U máu mao mạch võng mạc (retinal capillary hemangioma) là một khối u lành tính màu cam xuất hiện ở võng mạc hoặc đĩa thị giác của người trẻ tuổi. Do có sự tương đồng về mặt bệnh lý với u nguyên bào mạch máu não, gần đây nó còn được gọi là u nguyên bào mạch máu võng mạc (retinal hemangioblastoma). Có thể xuất hiện đơn độc/nhiều ổ, một mắt/cả hai mắt, lẻ tẻ/có triệu chứng.
Khi chỉ có u nguyên bào mạch máu võng mạc đơn độc xảy ra, được gọi là bệnh Von Hippel. Khi kèm theo hội chứng u toàn thân, được chẩn đoán là bệnh VHL (bệnh von Hippel-Lindau). Trong thuật ngữ của Hiệp hội Nhãn khoa Nhật Bản, dựa trên Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VHL (phiên bản 2024), nó được ghi là “u mạch máu võng mạc”, nhưng trong bài viết này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ phổ biến “u máu mao mạch võng mạc”.
Bệnh VHL là hội chứng u di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen VHL (3p25-26), một gen ức chế khối u. Tần suất mắc bệnh là 1/36.000 người. Trong bệnh VHL, ngoài u máu võng mạc, còn có các tổn thương phối hợp ở nhiều cơ quan như u nguyên bào mạch máu ở tiểu não, hành não, cầu não, tủy sống; ung thư biểu mô tế bào thận; u tế bào ưa crom; và nang ở các cơ quan trong ổ bụng (tụy, thận, tuyến thượng thận). Tiên lượng sống phụ thuộc vào việc quản lý các tổn thương toàn thân, do đó cần phối hợp đa chuyên khoa.
Theo tiêu chuẩn chẩn đoán trong hướng dẫn điều trị VHL (phiên bản 2024), nếu có tiền sử gia đình, chẩn đoán được xác định khi có ít nhất một tổn thương như u nguyên bào mạch máu hoặc u mạch máu võng mạc1). Nếu không có tiền sử gia đình, chẩn đoán được xác định khi có ít nhất hai tổn thương (bao gồm u nguyên bào mạch máu hoặc u mạch máu võng mạc), hoặc xác nhận đột biến gen VHL kèm một tổn thương. Đối với u mạch máu võng mạc đơn độc ở người trẻ, cần xem xét khả năng mắc bệnh VHL và tiến hành khảo sát toàn thân cùng xét nghiệm di truyền. Ở trẻ dưới 10 tuổi có u đơn độc, tỷ lệ mắc bệnh VHL được báo cáo là khoảng 45%13).
U nguyên bào mạch máu võng mạc được phân loại như sau dựa trên kiểu phát triển và vị trí.
Thể ngoại vi
Tần suất: Thể bệnh điển hình chiếm đa số.
Hình ảnh đáy mắt: Hình thành khối u tròn màu đỏ cam ở vùng ngoại vi đáy mắt. Kèm theo động mạch đến và tĩnh mạch đi giãn rõ, ngoằn ngoèo.
Tiến triển: Tiến triển theo từng giai đoạn: phình mao mạch → khối u rõ ràng → thay đổi xuất tiết → bong võng mạc xuất tiết → tăng sinh xơ.
Loại đầu dây thần kinh thị giác
Tần suất: Khoảng 15% tổng số.
Dấu hiệu đáy mắt: Xuất hiện gần đầu dây thần kinh thị giác. Thường khó xác định mạch máu đến và đi.
Tiên lượng: Gần dây thần kinh thị giác và hoàng điểm, cần thận trọng với tổn thương mô do điều trị. Phương pháp điều trị chưa được thiết lập. 13) Trong một báo cáo xem xét 72 mắt (68 trường hợp) bị u mạch máu mao mạch cạnh gai thị, có 60/70 mắt (86%) đạt thị lực chỉnh kính từ 20/200 trở lên ở lần khám đầu tiên, trong khi chỉ có 33/60 mắt (55%) duy trì được thị lực từ 20/200 trở lên sau thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm.
Giai đoạn đầu thường không có triệu chứng. Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng sau đây xuất hiện.
Xuất huyết hiếm gặp, nhưng ở các trường hợp tiến triển nặng có thể xảy ra xuất huyết dịch kính.
Trên hình ảnh đáy mắt, đặc trưng là các khối u võng mạc hình tròn, đơn độc hoặc nhiều khối. Các khối u ở vùng ngoại vi thường kèm theo các mạch máu đến và đi giãn, ngoằn ngoèo. Tổn thương thường xuất hiện trước 30 tuổi. Khoảng một nửa số trường hợp là ở cả hai mắt, và có thể xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau trên đáy mắt.
Bản thân khối u là u nguyên bào mạch máu (hemangioblastoma), cấu tạo từ các mao mạch và tế bào mô đệm dạng bọt, sản xuất nhiều VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu). VEGF gây ra bong võng mạc do xuất tiết, dẫn đến giảm thị lực.
Chụp mạch huỳnh quang đáy mắt cho thấy ba giai đoạn thay đổi đặc trưng.
Khi tiến triển, bệnh chuyển sang các tình trạng nghiêm trọng sau đây.
Chụp đáy mắt góc rộng và chụp mạch OCT (OCTA) hữu ích trong đánh giá tổn thương và theo dõi diễn tiến 1). OCT cho phép đánh giá hình thái khối u, sự hiện diện của dịch dưới võng mạc và phù hoàng điểm.
Tần suất mắc bệnh VHL là 1 trên 36.000 người. Theo phân tích cơ sở dữ liệu quốc gia của Nghiên cứu Khoa học Y tế và Lao động, số bệnh nhân VHL tại Nhật Bản được báo cáo là 1.448 người16). Tần suất xuất hiện u mạch máu võng mạc ở bệnh nhân VHL là 40–70%, với độ tuổi khởi phát trung bình là 25 tuổi1).
Gen VHL di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường (trước đây gọi là di truyền trội nhiễm sắc thể thường). Đột biến gen VHL tồn tại ở một alen dưới dạng đột biến dòng mầm (lần hit thứ nhất), và lần hit thứ hai ở tế bào soma làm mất chức năng ức chế khối u (giả thuyết 2-hit).
Yếu tố nguy cơ di truyền: Tất cả thành viên trong gia đình có đột biến gây bệnh của gen VHL đều cần được theo dõi; xét nghiệm gen VHL nên được cân nhắc cho các trường hợp u mạch máu võng mạc dưới 40 tuổi 1).
Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên Hướng dẫn thực hành lâm sàng VHL (phiên bản 2024) như sau1).
| Tình trạng | Tiêu chuẩn chẩn đoán |
|---|---|
| Có tiền sử gia đình | ≥1 tổn thương như u nguyên bào mạch máu, u mạch võng mạc |
| Không có tiền sử gia đình | Từ 2 tổn thương trở lên (bao gồm u nguyên bào mạch máu/u mạch máu võng mạc) hoặc đột biến gen VHL + 1 tổn thương |
Trên khám đáy mắt, đặc trưng là sự kết hợp giữa khối u màu đỏ cam ở vùng ngoại vi và các mạch máu đến/đi giãn rộng, ngoằn ngoèo. Đánh giá bằng cách kết hợp các xét nghiệm sau:
Ở trẻ em có cha mẹ được chẩn đoán VHL, cần bắt đầu giám sát nhãn khoa từ 0 tuổi, thực hiện khám đèn khe dưới giãn đồng tử và soi đáy mắt bằng kính soi đảo ngược ít nhất mỗi năm một lần cho cả hai mắt. Chụp ảnh đáy mắt góc rộng được sử dụng hỗ trợ thêm 1).
Trong bệnh VHL, nhiều tổn thương có thể xuất hiện ở các cơ quan ngoài võng mạc, do đó cần khảo sát toàn thân định kỳ bởi nhiều chuyên khoa. 1)8)
Việc giám sát theo từng cơ quan có tuổi bắt đầu, phương pháp xét nghiệm và khoảng cách khác nhau tùy theo từng tổn thương mục tiêu. Tại Nhật Bản, kế hoạch được lập ở từng chuyên khoa dựa trên hướng dẫn điều trị VHL (phiên bản 2024), và giám sát nhãn khoa bắt đầu ngay sau khi sinh (0 tuổi). 1) Vì tuổi bắt đầu có thể khác so với các phác đồ quốc tế, không tự ý áp dụng các con số trong bảng.
Xét nghiệm gen VHL được chỉ định cho các trường hợp u máu võng mạc đơn lẻ dưới 40 tuổi, hoặc bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh VHL và gia đình họ 1). Nên thực hiện song song với tư vấn di truyền.
Cần phân biệt với các bệnh sau đây.
Thể ngoại vi thường xuất hiện ở vùng ngoại vi đáy mắt, do đó cần khám đáy mắt chi tiết dưới giãn đồng tử. Các khối u nhỏ ban đầu có thể có hình dạng giống phình mạch máu nhỏ, sử dụng chụp ảnh đáy mắt góc rộng có thể giúp tránh bỏ sót. Thể gai thị xuất hiện dưới dạng khối u quanh gai thị, thường khó xác định các mạch máu vào và ra.
Phương pháp điều trị được lựa chọn dựa trên vị trí, kích thước và mức độ thay đổi tiết dịch của u mạch. Các tổn thương có thể đốt mà không làm tổn hại chức năng thị giác là đối tượng của quang đông laser hoặc đông lạnh; đối với các tổn thương có nguy cơ cao khi điều trị, cần cân nhắc theo dõi hoặc điều trị không đốt. 12)13)
Quang đông laser
Chỉ định: Cân nhắc cho các tổn thương nhỏ ở vùng ngoại vi có thể đốt trực tiếp mà không làm tổn hại chức năng thị giác. 13)
Phương pháp: Đông trực tiếp u mạch, theo dõi phản ứng và điều trị bổ sung nếu cần. Chỉ định dựa trên kích thước, vị trí và mức độ tiết dịch của tổn thương. 1)13)
Điều kiện chiếu xạ: Bác sĩ điều trị u mắt thiết lập dựa trên thiết bị, đường kính tổn thương, màu sắc và phản ứng. Có thể cần thực hiện nhiều lần. 3)
Giới hạn: Với tổn thương lớn hoặc có dịch rỉ, có thể cần điều trị nhiều lần hoặc phương pháp điều trị khác.
Đông lạnh
Chỉ định: Tổn thương lớn hoặc các trường hợp khó tiếp cận bằng laser quang đông.
Phương pháp: Lựa chọn đông lạnh dựa trên kích thước và mức độ nhô ra của u mạch máu.
Khi có biến chứng xuất tiết: Có thể kết hợp dẫn lưu dịch dưới võng mạc và diathermy, nhưng khó điều trị.
Bong võng mạc do co kéo: Khi tăng sinh xơ tiến triển gây bong võng mạc do co kéo, cần thực hiện phẫu thuật dịch kính. Ở những trường hợp có khối u lớn hoặc bong võng mạc xuất tiết, laser đơn thuần không đủ, cần can thiệp phẫu thuật bao gồm cắt dịch kính.
Bhende và cộng sự (2022) báo cáo một nam giới 40 tuổi bị u nguyên bào mạch võng mạc hai mắt, đã được điều trị bằng liệu pháp nhiệt xuyên đồng tử (TTT) hai năm trước. Lần này, mắt trái có bong võng mạc do co kéo và xuất tiết được phẫu thuật cắt dịch kính, cắt bỏ khối u và bơm dầu silicone; thị lực sau phẫu thuật là 6/36. Mắt phải được điều trị TTT bổ sung một lần, và chụp mạch huỳnh quang cho thấy giảm thoát mạch11).
PDT và liệu pháp kháng VEGF: Liệu pháp quang động (PDT) và thuốc kháng VEGF có thể được xem xét cho các tổn thương khó đốt hoặc có thay đổi xuất tiết, nhưng đáp ứng không đồng nhất và cần đánh giá theo từng trường hợp. 4)13)
Thể gai thị chưa có phương pháp điều trị được thiết lập 1). Đông máu bằng laser có nguy cơ cao gây tổn thương thần kinh thị giác và hoàng điểm, do đó cần thận trọng đặc biệt khi chỉ định. Các phương pháp điều trị sau đây được báo cáo ở mức báo cáo ca bệnh, nhưng chưa có phương pháp nào được thiết lập như điều trị tiêu chuẩn.
Cần cân nhắc thận trọng thời điểm can thiệp và nên tổ chức hội chẩn đa chuyên khoa tại cơ sở chuyên khoa.
Sau điều trị, bệnh có thể tái phát hoặc xuất hiện tổn thương mới, do đó cần theo dõi suốt đời. Sau điều trị tại chỗ, cần đánh giá đáp ứng để quyết định có cần điều trị bổ sung hay không, sau đó tiếp tục đánh giá toàn bộ võng mạc. 13)
Đối với tiên lượng sống của bệnh VHL, việc quản lý ung thư biểu mô tế bào thận và u nguyên bào mạch máu hệ thần kinh trung ương là rất quan trọng. Cần phối hợp đa chuyên khoa với khoa phẫu thuật thần kinh, khoa tiết niệu, khoa nội tiết, v.v., để thực hiện giám sát và can thiệp thích hợp cho từng tổn thương cơ quan.
Gen VHL là gen ức chế khối u nằm trên nhiễm sắc thể 3p25-26, mã hóa protein pVHL, một thành phần của phức hợp E3 ubiquitin ligase. Chức năng chính của protein pVHL là ubiquitin hóa và phân giải qua proteasome chuỗi alpha của yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF).
Trong điều kiện bình thường, HIFα được pVHL nhận diện, ubiquitin hóa và nhanh chóng bị phân giải. Khi gen VHL bị bất hoạt, chức năng pVHL mất đi, dẫn đến tích tụ HIFα.
Trong bệnh VHL, ngoài đột biến dòng mầm (hit thứ nhất), sự mất chức năng hoàn toàn của gen VHL do hit thứ hai ở tế bào soma (ví dụ mất dị hợp tử LOH) dẫn đến hình thành khối u.
Khi HIFα tích tụ trong nhân, sự phiên mã của nhiều gen liên quan đến tạo mạch và tăng sinh tế bào như VEGF, PDGF, EPO được kích hoạt liên tục. Trong bệnh VHL, HIF-2α (EPAS1) đóng vai trò là driver chính 1).
U nguyên bào mạch máu võng mạc được cấu tạo bởi hai loại tế bào.
Tế bào mô đệm này là bản chất của khối u, và việc sản xuất VEGF liên tục là nguyên nhân trực tiếp gây tăng sinh mạch máu khối u và bong võng mạc xuất tiết. Đột biến gen VHL khiến HIF được kích hoạt liên tục không phụ thuộc vào áp suất oxy, tạo ra trạng thái “giả thiếu oxy” (pseudohypoxia), là nền tảng phân tử của sự hình thành khối u.
U nguyên bào mạch máu liên quan đến VHL được báo cáo là biểu hiện cao thụ thể somatostatin (SSTR). Phân tích 9 mẫu cho thấy SSTR4 có ở 100% mẫu, SSTR1/2/5 có ở 89% mẫu 10). Đặc điểm này đang được nghiên cứu cho chẩn đoán hình ảnh bằng 68Ga-DOTATOC PET-CT và làm mục tiêu phân tử cho liệu pháp tương tự somatostatin như đã đề cập sau.
Mối liên quan giữa dạng đột biến gen VHL và kiểu hình lâm sàng (Type 1: không u tế bào ưa crom, Type 2: có kết hợp u tế bào ưa crom, v.v.) đã được biết một phần, nhưng sự khác biệt về tần suất bệnh lý mắt theo phân loại chi tiết cần được phân tích thêm trong tương lai.
Belzutifan là một hợp chất phân tử nhỏ ức chế chọn lọc HIF-2α. Trong tờ hướng dẫn sử dụng tại Nhật Bản, chỉ định bao gồm “khối u liên quan đến bệnh von Hippel-Lindau”, liều dùng thông thường cho người lớn là 120 mg uống một lần mỗi ngày. Có các tác dụng phụ quan trọng như thiếu máu, thiếu oxy và lưu ý về thai kỳ, việc dùng thuốc cần được đánh giá chỉ định và an toàn. 14)
Trong thử nghiệm pha 2 (LITESPARK-004), cải thiện đã được báo cáo ở tất cả 16 mắt có u nguyên bào mạch máu võng mạc có thể đánh giá. Tuy nhiên, “cải thiện” là đánh giá hình ảnh đáy mắt do nhà nghiên cứu thực hiện, không có nghĩa là khối u biến mất ở tất cả các trường hợp hoặc thay thế cho điều trị tại chỗ đối với tổn thương võng mạc. 7) Hiệp hội Nhãn khoa Nhật Bản cũng đề cập đến khả năng trở thành một lựa chọn mới cho tổn thương võng mạc, nhưng hiện tại, các phương pháp điều trị tại chỗ như quang đông laser và đông lạnh vẫn là lựa chọn đầu tay. 15)
Ercanbrack và cộng sự (2024) đã báo cáo 3 trường hợp u nguyên bào mạch võng mạc được điều trị bằng belzutifan. Ở trường hợp thứ nhất, diện tích khối u giảm từ 2,1 mm² xuống 1,4 mm² sau 4 tháng điều trị, sau đó phải ngừng thuốc do thiếu máu và khó thở. Sau đó, bệnh nhân được điều trị bằng laser nhiều lần và gần như xơ hóa hoàn toàn tại thời điểm 21 tháng sau lần khám đầu tiên. Ở một trường hợp khác, diện tích khối u giảm từ 10,3 mm² xuống 5,5 mm² trong khoảng 7 tháng. Đây là báo cáo về một số ít trường hợp, do đó không thể khái quát hóa hiệu quả hoặc thời gian điều trị9).
Liệu pháp quang động (PDT) đã được báo cáo là có chỉ định cho cả thể ngoại vi và thể gần gai thị.
di Nicola và cộng sự (2022) đã báo cáo hiệu quả của liệu pháp PDT đối với u nguyên bào mạch võng mạc, đặc biệt cho thấy khả năng áp dụng đối với loại cạnh gai thị 4). Schmidt-Erfurth và cộng sự đã đánh giá khả năng áp dụng PDT đối với loại gai thị và nguy cơ biến chứng 6).
Trong loạt ca bệnh của Hussain và cộng sự, tiến triển khối u ở nhiều mắt ổn định sau xạ trị proton, nhưng kết quả thị lực kém. Đây là lựa chọn hạn chế cho các trường hợp khó điều trị và không được coi là liệu pháp tiêu chuẩn. 5)
Thuốc kháng VEGF đôi khi được xem xét nhằm ức chế hỗ trợ các thay đổi tiết dịch, nhưng đáp ứng của bản thân khối u không đồng nhất và phác đồ chưa được thiết lập. 13)
Dựa trên nền tảng u nguyên bào mạch máu biểu hiện cao thụ thể somatostatin (SSTR), khả năng điều trị bằng chất tương tự somatostatin đang được xem xét. Có báo cáo điều trị bằng tiêm dưới da lanreotide 120 mg mỗi 28 ngày.
Brabo và cộng sự (2024) báo cáo rằng ở một bệnh nhân VHL được điều trị bằng lanreotide, SUVmax trên PET-CT 68Ga-DOTATOC giảm từ 15,6 xuống 4,8, trong khi kích thước khối u trên hình ảnh vẫn ổn định. Đây là phát hiện từ một ca bệnh đơn lẻ, không phải thử nghiệm so sánh chứng minh hiệu quả. 10)
Điều trị bằng chất tương tự somatostatin chỉ được báo cáo trong một số ít trường hợp đơn lẻ và hiệu quả chưa được thiết lập10).
68Ga-DOTATOC PET-CT là một phương pháp chẩn đoán hình ảnh chức năng sử dụng biểu hiện SSTR của khối u. Mặc dù có báo cáo về việc sử dụng phương pháp này để đánh giá quá trình điều trị ở một bệnh nhân mắc bệnh VHL, nhưng tính hữu ích của nó như một xét nghiệm tầm soát toàn thân tiêu chuẩn cho bệnh VHL vẫn chưa được thiết lập. 10)
Belzutifan (tên thương mại Welireg) đã được phê duyệt tại Nhật Bản và chỉ định trong tờ hướng dẫn sử dụng bao gồm “khối u liên quan đến bệnh von Hippel-Lindau”. Việc có bắt đầu điều trị toàn thân chỉ vì u mạch võng mạc hay không sẽ do bác sĩ am hiểu về điều trị VHL quyết định, dựa trên khả năng điều trị tại chỗ, tổn thương toàn thân, và các vấn đề an toàn như thiếu máu hoặc thiếu oxy. 14)15)
Khi u máu phát triển, bệnh trở nên khó điều trị và tiên lượng thị lực xấu đi đáng kể. Nếu bong võng mạc xuất tiết lan đến hoàng điểm, thị lực có thể suy giảm không hồi phục, và nếu tiến triển thành bong võng mạc co kéo hoặc glôcôm tân mạch, cuối cùng sẽ dẫn đến mù lòa. Trong bệnh VHL, các tổn thương mới xuất hiện suốt đời, do đó cần phải khám đáy mắt liên tục song song với điều trị.
