemento1).
Na doença de VHL, múltiplas lesões podem ocorrer em órgãos além da retina, sendo necessária uma investigação sistêmica regular por uma equipe multidisciplinar. 1)8)
A vigilância por órgão difere quanto à idade de início, método de exame e intervalo para cada lesão-alvo. No Japão, o planejamento é baseado nas diretrizes de manejo da VHL (edição 2024) em cada especialidade, e a vigilância oftalmológica é iniciada logo após o nascimento (0 anos). 1) Como a idade de início pode diferir dos protocolos internacionais, os valores da tabela não devem ser aplicados por conta própria.
O teste genético do gene VHL é indicado para casos de hemangioma retiniano esporádico em pacientes com menos de 40 anos e para pacientes com suspeita de doença de VHL e seus familiares 1). Recomenda-se que seja realizado em conjunto com aconselhamento genético.
É necessário o diagnóstico diferencial com as seguintes doenças:
O tipo periférico ocorre com frequência na periferia do fundo de olho, sendo necessário um exame detalhado do fundo de olho sob midríase. Tumores pequenos iniciais podem apresentar aparência de aneurisma capilar, e o uso de fotografia de fundo de olho de campo amplo pode evitar que sejam negligenciados. O tipo de disco óptico aparece como uma massa peripapilar, sendo frequentemente difícil identificar os vasos aferentes e eferentes.
O tratamento é selecionado de acordo com a localização, tamanho e grau de alteração exsudativa do hemangioma. Lesões que podem ser cauterizadas sem comprometer a função visual são candidatas a fotocoagulação a laser ou criocoagulação; para lesões com alto risco de tratamento, considera-se observação ou tratamento não ablativo. 12)13)
Fotocoagulação a laser
Indicação: Considerada para pequenas lesões na periferia que podem ser cauterizadas diretamente sem comprometer a função visual. 13)
Método: Coagular diretamente o hemangioma e, conforme necessário, realizar tratamento adicional verificando a resposta. A indicação é determinada pelo tamanho, localização e grau de exsudação da lesão. 1)13)
Condições de irradiação: Definidas pelo médico que trata tumores oculares de acordo com o equipamento, diâmetro da lesão, coloração e resposta. Pode ser necessário realizar múltiplas sessões. 3)
Limitações: Lesões grandes ou com exsudação podem exigir múltiplos tratamentos ou outras modalidades terapêuticas.
Criocoagulação
Indicação: Lesões grandes ou casos em que a fotocoagulação a laser é de difícil acesso.
Método: A criocoagulação é selecionada de acordo com o tamanho e grau de proeminência do hemangioma.
Quando complicado por alterações exsudativas: drenagem de fluido sub-retiniano e diatermia são realizados, mas é de difícil tratamento.
Descolamento tracional da retina: quando a proliferação fibrosa progride e causa descolamento tracional da retina, a vitrectomia é realizada. Em casos com tumores grandes ou descolamento exsudativo da retina, o laser simples é insuficiente, sendo necessário tratamento cirúrgico incluindo vitrectomia.
Bhende et al. (2022) relataram um homem de 40 anos com retinoblastoma bilateral que havia recebido termoterapia transpupilar (TTT) bilateral dois anos antes. Desta vez, no olho esquerdo com descolamento tracional e exsudativo da retina, foram realizados vitrectomia, ressecção tumoral e tamponamento com óleo de silicone, e a acuidade visual corrigida pós-operatória foi de 6/36. No olho direito, foi realizada TTT adicional única, e a angiografia fluoresceínica mostrou redução do extravasamento11).
PDT e terapia anti-VEGF: a terapia fotodinâmica (PDT) e os agentes anti-VEGF podem ser considerados para lesões difíceis de cauterizar ou alterações exsudativas, mas a resposta é variável, sendo necessária decisão caso a caso. 4)13)
O tratamento do tipo papilar não está estabelecido1). A fotocoagulação a laser apresenta alto risco de dano ao nervo óptico e à mácula, exigindo indicação particularmente criteriosa. Os seguintes tratamentos foram relatados em nível de relato de caso, mas nenhum está estabelecido como tratamento padrão.
É necessária uma avaliação cuidadosa do momento da intervenção, sendo recomendada uma conferência multidisciplinar em instituição especializada.
Após o tratamento, podem ocorrer recidivas ou novas lesões, sendo necessário acompanhamento ao longo da vida. Após o tratamento local, a resposta é avaliada para decidir sobre a necessidade de tratamento adicional, e a retina periférica é examinada posteriormente. 13)
O prognóstico de vida na doença de VHL depende do manejo do carcinoma de células renais e do hemangioblastoma do sistema nervoso central. Em colaboração multidisciplinar com neurocirurgia, urologia, endocrinologia, entre outras especialidades, deve-se realizar vigilância e intervenção adequadas para as lesões de cada órgão.
O gene VHL é um gene supressor de tumor localizado no cromossomo 3p25-26, que codifica a proteína pVHL, um componente do complexo E3 ubiquitina ligase. A principal função da proteína pVHL é a ubiquitinação e degradação proteassomal da subunidade alfa do fator induzível por hipóxia (HIF).
Em condições normais, o HIFα é reconhecido pela pVHL, ubiquitinado e rapidamente degradado. Quando o gene VHL é inativado, a função da pVHL é perdida e o HIFα se acumula.
Na doença de VHL, além da mutação germinativa (primeiro evento), um segundo evento somático (como perda de heterozigosidade, LOH) leva à perda completa da função do gene VHL, resultando na formação de tumores.
Quando o HIFα se acumula no núcleo, a transcrição de múltiplos genes relacionados à angiogênese e proliferação celular, como VEGF, PDGF e EPO, é constitutivamente ativada. Na doença de VHL, o HIF-2α (EPAS1) funciona como o principal driver 1).
O hemangioblastoma retiniano é composto por dois tipos de células.
Essas células estromais constituem o tumor propriamente dito, e a produção constitutiva de VEGF é a causa direta da proliferação vascular tumoral e do descolamento exsudativo da retina. O background molecular da formação tumoral é um estado de “pseudo-hipóxia”, no qual o HIF é constitutivamente ativado independentemente da pressão parcial de oxigênio devido à mutação do gene VHL.
Foi relatado que os hemangioblastomas associados à VHL apresentam alta expressão do receptor de somatostatina (SSTR). Em uma análise de 9 amostras, SSTR4 foi expresso em 100% e SSTR1/2/5 em 89% das amostras10). Essa característica está sendo investigada para diagnóstico por imagem com 68Ga-DOTATOC PET-CT, conforme descrito posteriormente, e como alvo molecular para terapia com análogos da somatostatina.
A relação entre o tipo de mutação no gene VHL e o fenótipo clínico (Tipo 1: não associado a feocromocitoma, Tipo 2: associado a feocromocitoma, etc.) é parcialmente conhecida, mas a classificação detalhada e as diferenças na frequência de lesões oculares aguardam análises futuras.
Belzutifan é um composto de baixo peso molecular que inibe seletivamente o HIF-2α. Na bula japonesa, a indicação inclui “tumores associados à doença de von Hippel-Lindau”, e a dose usual para adultos é de 120 mg administrada por via oral uma vez ao dia. Existem efeitos colaterais importantes, como anemia e hipóxia, além de precauções relacionadas à gravidez; a administração deve ser realizada após avaliação da indicação e segurança.14)
No estudo de fase 2 (LITESPARK-004), foi relatada melhora em todos os 16 olhos com hemangioblastoma retiniano avaliáveis. No entanto, “melhora” refere-se à avaliação de imagens de fundo de olho pelos pesquisadores e não significa desaparecimento do tumor em todos os casos nem substituição do tratamento local para lesões retinianas.7) A Sociedade Japonesa de Oftalmologia também menciona a possibilidade de se tornar uma nova opção para lesões retinianas, mas afirma que, no momento, tratamentos locais como fotocoagulação a laser e criocoagulação são a primeira escolha.15)
Ercanbrack et al. (2024) relataram 3 casos de hemangioblastoma retiniano tratados com belzutifan. No primeiro caso, a área tumoral reduziu de 2,1 mm² para 1,4 mm² após 4 meses de tratamento, que foi interrompido devido a anemia e dispneia. Posteriormente, o paciente foi submetido a múltiplas sessões de laser e, aos 21 meses da primeira consulta, foi observada fibrose quase completa. Em outro caso, a área tumoral reduziu de 10,3 mm² para 5,5 mm² em aproximadamente 7 meses. Trata-se de relatos de um pequeno número de casos, não sendo possível generalizar a eficácia ou a duração do tratamento9).
A terapia fotodinâmica (PDT) tem indicação relatada para ambos os tipos de doença: periférica e do disco óptico.
di Nicola et al. (2022) relataram a eficácia da terapia PDT para hemangioblastoma retiniano, mostrando sua aplicabilidade particular para o tipo justapapilar 4). Schmidt-Erfurth et al. avaliaram a aplicabilidade da PDT para o tipo papilar e o risco de complicações 6).
Na série de casos de Hussain et al., a progressão tumoral permaneceu estável em muitos olhos após a terapia com prótons, enquanto os resultados visuais foram ruins. Trata-se de uma opção limitada para casos de difícil tratamento e não é considerada tratamento padrão. 5)
Os agentes anti-VEGF podem ser considerados para supressão auxiliar de alterações exsudativas, mas a resposta tumoral é variável e nenhum protocolo foi estabelecido.13)
Com base na alta expressão do receptor de somatostatina (SSTR) pelos hemangioblastomas, a possibilidade de tratamento com análogos da somatostatina está sendo investigada. Há um relato de tratamento com injeção subcutânea de 120 mg de lanreotida a cada 28 dias.
Brabo et al. (2024) relataram que, em um paciente com doença de VHL tratado com lanreotídeo, o SUVmax na PET-CT com 68Ga-DOTATOC diminuiu de 15,6 para 4,8, enquanto o diâmetro tumoral nas imagens permaneceu estável. Trata-se de um achado de caso único, não sendo um ensaio comparativo de eficácia. 10)
O tratamento com análogos da somatostatina é limitado a relatos de casos isolados e sua eficácia não está estabelecida10).
A PET-CT com 68Ga-DOTATOC é um exame de imagem funcional que utiliza a expressão de SSTR em tumores. Embora haja um relato de seu uso na avaliação do curso do tratamento de um paciente com doença de VHL, sua utilidade como exame padrão de vigilância sistêmica para a doença de VHL ainda não foi estabelecida. 10)
belzutifan (nome comercial Welireg) foi aprovado no Japão, e a indicação na bula inclui “tumores associados à doença de von Hippel-Lindau”. A decisão de iniciar a administração sistêmica apenas por causa de um hemangioma retiniano deve ser tomada por um médico experiente no tratamento de VHL, considerando a possibilidade de tratamento local, lesões sistêmicas e segurança, como anemia e hipóxia. 14)15)
Quando o hemangioma aumenta, torna-se refratário e o prognóstico visual piora significativamente. Se o descolamento exsudativo da retina atingir a mácula, há alta probabilidade de perda irreversível da visão, e a progressão para descolamento tracional da retina e glaucoma neovascular pode levar à cegueira final. Na doença de VHL, novas lesões podem surgir ao longo da vida, portanto, exames de fundo de olho contínuos são essenciais em paralelo ao tratamento.
