Retinal kapiller hemanjiyom (retinal capillary hemangioma), genç bireylerde retina veya optik diskte ortaya çıkan turuncu renkli benign bir tümördür. Serebellar hemanjiyoblastom ile patolojik benzerlik gösterdiğinden, son yıllarda retinal hemanjiyoblastom (retinal hemangioblastoma) olarak da adlandırılır. Tek veya çok sayıda, tek veya çift taraflı, sporadik veya sendromik olarak ortaya çıkabilir.
Sadece retinal hemanjiyoblastomun sporadik olarak ortaya çıkması Von Hippel hastalığı olarak adlandırılır. Sistemik tümör sendromu eşlik ediyorsa VHL hastalığı (von Hippel-Lindau hastalığı) tanısı konur. Japon Oftalmoloji Derneği sözlüğünde VHL Klinik Kılavuzu (2024 baskısı) uyarınca “retinal hemanjiyom” terimi kullanılmıştır, ancak bu makalede yaygın adı olan “retinal kapiller hemanjiyom” kullanılacaktır.
VHL hastalığı, tümör baskılayıcı gen VHL’deki (3p25-26) mutasyonun neden olduğu otozomal dominant kalıtımlı kalıtsal bir tümör sendromudur. Sıklığı 36.000’de 1 olarak bildirilmiştir. VHL hastalığında retinal hemanjiyomun yanı sıra serebellum, medulla oblongata, pons ve spinal kordda hemanjiyoblastom, renal hücreli karsinom, feokromositoma ve abdominal organlarda (pankreas, böbrek, adrenal) kistler gibi çoklu organ lezyonları görülür. Yaşam prognozu sistemik lezyonların yönetimine bağlı olduğundan multidisipliner iş birliği zorunludur.
VHL Klinik Kılavuzu (2024 baskısı) tanı kriterlerine göre, aile öyküsü varsa bir veya daha fazla lezyon (hemanjiyoblastom veya retinal hemanjiyom) ile tanı konur 1). Aile öyküsü yoksa, iki veya daha fazla lezyon (hemanjiyoblastom veya retinal hemanjiyom dahil) veya VHL gen mutasyonunun doğrulanması + bir lezyon ile tanı konur. Genç bireylerde sporadik retinal hemanjiyom, özellikle 10 yaş altında, daha sonra sıklıkla VHL hastalığı tanısı alır, bu nedenle sistemik tarama ve genetik test aktif olarak düşünülmelidir.
Retinal anjiyom, oluşum şekli ve yerine göre aşağıdaki gibi sınıflandırılır.
Periferik Tip
Sıklık: Çoğunluğu oluşturan tipik form.
Fundus bulguları: Fundus periferinde turuncu-kırmızı renkli yuvarlak bir kitle oluşturur. Belirgin şekilde dilate ve kıvrımlı afferent arter ve efferent ven eşlik eder.
İlerleme: Kapiller anevrizma → tümörün belirginleşmesi → eksüdatif değişiklikler → eksüdatif retina dekolmanı → fibroz proliferasyon şeklinde aşamalı olarak ilerler.
Optik Disk Tipi
Sıklık: Tüm vakaların yaklaşık %15’i.
Fundus bulguları: Optik disk yakınında oluşur. Afferent ve efferent damarların tanımlanması genellikle zordur.
Prognoz: Vakaların %50’sinden fazlasında görme keskinliği 0.1 veya daha altına düşer ve prognoz kötüdür. Tedavi henüz tam olarak belirlenmemiştir.
Erken dönemde genellikle asemptomatiktir. Lezyon ilerledikçe aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
Kanama nadirdir, ancak ilerlemiş vakalarda vitreus kanaması oluşabilir.
Fundus muayenesinde, tek veya çoklu yuvarlak retina tümörleri karakteristiktir. Periferdekiler genişlemiş ve kıvrımlı giren ve çıkan damarlarla birliktedir ve lezyon genellikle 30 yaşından önce ortaya çıkar. Yaklaşık yarısı iki taraflıdır ve fundusun çeşitli bölgelerinde çoklu olarak oluşabilir.
Tümörün kendisi, kılcal damarlar ve köpüksü stroma hücrelerinden oluşan bir hemanjiyoblastomdur ve büyük miktarlarda VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) üretir. VEGF, eksüdatif retina dekolmanına ve görme azalmasına neden olur.
Floresein anjiyografide karakteristik üç aşamalı değişiklik görülür.
İlerlediğinde aşağıdaki ciddi durumlara geçiş olur:
Geniş açılı fundus fotoğrafçılığı ve OCT anjiyografi (OCTA), lezyonun değerlendirilmesi ve takibi için faydalıdır 1). OCT, tümörün morfolojisini, subretinal sıvı varlığını ve makula ödemini değerlendirmeye olanak tanır.
VHL hastalığının sıklığı 36.000’de 1’dir. Japonya’da VHL hasta sayısının 600-1000 olduğu tahmin edilmektedir. VHL hastalarında retinal hemanjiyom görülme sıklığı %40-70 olup, ortalama başlangıç yaşı 25’tir 1).
VHL geni otozomal dominant (eski adıyla otozomal dominant) kalıtım gösterir. VHL gen mutasyonu bir allelde germ hattı mutasyonu (1. hit) olarak bulunur ve somatik hücrelerdeki 2. hit ile tümör baskılayıcı fonksiyon kaybolur (2-hit hipotezi).
Genetik risk faktörleri olarak, VHL geninde patojenik mutasyon taşıyan ailelerde tüm bireylerin taranması gerekir ve 40 yaş altı retinal hemanjiyom olgularında VHL gen testi düşünülmelidir 1).
VHL Klinik Kılavuzu (2024 baskısı) temel alınarak tanı kriterleri aşağıdaki gibidir 1).
| Durum | Tanı Kriteri |
|---|---|
| Aile öyküsü pozitif | Hemanjiyoblastom, retinal hemanjiyom gibi bir veya daha fazla lezyon |
| Aile öyküsü yok | İki veya daha fazla lezyon (hemanjiyoblastom/retinal hemanjiyom dahil) veya VHL gen mutasyonu + bir lezyon |
Fundus muayenesinde, periferde turuncu-kırmızı kitle ile genişlemiş ve kıvrımlı gelen ve giden damarların kombinasyonu karakteristiktir. Değerlendirme aşağıdaki testlerin kombinasyonu ile yapılır:
VHL ailelerinde göz muayeneleri doğumdan hemen sonra (0 yaş) başlamalı ve yılda en az bir kez düzenli olarak devam etmelidir1). Nonmidriyatik fundus kamerası ve geniş açılı fundus fotoğrafçılığının kombinasyonu periferik lezyonların gözden kaçırılmasını önler.
VHL hastalığında retina dışındaki organlarda birden fazla lezyon oluşabileceğinden, multidisipliner bir ekip tarafından düzenli sistemik tarama zorunludur1).
VHL gen testi, 40 yaş altı sporadik retinal hemanjiyom olgularında ve VHL hastalığından şüphelenilen hastalar ve ailelerinde endikedir 1). Genetik danışmanlık ile eş zamanlı yapılması önerilir.
Aşağıdaki hastalıklarla ayırıcı tanı yapılmalıdır:
Periferik tip, fundusun periferik bölgelerinde daha sık oluşur, bu nedenle pupil dilatasyonu altında ayrıntılı fundus muayenesi gereklidir. Erken dönemdeki küçük tümörler kapiller anevrizma görünümünde olabilir; geniş açılı fundus fotoğrafçılığı kullanılarak gözden kaçırılmaları önlenebilir. Optik disk tipi, disk çevresinde kitle olarak ortaya çıkar ve giren-çıkan damarların tanımlanması genellikle zordur.
Tedavi yöntemi, hemanjiyomun yeri, boyutu ve eksüdatif değişikliklerin derecesine göre seçilir. Hemanjiyom büyüdükçe tedavisi zorlaşır, bu nedenle erken tanı ve tedavi önemlidir. Lezyon küçükken tedaviye başlamak, görsel prognozun iyileşmesini sağlayabilir.
Lazer fotokoagülasyon
Endikasyon: Periferik tip için birinci basamak tedavi. Bir disk çapından küçük lezyonlarda kür beklenebilir.
Yöntem: Yeterli etki elde edilene kadar hemanjiyomun doğrudan koagülasyonu tekrarlanır. Bir disk çapından küçük lezyonlarda erken fotokoagülasyon önerilir1).
Sınırlama: Bir disk çapından büyük lezyonlarda birden fazla tedavi seansı gerekir.
Kriyokoagülasyon
Endikasyon: Büyük lezyonlar veya lazer fotokoagülasyonun ulaşmasının zor olduğu olgular.
Yöntem: Hemanjiyomun boyutuna ve kabarıklık derecesine göre kriyokoagülasyon seçilir.
Eksüdatif değişiklikler eşlik ettiğinde: Subretinal sıvı drenajı, diatermi vb. eklenir ancak tedavi zordur.
Traktsiyonel retina dekolmanı: Fibroz proliferasyon ilerleyip traksiyonel retina dekolmanı oluştuğunda vitrektomi uygulanır.
PDT ve anti-VEGF tedavisi: Son yıllarda fotodinamik tedavi (PDT) ve anti-VEGF ilaçların (bevasizumab, ranibizumab vb.) tek başına veya kombine kullanımına dair vaka raporları birikmektedir3). Eksüdatif değişikliklerin yardımcı baskılanmasında kullanılır, ancak sigorta kapsamı dışındadır ve vaka bazında karar verilmelidir.
Optik disk tipi için standart bir tedavi yoktur1). Lazer fotokoagülasyon optik sinir ve makula hasarı riski taşır ve endikasyonu özellikle dikkatli değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tedaviler vaka raporu düzeyinde bildirilmiştir, ancak hiçbiri standart tedavi olarak yerleşmemiştir.
Müdahale zamanlamasının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir ve uzman merkezlerde multidisipliner konsey önerilir.
Tedaviden sonra nüks veya yeni lezyon gelişme olasılığı yüksek olduğundan, ömür boyu takip gereklidir. Her tedaviden sonra etkinliği değerlendirmek için 3-6 ay içinde fundus muayenesi yapılmalı ve yeni lezyon varlığı kontrol edilmelidir. VHL hastalığında birden fazla lezyon zaman farkıyla ortaya çıkabileceğinden, tüm çevresel retina taraması ihmal edilmemelidir.
VHL hastalığının yaşam prognozunda renal hücreli karsinom ve santral sinir sistemi hemanjioblastomunun yönetimi önemlidir. Beyin cerrahisi, üroloji ve endokrinoloji gibi bölümlerle multidisipliner iş birliği içinde, her organ lezyonu için uygun tarama ve müdahale yapılır.
VHL geni, kromozom 3p25-26’da yer alan bir tümör baskılayıcı gendir ve E3 ubikuitin ligaz kompleksinin bir bileşeni olan pVHL proteinini kodlar. pVHL proteininin ana işlevi, hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) α zincirinin ubikuitinlenmesi ve proteazom tarafından yıkılmasıdır.
Normal koşullarda HIFα, pVHL tarafından tanınır, ubikuitinlenir ve hızla yıkılır. VHL geni inaktive olduğunda pVHL işlevi kaybolur ve HIFα birikir.
VHL hastalığında, germ hattı mutasyonuna (1. vuruş) ek olarak somatik bir 2. vuruş (heterozigotluk kaybı gibi) VHL gen fonksiyonunun tamamen kaybına ve tümör oluşumuna yol açar.
HIFα çekirdekte biriktiğinde, VEGF, PDGF ve EPO gibi anjiyogenez ve hücre çoğalması ile ilgili birçok genin transkripsiyonu sürekli olarak aktive olur. VHL hastalığında HIF-2α (EPAS1) ana sürücü olarak işlev görür1).
Retinal hemanjiyoblastom iki tip hücreden oluşur.
Bu stromal hücreler tümörün ana gövdesidir ve VEGF’nin sürekli üretimi, tümör damar büyümesinin ve eksüdatif retina dekolmanının doğrudan nedenidir.
VHL gen mutasyon tipi ile klinik fenotip arasındaki ilişki (Tip 1: feokromositoma olmayan, Tip 2: feokromositoma ile birlikte vb.) kısmen bilinmektedir, ancak ayrıntılı sınıflandırma ve oküler lezyon sıklığı farklılıkları için gelecekte daha fazla analiz beklenmektedir.
Belzutifan, HIF-2α’yı seçici olarak inhibe eden küçük moleküllü bir bileşiktir ve 2021 yılında FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından metastatik renal hücreli karsinom, santral sinir sistemi hemanjiyoblastomu ve retinal hemanjiyoblastomu olan VHL hastaları için onaylanmıştır7).
Retinal hemanjiyom için Faz 2 çalışmasının (LITESPARK-004) sonuçları aşağıdaki gibidir1):
Başlıca yan etkiler olarak anemi (yaklaşık %90) ve yorgunluk (yaklaşık %66) bildirilmiştir. Japonya’da klinik çalışmalar planlanmaktadır ve gelecekteki standart tedavi adayı olarak dikkat çekmektedir 1).
Jonasch ve ark. (2021) tarafından rapor edilen faz 2 çalışmasında, günde bir kez 120 mg oral belzutifan alan VHL hastalarında retinal hemanjiyoblastomda %100 küçülme etkisi doğrulanmıştır 7).
Fotodinamik tedavinin (PDT) hem periferik hem de optik disk tipi için uygun olduğu bildirilmiştir.
di Nicola ve ark. (2022), retinal hemanjiyoblastomda PDT tedavisinin etkinliğini rapor etmiş ve özellikle optik diske bitişik tipte uygulanabilirliğini göstermiştir 4). Schmidt-Erfurth ve ark., PDT’nin optik disk tipinde uygulanabilirliğini ve komplikasyon riskini değerlendirmiştir 6).
Hussain ve ark., optik diske bitişik tip retinal kapiller hemanjiyomda proton ışın tedavisinin etkisini rapor etmiştir 5). Tedavisi zor optik disk tipi için bir seçenek olarak vaka birikimi devam etmektedir.
Tümörde doğrudan küçülme etkisi sınırlıdır, ancak eksüdatif değişikliklerin yardımcı kontrolü olarak kullanıldığı vaka raporları artmaktadır 1). Protokol oluşturulmamıştır ve vaka bazında karar verilmesi gereklidir.
Nisan 2026 itibarıyla belzutifan Japonya’da genel kullanım için onaylanmamıştır. FDA 2021’de onaylamıştır, ancak Japonya’da klinik çalışma hazırlık aşamasındadır 1). VHL hastalığı tanısı almış ve standart tedavisi zor olan hastalar, klinik çalışmalara katılma olasılığı için doktorlarına veya uzman merkezlere danışmayı düşünmelidir.
Hemanjiyom büyürse tedavisi zorlaşır ve görsel prognoz belirgin şekilde kötüleşir. Eksüdatif retina dekolmanı makulayı etkilerse görme kaybı geri döndürülemez hale gelebilir ve traksiyonel retina dekolmanı veya neovasküler glokoma ilerlerse sonuçta körlüğe yol açar. VHL hastalığında yaşam boyu yeni lezyonlar ortaya çıktığından, tedaviye ek olarak sürekli fundus muayenesi şarttır.
