Retina kapiller hemanjiomu (retinal capillary hemangioma), genç erişkinlerde retina veya optik diskte oluşan turuncu renkli iyi huylu bir tümördür. Serebral hemanjioblastom ile patolojik benzerlik gösterdiğinden, son yıllarda retina hemanjioblastomu (retinal hemangioblastoma) olarak da adlandırılır. Tek veya çok sayıda, tek veya çift taraflı, sporadik veya sendromik olarak ortaya çıkabilir.
Sadece retina hemanjioblastomunun sporadik olarak görülmesi Von Hippel hastalığı olarak adlandırılır. Sistemik tümör sendromu eşlik ediyorsa VHL hastalığı (von Hippel-Lindau hastalığı) tanısı konur. Japon Oftalmoloji Derneği terminolojisinde VHL tedavi kılavuzu (2024 baskısı) uyarınca “retina hemanjiomu” olarak geçmekle birlikte, bu makalede yaygın kullanım olan “retina kapiller hemanjiomu” terimi kullanılmıştır.
VHL hastalığı, tümör baskılayıcı gen VHL (3p25-26) mutasyonuna bağlı otozomal dominant kalıtımlı bir herediter tümör sendromudur. Sıklığı 36.000’de 1 olarak bildirilmiştir. VHL hastalığında retina hemanjiomunun yanı sıra serebellum, medulla oblongata, pons ve spinal kordda hemanjioblastom, renal hücreli karsinom, feokromositoma ve abdominal organlarda (pankreas, böbrek, adrenal) kistler gibi çoklu organ tutulumu görülür. Yaşam prognozu sistemik lezyonların yönetimine de bağlı olduğundan multidisipliner yaklaşım zorunludur.
VHL tedavi kılavuzuna (2024 baskısı) göre tanı kriterlerinde, aile öyküsü varsa bir veya daha fazla lezyon (hemanjiyoblastom, retinal hemanjiyom gibi) ile tanı konur1). Aile öyküsü yoksa, iki veya daha fazla lezyon (hemanjiyoblastom veya retinal hemanjiyom dahil) veya VHL gen mutasyonu doğrulaması + bir lezyon ile tanı konur. Gençlerde sporadik retinal hemanjiyomda VHL hastalığı olasılığı düşünülmeli, sistemik tarama ve genetik test değerlendirilmelidir. 10 yaş altındaki tek lezyonlu vakalarda VHL hastalığı olma olasılığı yaklaşık %45 olarak bildirilmiştir.13)
Retinal hemanjiyoblastomlar, oluşum şekli ve yerleşimine göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır.
Periferik tip
Sıklık: Çoğunluğu oluşturan tipik form.
Fundus bulguları: Fundus periferinde turuncu-kırmızı yuvarlak kitle oluşturur. Belirgin şekilde genişlemiş ve kıvrımlı besleyici arter ve drene edici ven eşlik eder.
İlerleme: Kapiller hemanjiyom → tümörün belirginleşmesi → eksüdatif değişiklikler → eksüdatif retina dekolmanı → fibroz proliferasyon şeklinde aşamalı olarak ilerler.
Optik disk tipi
Sıklık: Toplamın yaklaşık %15’i.
Fundus bulguları: Optik disk yakınında oluşur. Besleyici ve drene edici damarların tanımlanması genellikle zordur.
Prognoz: Optik sinir ve makulaya yakın olduğu için tedaviye bağlı doku hasarına dikkat edilmelidir. Tedavi yöntemi henüz belirlenmemiştir13). Jukstapapiller kapiler hemanjiyomlu 72 gözün (68 olgu) değerlendirildiği bir raporda, ilk başvuruda düzeltilmiş görme keskinliği 20/200 veya daha iyi olan göz sayısı 70 gözün 60’ı (%86) iken, ortalama 5,4 yıllık takipten sonra 20/200 veya daha iyi görmeyi koruyabilen göz sayısı 60 gözün 33’ü (%55) ile sınırlı kalmıştır.
Erken dönemde genellikle asemptomatiktir. Lezyon ilerledikçe aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
Kanama nadirdir ancak ilerlemiş vakalarda vitreus hemorajisi de oluşabilir.
Fundus bulgusu olarak soliter veya multipl, yuvarlak retinal tümörler karakteristiktir. Periferik olanlar genişlemiş ve kıvrımlı afferent ve efferent damarlarla birliktedir; lezyonlar genellikle 30 yaşına kadar ortaya çıkar. Yaklaşık yarısı bilateraldir ve fundusun çeşitli bölgelerinde multipl olarak da görülebilir.
Tümörün kendisi, kapillerler ve köpüksü stroma hücrelerinden oluşan bir hemanjiyoblastomdur ve bol miktarda VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) üretir. VEGF, eksüdatif retina dekolmanına ve görme azalmasına yol açar.
Floresein anjiyografide karakteristik üç fazlı değişiklikler görülür.
İlerlediğinde aşağıdaki ciddi durumlara dönüşür.
Geniş açılı fundus görüntüleme ve OCT anjiyografi (OCTA), lezyonların değerlendirilmesi ve takibinde faydalıdır1). OCT ile tümör morfolojisi, subretinal sıvı varlığı ve makula ödemi değerlendirilebilir.
VHL hastalığının sıklığı 36.000’de 1’dir. Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı araştırma projesinin ulusal veri tabanı analizinde, Japonya’da VHL hastalığı olan kişi sayısı 1.448 olarak bildirilmiştir16). VHL hastalarında retinal hemanjiyom görülme sıklığı %40-70 olup, ortalama başlangıç yaşı 25’tir1).
VHL geni otozomal dominant kalıtım gösterir. VHL gen mutasyonu bir allelde germ hattı mutasyonu (1. vuruş) olarak bulunur ve somatik hücrelerdeki 2. vuruş tümör baskılayıcı fonksiyonu kaybettirir (2-vuruş hipotezi).
Genetik risk faktörü olarak, VHL geninde patojenik varyant taşıyan ailelerde tüm bireylerin takibi gerekir ve 40 yaş altı retinal hemanjiyom olgularında VHL gen testi düşünülmelidir1).
VHL tedavi kılavuzuna (2024 baskısı) göre tanı kriterleri aşağıdaki gibidir1).
| Durum | Tanı kriteri |
|---|---|
| Aile öyküsü var | En az 1 lezyon (hemanjiyoblastom/retinal hemanjiyom gibi) |
| Aile öyküsü yok | En az 2 lezyon (hemanjiyoblastom/retinal hemanjiyom dahil) veya VHL gen mutasyonu + 1 lezyon |
Fundus muayenesinde, periferde turuncu-kırmızı kitle ile genişlemiş ve kıvrımlı afferent ve efferent damarların kombinasyonu karakteristiktir. Aşağıdaki testler kombine edilerek değerlendirilir.
VHL tanılı ebeveyni olan çocuklarda oftalmolojik tarama 0 yaşından itibaren başlatılmalı ve yılda en az bir kez, her iki gözde dilatasyonlu yarık lamba biyomikroskopisi ve indirekt oftalmoskopi ile fundus muayenesi yapılmalıdır. Geniş açılı fundus fotoğrafçılığı yardımcı olarak kullanılır1).
VHL hastalığında retina dışındaki organlarda birden fazla lezyon oluşabileceğinden, multidisipliner bir ekip tarafından düzenli sistemik tarama gereklidir. 1)8)
Organ bazlı sürveyans, hedef lezyona göre başlangıç yaşı, tetkik yöntemi ve aralık açısından farklılık gösterir. Japonya’da VHL tedavi kılavuzu (2024 baskısı) temel alınarak her klinik dal tarafından planlanır ve oftalmolojik sürveyans doğumdan hemen sonra (0 yaş) başlar. 1) Uluslararası protokollerden başlangıç yaşı farklı olabileceğinden, tablodaki sayılar kişisel kararlarla uygulanmamalıdır.
VHL gen testi, 40 yaş altındaki sporadik retinal hemanjiyoblastom olgularında veya VHL hastalığından şüphelenilen hastalar ve ailelerinde endikedir 1). Genetik danışmanlık eşliğinde yapılması önerilir.
Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Periferik tip, fundus periferinde sık görüldüğü için dilatasyon altında ayrıntılı fundus muayenesi gereklidir. Erken dönemdeki küçük tümörler kapiller hemanjiyom benzeri bir görünüm sergileyebilir; geniş açılı fundus görüntüleme kullanılarak gözden kaçırılması önlenebilir. Optik disk tipi, disk çevresinde bir kitle olarak ortaya çıkar ve giren-çıkan damarların tanımlanması genellikle zordur.
Tedavi yöntemi, hemanjiyomun konumu, boyutu ve eksüdatif değişikliklerin derecesine göre seçilir. Görme fonksiyonuna zarar vermeden ablate edilebilen lezyonlar lazer fotokoagülasyon veya kriyoterapi için uygundur; tedavinin kendisinin riskli olduğu lezyonlarda gözlem veya non-ablatif tedavi düşünülür. 12)13)
Lazer Fotokoagülasyon
Endikasyon: Periferde yer alan, görme fonksiyonuna zarar vermeden doğrudan ablate edilebilen küçük lezyonlarda düşünülür. 13)
Yöntem: Hemanjiyom doğrudan koagüle edilir ve yanıta göre gerektiğinde ek tedavi uygulanır. Endikasyon lezyon boyutu, konumu ve eksüdasyon derecesine göre belirlenir. 1)13)
Işınlama Koşulları: Cihaz, lezyon çapı, rengi ve yanıta göre oküler tümörlerle ilgilenen hekim tarafından ayarlanır. Birden fazla seans gerekebilir. 3)
Sınırlamalar: Büyük lezyonlar veya eksüdasyonlu lezyonlarda birden fazla tedavi veya farklı bir tedavi yöntemi gerekebilir.
Kriyoterapi
Endikasyon: Büyük lezyonlar veya lazer fotokoagülasyonun ulaşmasının zor olduğu olgular.
Yöntem: Hemanjiyomun boyutu ve protrüzyon derecesine göre kriyoterapi seçilir.
Eksüdatif değişikliklerin eşlik ettiği durumlar: Subretinal sıvı drenajı ve diatermi gibi yöntemler uygulanır ancak tedaviye dirençlidir.
Tractional retina dekolmanı: Fibröz proliferasyon ilerleyip tractional retina dekolmanına yol açtığında vitrektomi uygulanır. Büyük tümörler veya eksüdatif retina dekolmanının eşlik ettiği olgularda basit lazer yetersiz kalır ve vitrektomi dahil cerrahi tedavi gerekir.
Bhende ve ark. (2022), 2 yıl önce her iki göze transpupiller termoterapi (TTT) uygulanmış 40 yaşında bir erkekte bilateral retinal hemanjiyoblastom bildirmiştir. Bu kez, tractional ve eksüdatif retina dekolmanı olan sol göze vitrektomi, tümör eksizyonu ve silikon yağı tamponadı uygulanmış; postoperatif düzeltilmiş görme keskinliği 6/36 olmuştur. Sağ göze ek bir TTT seansı uygulanmış ve floresein anjiyografide sızıntıda azalma gözlenmiştir11).
PDT ve anti-VEGF tedavisi: Fotodinamik terapi (PDT) ve anti-VEGF ilaçlar, ablasyonun zor olduğu lezyonlar veya eksüdatif değişiklikler için değerlendirilebilir, ancak yanıt değişkendir ve vaka bazında karar verilmesi gerekir. 4)13)
Optik disk tipi için tedavi yöntemi henüz belirlenmemiştir1). Lazer fotokoagülasyon, optik sinir ve makula hasarı riski yüksek olduğundan endikasyon kararı özellikle dikkatli verilmelidir. Aşağıdaki tedaviler vaka raporları düzeyinde bildirilmiş olmakla birlikte, hiçbiri standart tedavi olarak kabul edilmemiştir.
Müdahale zamanlaması konusunda dikkatli karar verilmesi gerekir ve uzman merkezlerde multidisipliner konsey önerilir.
Tedavi sonrası nüks veya yeni lezyonlar gelişebileceğinden ömür boyu takip gereklidir. Lokal tedavi sonrası yanıt değerlendirilerek ek tedavi ihtiyacı belirlenir ve ardından tüm çevre retina değerlendirilir. 13)
VHL hastalığının yaşam prognozunda renal hücreli karsinom ve santral sinir sistemi hemanjiyoblastomunun yönetimi önemlidir. Beyin cerrahisi, üroloji, endokrinoloji gibi bölümlerle multidisipliner iş birliği içinde her organ lezyonu için uygun tarama ve müdahale yapılır.
VHL geni, kromozom 3p25-26’da yer alan bir tümör baskılayıcı gendir ve E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bir bileşeni olan pVHL proteinini kodlar. pVHL proteininin ana işlevi, hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) α zincirinin ubiquitinasyonu ve proteazomal yıkımıdır.
Normal koşullar altında, HIFα pVHL tarafından tanınır, ubiquitinlenir ve hızla yıkılır. VHL geni inaktive olduğunda pVHL işlevi kaybolur ve HIFα birikir.
VHL hastalığında, germ hattı mutasyonuna (1. hit) ek olarak somatik hücrelerdeki 2. hit (LOH: heterozigotluk kaybı vb.) ile VHL gen işlevi tamamen kaybolur ve tümör oluşur.
HIFα çekirdekte biriktiğinde, VEGF, PDGF, EPO gibi birçok anjiyogenez ve hücre proliferasyonu ile ilişkili genin transkripsiyonu sürekli olarak aktive olur. VHL hastalığında HIF-2α (EPAS1) ana sürücü olarak işlev görür 1).
Retinal hemanjiyoblastom iki tip hücreden oluşur.
Bu stromal hücreler tümörün ana bileşenidir ve VEGF’nin sürekli üretimi, tümörün damar çoğalmasının ve eksüdatif retina dekolmanının doğrudan nedenidir. VHL gen mutasyonu nedeniyle HIF’in oksijen kısmi basıncından bağımsız olarak sürekli aktive olduğu “psödohypoksi (yalancı hipoksi)” durumu, tümör oluşumunun moleküler temelidir.
VHL ilişkili hemanjiyoblastomların somatostatin reseptörlerini (SSTR) yüksek oranda eksprese ettiği bildirilmiştir. 9 örneğin analizinde SSTR4 %100, SSTR1/2/5 ise %89 oranında eksprese edilmiştir10). Bu özellik, aşağıda açıklanan 68Ga-DOTATOC PET-CT ile görüntüleme ve somatostatin analog tedavisinin moleküler hedefi olarak araştırılmaktadır.
VHL gen mutasyon tipleri ile klinik fenotipler arasındaki ilişki (Tip 1: feokromositoma olmayan, Tip 2: feokromositoma ile birlikte olan vb.) kısmen bilinmekle birlikte, ayrıntılı tiplendirme ve oküler tutulum sıklığındaki farklılıklar için daha fazla analiz beklenmektedir.
Belzutifan, HIF-2α’yı seçici olarak inhibe eden küçük moleküllü bir bileşiktir. Japonya’daki prospektüsünde endikasyon olarak “Von Hippel-Lindau hastalığı ile ilişkili tümörler” yer alır ve olağan yetişkin dozu günde bir kez 120 mg oral olarak verilir. Anemi, hipoksi gibi önemli yan etkiler ve gebelikle ilgili uyarılar mevcuttur; uygulama endikasyon ve güvenlik değerlendirmesi sonrasında yapılmalıdır.14)
Faz 2 çalışmasında (LITESPARK-004), değerlendirilebilir 16 retinal hemanjiyoblastom gözünün tamamında iyileşme bildirilmiştir. Ancak “iyileşme” araştırmacıların fundus görüntüleme değerlendirmesine dayanmaktadır ve tüm vakalarda tümör kaybolması veya retinal lezyonlar için lokal tedavinin yerini alması anlamına gelmez.7) Japon Oftalmoloji Derneği de retinal lezyonlar için yeni bir seçenek olabileceğini belirtmekle birlikte, şu anda lazer fotokoagülasyon ve kriyokoagülasyon gibi lokal tedavilerin birinci basamak olduğunu ifade etmektedir.15)
Ercanbrack ve ark. (2024), belzutifan alan 3 retinal hemanjiyoblastom vakası bildirmiştir. İlk vakada 4 aylık tedavi sonrası tümör alanı 2,1 mm²’den 1,4 mm²’ye küçülmüş, ardından anemi ve dispne nedeniyle tedavi kesilmiştir. Sonrasında birden fazla lazer tedavisi uygulanmış ve ilk başvurudan 21 ay sonra neredeyse tam fibrozis gözlenmiştir. Başka bir vakada tümör alanı yaklaşık 7 ayda 10,3 mm²’den 5,5 mm²’ye küçülmüştür. Az sayıda vaka raporudur; etki ve tedavi süresi genellenemez9).
Fotodinamik terapi (PDT) için, periferik ve optik disk tipi olmak üzere her iki hastalık tipinde de endikasyon olduğu bildirilmiştir.
di Nicola ve ark. (2022), retinal hemanjiyoblastom için PDT tedavisinin etkinliğini bildirmiş ve özellikle parapapiller tipe uygulanabilirliğini göstermiştir4). Schmidt-Erfurth ve ark., PDT’nin optik disk tipine uygulanabilirliğini ve komplikasyon riskini değerlendirmiştir6).
Hussain ve arkadaşlarının vaka serisinde, proton tedavisi sonrası birçok gözde tümör ilerlemesi stabilize olurken, görme sonuçları kötüydü. Tedavisi zor vakalar için sınırlı bir seçenektir ve standart tedavi olarak kabul edilmemektedir. 5)
Anti-VEGF ilaçları bazen eksüdatif değişikliklerin yardımcı baskılanması amacıyla değerlendirilebilir, ancak tümörün kendisine yanıt değişkendir ve bir protokol oluşturulmamıştır. 13)
Anjiyoblastomların somatostatin reseptörlerini (SSTR) yüksek oranda eksprese etmesi temelinde, somatostatin analogları ile tedavi olasılığı araştırılmaktadır. 28 gün arayla 120 mg lanreotidin subkutan enjeksiyonu ile ilgili bir tedavi raporu bulunmaktadır.
Brabo ve ark. (2024), lanreotid tedavisi alan bir VHL hastasında 68Ga-DOTATOC PET-BT’de SUVmax’ın 15,6’dan 4,8’e düştüğünü ve görüntülemede tümör çapının stabil kaldığını bildirmiştir. Bu, tek bir vakanın bulgusu olup etkinliği gösteren bir karşılaştırmalı çalışma değildir. 10)
Somatostatin analoğu ile tedavi, tek vaka gibi az sayıda raporla sınırlı kalmış olup etkinliği kanıtlanmamıştır10).
68Ga-DOTATOC PET-CT, tümörün SSTR ekspresyonunu kullanan fonksiyonel bir görüntüleme yöntemidir. VHL hastalığı olan bir hastanın tedavi sürecinin değerlendirilmesinde kullanıldığına dair bir rapor bulunmakla birlikte, VHL hastalığı için standart bir tüm vücut tarama testi olarak yararlılığı kanıtlanmamıştır. 10)
belzutifan (ticari adı Welireg) Japonya’da onaylanmıştır ve prospektüsünde endikasyon olarak “Von Hippel-Lindau hastalığı ile ilişkili tümörler” yer almaktadır. Retinal hemanjiyom nedeniyle sistemik tedaviye başlanıp başlanmayacağına, lokal tedavi seçenekleri, sistemik tutulum, anemi ve hipoksi gibi güvenlik faktörleri dahil olmak üzere VHL tedavisinde deneyimli bir hekim karar vermelidir. 14)15)
Hemanjiyom büyüdükçe tedavisi zorlaşır ve görsel prognoz belirgin şekilde kötüleşir. Eksüdatif retina dekolmanı makulayı etkilerse görme kaybı geri dönüşümsüz hale gelebilir; traksiyonel retina dekolmanı ve neovasküler glokoma ilerlediğinde sonuçta körlüğe yol açar. VHL hastalığında yaşam boyu yeni lezyonlar ortaya çıkabileceğinden, tedaviye ek olarak sürekli fundus muayenesi şarttır.
