O hemangioma capilar retiniano (retinal capillary hemangioma) é um tumor benigno alaranjado que surge na retina ou no disco óptico em jovens. Devido à similaridade patológica com o hemangioblastoma cerebral, também é chamado de hemangioblastoma retiniano (retinal hemangioblastoma). Pode ser solitário/múltiplo, unilateral/bilateral, esporádico/sindrômico.
Quando apenas o hemangioblastoma retiniano ocorre esporadicamente, é chamado de doença de von Hippel. Quando acompanhado de síndrome tumoral sistêmica, é diagnosticado como doença de VHL (von Hippel-Lindau). No glossário da Sociedade Japonesa de Oftalmologia, o termo “hemangioma retiniano” é usado de acordo com as diretrizes de prática de VHL (edição 2024), mas este artigo usa o termo comum “hemangioma capilar retiniano”.
A doença de VHL é uma síndrome tumoral hereditária autossômica dominante causada por mutação no gene VHL (3p25-26), um gene supressor tumoral. A frequência é de 1 em 36.000 pessoas. Além do hemangioma retiniano, a doença de VHL inclui hemangioblastomas no cerebelo, bulbo, ponte e medula espinhal, carcinoma de células renais, feocromocitoma e cistos em órgãos abdominais (pâncreas, rim, adrenal). A sobrevida depende do manejo das lesões sistêmicas, sendo essencial a colaboração multidisciplinar.
De acordo com os critérios diagnósticos das diretrizes de prática de VHL (edição 2024), se houver história familiar, uma ou mais lesões (hemangioblastoma ou hemangioma retiniano) são suficientes para o diagnóstico 1). Se não houver história familiar, são necessárias duas ou mais lesões (incluindo hemangioblastoma ou hemangioma retiniano), ou confirmação de mutação no gene VHL mais uma lesão. Em hemangioma retiniano esporádico em jovens, especialmente menores de 10 anos, frequentemente é diagnosticado posteriormente como doença de VHL, portanto, a investigação sistêmica e o teste genético devem ser ativamente considerados.
O hemangioblastoma retiniano é classificado de acordo com o padrão de ocorrência e localização da seguinte forma:
Tipo Periférico
Frequência: Tipo típico que constitui a maioria dos casos.
Achados de fundo de olho: Forma uma massa circular alaranjada-avermelhada na periferia do fundo. Acompanhada de artérias e veias marcadamente dilatadas e tortuosas.
Progressão: Progride gradualmente: hemangioblastoma capilar → tumor definido → alterações exsudativas → descolamento exsudativo da retina → proliferação fibrosa.
Tipo de Disco Óptico
Frequência: Cerca de 15% do total.
Achados de fundo de olho: Ocorre próximo ao disco óptico. Frequentemente difícil identificar os vasos aferentes e eferentes.
Prognóstico: Tipo de mau prognóstico, com acuidade visual ≤0,1 em mais de 50% dos casos. Tratamento não estabelecido.
Frequentemente assintomático no início. Com a progressão da lesão, os seguintes sintomas aparecem:
O sangramento é raro, mas em casos avançados pode ocorrer hemorragia vítrea.
Os achados de fundo de olho são caracterizados por tumores retinianos redondos solitários ou múltiplos. Os tumores periféricos são acompanhados por vasos aferentes e eferentes dilatados e tortuosos, e as lesões geralmente aparecem antes dos 30 anos. Cerca de metade dos casos são bilaterais e podem ocorrer em vários locais do fundo de olho.
O tumor em si é um hemangioblastoma composto por capilares e células estromais espumosas, e produz grandes quantidades de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). O VEGF causa descolamento exsudativo da retina, levando à diminuição da visão.
A angiografia fluoresceínica mostra três fases características de alterações.
Com a progressão, a condição evolui para as seguintes condições patológicas graves:
A fotografia de fundo de olho de ângulo amplo e a angiografia por tomografia de coerência óptica (OCTA) são úteis para avaliação e acompanhamento das lesões 1). A OCT permite avaliar a morfologia do tumor, a presença de líquido sub-retiniano e o edema macular.
A frequência da doença de VHL é de 1 em 36.000 pessoas. O número de pacientes com VHL no Japão é estimado em 600–1.000 casos. A incidência de hemangioma retiniano em pacientes com VHL é de 40–70%, com idade média de início de 25 anos 1).
O gene VHL segue um padrão de herança autossômica dominante (anteriormente chamada de dominante autossômica). Uma mutação germinativa em um alelo (primeiro hit) e um segundo hit em células somáticas levam à perda da função supressora tumoral (hipótese dos dois hits).
Como fator de risco genético, todos os membros de famílias portadoras de mutações patogênicas no gene VHL necessitam de vigilância, e o teste genético para VHL deve ser considerado em casos de hemangioma retiniano em pacientes com menos de 40 anos 1).
Os critérios diagnósticos com base nas Diretrizes de Prática Clínica para VHL (Edição 2024) são os seguintes 1):
| Situação | Critérios Diagnósticos |
|---|---|
| História familiar positiva | Uma ou mais lesões, como hemangioblastoma ou hemangioma retiniano |
| Sem histórico familiar | ≥2 lesões (incluindo hemangioblastoma/angioma retiniano) ou mutação do gene VHL + 1 lesão |
No exame de fundo de olho, a combinação de uma massa alaranjada-avermelhada na periferia e vasos sanguíneos aferentes e eferentes dilatados e tortuosos é característica. A avaliação é feita com uma combinação dos seguintes exames:
Em famílias com VHL, o exame de fundo de olho começa logo após o nascimento (0 anos) e continua com exames regulares pelo menos uma vez por ano1). A combinação de câmera de fundo de olho não midriática e fotografia de campo amplo ajuda a evitar a perda de lesões periféricas.
Na doença de VHL, múltiplas lesões podem ocorrer em outros órgãos além da retina, portanto, o rastreio sistêmico regular por uma equipe multidisciplinar é essencial1).
O teste do gene VHL é indicado para pacientes com menos de 40 anos com hemangioma retiniano solitário, ou para pacientes e suas famílias com suspeita de doença de VHL 1). Recomenda-se realizá-lo em conjunto com aconselhamento genético.
É necessário diferenciar das seguintes doenças:
O tipo periférico ocorre frequentemente na periferia do fundo, portanto é necessário um exame detalhado do fundo com dilatação pupilar. Tumores pequenos iniciais podem ter aparência de aneurisma capilar, e o uso de fotografia de fundo de olho de amplo ângulo pode evitar que sejam negligenciados. O tipo papilar aparece como uma massa ao redor do disco óptico, e muitas vezes é difícil identificar os vasos aferentes e eferentes.
O tratamento é selecionado de acordo com a localização, tamanho e grau de alterações exsudativas do hemangioma. Como o hemangioma se torna refratário ao crescimento, a detecção precoce e o tratamento precoce são importantes. Iniciar o tratamento quando a lesão é pequena pode melhorar o prognóstico da função visual.
Fotocoagulação a Laser
Indicação: Primeira escolha para o tipo periférico. Para lesões ≤1 diâmetro de papila, pode-se esperar cura completa.
Método: A coagulação direta do hemangioma é repetida até obter efeito suficiente. A fotocoagulação precoce também é recomendada para lesões pequenas <1 diâmetro de papila1).
Limitações: Lesões grandes >1 diâmetro de papila requerem múltiplas sessões de tratamento.
Criocoagulação
Indicação: Lesões grandes ou casos de difícil acesso à fotocoagulação a laser.
Método: A criocoagulação é selecionada de acordo com o tamanho e grau de protrusão do hemangioma.
Quando associado a alterações exsudativas: Realiza-se drenagem de líquido sub-retiniano, diatermia, etc., mas é de difícil tratamento.
Descolamento tracional da retina: Se houver proliferação fibrosa e descolamento tracional da retina, realiza-se vitrectomia.
PDT e Terapia Anti-VEGF: Nos últimos anos, relatos de casos sobre terapia fotodinâmica (PDT) e medicamentos anti-VEGF (bevacizumabe, ranibizumabe, etc.) isolados ou em combinação têm se acumulado3). São usados para supressão auxiliar de alterações exsudativas, mas não são cobertos pelo seguro e requerem avaliação caso a caso.
Ainda não foi estabelecido um tratamento padrão para o tipo papilar1). A fotocoagulação a laser apresenta alto risco de dano ao nervo óptico e mácula, portanto a indicação deve ser considerada com extrema cautela. Os seguintes tratamentos foram relatados em nível de relatos de caso, mas nenhum foi estabelecido como terapia padrão.
O momento da intervenção deve ser cuidadosamente avaliado, e uma conferência multidisciplinar em uma instalação especializada é recomendada.
Após o tratamento, recidivas e novas lesões são comuns, portanto, é necessário acompanhamento ao longo da vida. Após cada tratamento, realize exame de fundo de olho dentro de 3 a 6 meses para confirmar a eficácia e verificar a presença de novas lesões. Na doença de VHL, como múltiplas lesões aparecem em momentos diferentes, não negligencie o exame de toda a circunferência do fundo.
Na doença de VHL, o manejo do carcinoma de células renais e do hemangioblastoma do sistema nervoso central é importante para o prognóstico de vida. Realize vigilância e intervenção adequadas para lesões de cada órgão em colaboração multidisciplinar com neurocirurgia, urologia, endocrinologia, etc.
O gene VHL é um gene supressor de tumor localizado no cromossomo 3p25-26, e codifica a proteína pVHL, um componente do complexo E3 ubiquitina ligase. A função principal da proteína pVHL é a ubiquitinação e degradação da cadeia alfa do fator induzível por hipóxia (HIF) pelo proteassoma.
Em condições normais, o HIFα é reconhecido pela pVHL, ubiquitinado e rapidamente degradado. Quando o gene VHL é inativado, a função da pVHL é perdida e o HIFα se acumula.
Na doença de VHL, além da mutação germinativa (primeiro evento), um segundo evento somático (como perda de heterozigosidade) causa perda completa da função do gene VHL, levando à formação do tumor.
Quando o HIFα se acumula no núcleo, a transcrição de vários genes relacionados à angiogênese e proliferação celular, como VEGF, PDGF e EPO, é constitutivamente ativada. Na doença de VHL, o HIF-2α (EPAS1) funciona como o principal driver1).
O hemangioblastoma retiniano é composto por dois tipos de células.
Essas células estromais são o núcleo do tumor, e a produção constante de VEGF é a causa direta da proliferação vascular tumoral e do descolamento exsudativo da retina.
A correlação entre mutações no gene VHL e o fenótipo clínico (Tipo 1: não feocromocitoma, Tipo 2: com feocromocitoma, etc.) é parcialmente conhecida, mas a classificação detalhada e as diferenças na frequência de envolvimento ocular aguardam análises futuras.
Belzutifan é um composto de pequena molécula que inibe seletivamente HIF-2α, e foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration dos EUA) em 2021 para pacientes com VHL que apresentam carcinoma de células renais metastático, hemangioblastoma do sistema nervoso central e hemangioblastoma retiniano7).
Os resultados do ensaio de fase 2 (LITESPARK-004) para hemangioma retiniano foram os seguintes1):
Os principais eventos adversos relatados são anemia (cerca de 90%) e fadiga (cerca de 66%). Ensaios clínicos no Japão também estão planejados, e o medicamento é visto como um candidato promissor para o tratamento padrão futuro 1).
No estudo de fase 2 relatado por Jonasch et al. (2021), em pacientes com VHL que receberam belzutifan 120 mg por via oral uma vez ao dia, foi confirmado um efeito de redução de 100% nos hemangioblastomas retinianos 7).
A terapia fotodinâmica (PDT) foi relatada como adequada tanto para o tipo periférico quanto para o tipo de disco óptico.
di Nicola et al. (2022) relataram a eficácia da PDT para hemangioblastomas retinianos, mostrando sua aplicabilidade especialmente para o tipo justapapilar 4). Schmidt-Erfurth et al. avaliaram a aplicabilidade da PDT para o tipo de disco óptico e os riscos de complicações 6).
Hussain et al. relataram o efeito da terapia com prótons em hemangioblastomas retinianos do tipo justapapilar 5). A acumulação de casos está em andamento como uma opção para o tipo de disco óptico de difícil tratamento.
Embora o efeito de redução tumoral direta seja limitado, os relatos de casos que a utilizam como controle adjuvante para alterações exsudativas estão aumentando 1). O protocolo não está estabelecido, sendo necessária uma decisão caso a caso.
Em abril de 2026, o belzutifan não está aprovado para uso geral no Japão. O FDA o aprovou em 2021, mas no Japão está em fase de preparação para ensaios clínicos 1). Se o tratamento padrão for difícil para pacientes com VHL, considere a possibilidade de participação em ensaios clínicos consultando o médico assistente ou centros especializados.
Se o hemangioblastoma aumentar, torna-se refratário e o prognóstico visual piora significativamente. Se o descolamento exsudativo da retina se estender à mácula, a perda de visão provavelmente se torna irreversível, e se progredir para descolamento tracional da retina ou glaucoma neovascular, pode levar à cegueira. Na doença de VHL, novas lesões aparecem ao longo da vida, portanto, exames de fundo de olho contínuos juntamente com o tratamento são essenciais.
