U mạch máu mao mạch võng mạc (retinal capillary hemangioma) là một khối u lành tính màu cam xuất hiện ở võng mạc hoặc gai thị ở người trẻ. Do tương đồng bệnh lý với u nguyên bào mạch máu não, gần đây còn được gọi là u nguyên bào mạch máu võng mạc (retinal hemangioblastoma). Có thể đơn độc/nhiều u, một mắt/hai mắt, lẻ tẻ/hội chứng.
Khi chỉ có u nguyên bào mạch máu võng mạc xảy ra lẻ tẻ, được gọi là bệnh von Hippel. Khi kèm hội chứng u toàn thân, được chẩn đoán là bệnh VHL (von Hippel-Lindau). Trong thuật ngữ của Hội Nhãn khoa Nhật Bản, thuật ngữ “u mạch máu võng mạc” được sử dụng theo hướng dẫn thực hành VHL (phiên bản 2024), nhưng bài viết này sử dụng thuật ngữ phổ biến “u mạch máu mao mạch võng mạc”.
Bệnh VHL là hội chứng u di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen VHL (3p25-26), một gen ức chế khối u. Tần suất 1/36.000 người. Ngoài u mạch máu võng mạc, bệnh VHL bao gồm u nguyên bào mạch máu ở tiểu não, hành não, cầu não và tủy sống, ung thư biểu mô tế bào thận, u tế bào ưa crom, và nang ở các cơ quan bụng (tụy, thận, tuyến thượng thận). Sự sống còn phụ thuộc vào quản lý các tổn thương toàn thân, do đó cần hợp tác đa chuyên khoa.
Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hướng dẫn thực hành VHL (phiên bản 2024), nếu có tiền sử gia đình, một hoặc nhiều tổn thương (u nguyên bào mạch máu hoặc u mạch máu võng mạc) là đủ để chẩn đoán 1). Nếu không có tiền sử gia đình, cần hai hoặc nhiều tổn thương (bao gồm u nguyên bào mạch máu hoặc u mạch máu võng mạc), hoặc xác nhận đột biến gen VHL cộng với một tổn thương. Ở u mạch máu võng mạc lẻ tẻ ở người trẻ, đặc biệt dưới 10 tuổi, thường được chẩn đoán sau đó là bệnh VHL, do đó cần tích cực xem xét khảo sát toàn thân và xét nghiệm di truyền.
U nguyên bào mạch máu võng mạc được phân loại theo kiểu phát sinh và vị trí như sau:
Thể ngoại vi
Tần suất: Thể điển hình chiếm đa số.
Hình ảnh đáy mắt: Tạo thành khối tròn màu đỏ cam ở vùng ngoại vi đáy mắt. Kèm theo động mạch và tĩnh mạch giãn rộng và ngoằn ngoèo rõ rệt.
Tiến triển: Tiến triển dần dần: u máu mao mạch → khối u rõ ràng → thay đổi xuất tiết → bong võng mạc xuất tiết → tăng sinh xơ.
Thể gai thị
Tần suất: Khoảng 15% tổng số.
Hình ảnh đáy mắt: Xảy ra gần gai thị. Thường khó xác định các mạch máu đến và đi.
Tiên lượng: Thể có tiên lượng xấu, với thị lực ≤0,1 ở hơn 50% trường hợp. Phương pháp điều trị chưa được thiết lập.
Thường không có triệu chứng ở giai đoạn đầu. Khi tổn thương tiến triển, các triệu chứng sau xuất hiện:
Chảy máu hiếm gặp, nhưng trong các trường hợp tiến triển có thể xảy ra xuất huyết dịch kính.
Dấu hiệu đáy mắt đặc trưng là các khối u võng mạc hình tròn đơn độc hoặc nhiều khối. Các khối u ở vùng ngoại vi kèm theo các mạch máu đến và đi giãn và ngoằn ngoèo, và tổn thương thường xuất hiện trước 30 tuổi. Khoảng một nửa số trường hợp là hai bên, và có thể xảy ra ở nhiều vị trí khác nhau của đáy mắt.
Bản thân khối u là một u nguyên bào mạch máu bao gồm các mao mạch và tế bào mô đệm dạng bọt, và sản xuất một lượng lớn VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu). VEGF gây ra bong võng mạc xuất tiết, dẫn đến giảm thị lực.
Chụp mạch huỳnh quang cho thấy ba giai đoạn thay đổi đặc trưng.
Khi tiến triển, tình trạng chuyển sang các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng sau:
Chụp ảnh đáy mắt góc rộng và chụp mạch máu bằng OCT (OCTA) hữu ích trong đánh giá và theo dõi tổn thương 1). OCT có thể đánh giá hình thái khối u, sự hiện diện của dịch dưới võng mạc và phù hoàng điểm.
Tần suất mắc bệnh VHL là 1/36.000 người. Số bệnh nhân VHL tại Nhật Bản ước tính khoảng 600–1.000 ca. Tỷ lệ mắc u máu võng mạc ở bệnh nhân VHL là 40–70%, với tuổi khởi phát trung bình là 25 tuổi 1).
Gen VHL di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường (trước đây gọi là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường). Đột biến dòng mầm ở một alen (hit thứ nhất) và hit thứ hai ở tế bào soma dẫn đến mất chức năng ức chế khối u (giả thuyết hai hit).
Là yếu tố nguy cơ di truyền, tất cả thành viên trong gia đình mang đột biến gây bệnh của gen VHL cần được theo dõi, và xét nghiệm gen VHL nên được cân nhắc ở các ca u máu võng mạc dưới 40 tuổi 1).
Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên Hướng dẫn Thực hành VHL (Phiên bản 2024) như sau 1):
| Tình huống | Tiêu chuẩn chẩn đoán |
|---|---|
| Tiền sử gia đình dương tính | Một hoặc nhiều tổn thương như u nguyên bào mạch máu hoặc u máu võng mạc |
| Không có tiền sử gia đình | ≥2 tổn thương (bao gồm u nguyên bào mạch máu/u mạch máu võng mạc) hoặc đột biến gen VHL + 1 tổn thương |
Trên soi đáy mắt, sự kết hợp giữa khối màu cam-đỏ ở ngoại vi và các mạch máu đến và đi giãn, ngoằn ngoèo là đặc trưng. Đánh giá được thực hiện bằng cách kết hợp các xét nghiệm sau:
Ở các gia đình có VHL, khám đáy mắt bắt đầu ngay sau khi sinh (0 tuổi) và tiếp tục khám định kỳ ít nhất mỗi năm một lần1). Kết hợp máy chụp đáy mắt không giãn đồng tử và chụp ảnh đáy mắt góc rộng giúp ngăn ngừa bỏ sót các tổn thương ngoại vi.
Trong bệnh VHL, nhiều tổn thương có thể xảy ra ở các cơ quan ngoài võng mạc, do đó việc tầm soát toàn thân định kỳ bởi nhóm đa chuyên khoa là cần thiết1).
Xét nghiệm gen VHL được chỉ định cho bệnh nhân dưới 40 tuổi có u mạch máu võng mạc đơn độc, hoặc cho bệnh nhân và gia đình nghi ngờ mắc bệnh VHL 1). Nên thực hiện cùng với tư vấn di truyền.
Cần phân biệt với các bệnh sau:
Loại ngoại vi thường xảy ra ở vùng ngoại vi đáy mắt, do đó cần khám đáy mắt chi tiết với giãn đồng tử. Các u nhỏ giai đoạn đầu có thể trông giống như phình mạch mao mạch, và sử dụng chụp ảnh đáy mắt góc rộng có thể giúp tránh bỏ sót. Loại gai thị xuất hiện như một khối quanh đĩa thị, và thường khó xác định mạch máu đến và đi.
Phương pháp điều trị được lựa chọn dựa trên vị trí, kích thước và mức độ thay đổi xuất tiết của u mạch máu. Vì u mạch máu trở nên khó điều trị khi phát triển, phát hiện sớm và điều trị sớm rất quan trọng. Bắt đầu điều trị khi tổn thương còn nhỏ có thể cải thiện tiên lượng chức năng thị giác.
Quang đông Laser
Chỉ định: Lựa chọn đầu tiên cho thể ngoại vi. Với tổn thương ≤1 đường kính gai thị, có thể hy vọng khỏi hoàn toàn.
Phương pháp: Lặp lại quá trình đông trực tiếp u máu cho đến khi đạt hiệu quả đầy đủ. Quang đông sớm cũng được khuyến cáo cho các tổn thương nhỏ <1 đường kính gai thị1).
Hạn chế: Tổn thương lớn >1 đường kính gai thị cần điều trị nhiều lần.
Đông lạnh
Chỉ định: Tổn thương lớn hoặc các trường hợp khó tiếp cận bằng quang đông laser.
Phương pháp: Chọn đông lạnh tùy theo kích thước và mức độ nhô ra của u máu.
Khi có biến đổi xuất tiết: Thực hiện dẫn lưu dịch dưới võng mạc, đốt điện (diathermy), v.v., nhưng khó điều trị.
Bong võng mạc co kéo: Nếu có tăng sinh xơ và bong võng mạc co kéo, tiến hành cắt dịch kính.
PDT và Liệu pháp kháng VEGF: Trong những năm gần đây, các báo cáo ca bệnh về liệu pháp quang động (PDT) và thuốc kháng VEGF (bevacizumab, ranibizumab, v.v.) đơn trị hoặc phối hợp đã được tích lũy3). Được sử dụng để hỗ trợ ức chế các biến đổi xuất tiết, nhưng không được bảo hiểm chi trả và cần đánh giá từng trường hợp.
Chưa có phương pháp điều trị chuẩn cho thể gai thị1). Quang đông laser có nguy cơ cao gây tổn thương thần kinh thị giác và hoàng điểm, do đó chỉ định cần được cân nhắc hết sức thận trọng. Các phương pháp điều trị sau đã được báo cáo ở cấp độ ca bệnh, nhưng chưa có phương pháp nào được thiết lập như liệu pháp chuẩn.
Cần đánh giá cẩn thận thời điểm can thiệp và nên tổ chức hội nghị đa chuyên khoa tại cơ sở chuyên khoa.
Sau điều trị, tái phát và tổn thương mới thường xảy ra, do đó cần theo dõi suốt đời. Sau mỗi lần điều trị, hãy thực hiện khám đáy mắt trong vòng 3-6 tháng để xác nhận hiệu quả và kiểm tra tổn thương mới. Trong bệnh VHL, vì nhiều tổn thương xuất hiện ở các thời điểm khác nhau, không được bỏ qua việc khám toàn bộ chu vi đáy mắt.
Trong bệnh VHL, việc quản lý ung thư biểu mô tế bào thận và u nguyên bào mạch máu hệ thần kinh trung ương rất quan trọng đối với tiên lượng sống. Thực hiện giám sát và can thiệp thích hợp cho từng tổn thương cơ quan với sự phối hợp đa chuyên khoa như phẫu thuật thần kinh, tiết niệu, nội tiết, v.v.
Gen VHL là gen ức chế khối u nằm trên nhiễm sắc thể 3p25-26, mã hóa protein pVHL, một thành phần của phức hợp E3 ubiquitin ligase. Chức năng chính của protein pVHL là ubiquitin hóa và phân hủy chuỗi alpha của yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF) qua proteasome.
Trong điều kiện bình thường, HIFα được pVHL nhận diện, ubiquitin hóa và nhanh chóng bị phân hủy. Khi gen VHL bị bất hoạt, chức năng pVHL mất đi và HIFα tích tụ.
Trong bệnh VHL, ngoài đột biến dòng mầm (đột biến thứ nhất), đột biến thứ hai ở tế bào soma (như mất dị hợp tử) gây mất hoàn toàn chức năng gen VHL, dẫn đến hình thành khối u.
Khi HIFα tích tụ trong nhân, sự phiên mã của nhiều gen liên quan đến tạo mạch và tăng sinh tế bào như VEGF, PDGF và EPO được kích hoạt liên tục. Trong bệnh VHL, HIF-2α (EPAS1) hoạt động như yếu tố thúc đẩy chính1).
U nguyên bào mạch võng mạc được cấu tạo bởi hai loại tế bào.
Các tế bào đệm này là bản chất của khối u, và việc sản xuất VEGF liên tục là nguyên nhân trực tiếp gây tăng sinh mạch máu khối u và bong võng mạc xuất tiết.
Mối liên quan giữa đột biến gen VHL và kiểu hình lâm sàng (Loại 1: không u tế bào ưa crom, Loại 2: có u tế bào ưa crom, v.v.) đã được biết một phần, nhưng phân loại chi tiết và sự khác biệt về tần suất tổn thương mắt cần được phân tích thêm trong tương lai.
Belzutifan là một hợp chất phân tử nhỏ ức chế chọn lọc HIF-2α, và đã được FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) phê duyệt vào năm 2021 cho bệnh nhân VHL bị ung thư biểu mô tế bào thận di căn, u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương và u nguyên bào mạch võng mạc7).
Kết quả của thử nghiệm giai đoạn 2 (LITESPARK-004) đối với u mạch võng mạc như sau1):
Các tác dụng phụ chính được báo cáo là thiếu máu (khoảng 90%) và mệt mỏi (khoảng 66%). Các thử nghiệm lâm sàng tại Nhật Bản cũng đang được lên kế hoạch, và thuốc được chú ý như một ứng cử viên điều trị tiêu chuẩn trong tương lai 1).
Trong thử nghiệm giai đoạn 2 do Jonasch và cộng sự (2021) báo cáo, ở bệnh nhân VHL dùng belzutifan 120 mg uống một lần mỗi ngày, hiệu quả thu nhỏ 100% trên u nguyên bào mạch máu võng mạc đã được xác nhận 7).
Liệu pháp quang động (PDT) đã được báo cáo là phù hợp cho cả loại ngoại vi và loại đĩa thị.
di Nicola và cộng sự (2022) đã báo cáo hiệu quả của PDT đối với u nguyên bào mạch máu võng mạc, cho thấy khả năng áp dụng đặc biệt cho loại cạnh đĩa thị 4). Schmidt-Erfurth và cộng sự đã đánh giá khả năng áp dụng PDT cho loại đĩa thị và nguy cơ biến chứng 6).
Hussain và cộng sự đã báo cáo hiệu quả của xạ trị proton đối với u nguyên bào mạch máu võng mạc loại cạnh đĩa thị 5). Việc tích lũy ca bệnh đang được tiến hành như một lựa chọn cho loại đĩa thị khó điều trị.
Mặc dù hiệu quả thu nhỏ khối u trực tiếp còn hạn chế, các báo cáo về trường hợp sử dụng nó như kiểm soát bổ trợ cho các thay đổi tiết dịch đang gia tăng 1). Chưa có phác đồ nào được thiết lập, cần quyết định theo từng trường hợp.
Tính đến tháng 4 năm 2026, belzutifan chưa được phê duyệt sử dụng rộng rãi tại Nhật Bản. FDA đã phê duyệt vào năm 2021, nhưng tại Nhật Bản, thuốc đang trong giai đoạn chuẩn bị thử nghiệm lâm sàng 1). Nếu điều trị tiêu chuẩn khó khăn cho bệnh nhân VHL, hãy xem xét khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng bằng cách tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị hoặc cơ sở chuyên khoa.
Nếu u nguyên bào mạch máu phát triển, nó trở nên kháng trị và tiên lượng thị lực xấu đi đáng kể. Nếu bong võng mạc tiết dịch lan đến hoàng điểm, mất thị lực có khả năng không thể hồi phục, và nếu tiến triển thành bong võng mạc co kéo hoặc glôcôm tân mạch, cuối cùng có thể dẫn đến mù lòa. Trong bệnh VHL, các tổn thương mới xuất hiện suốt đời, do đó, khám đáy mắt liên tục cùng với điều trị là rất cần thiết.
