L’emangioma capillare retinico (retinal capillary hemangioma) è un tumore benigno di colore arancione che si sviluppa sulla retina o sul disco ottico nei giovani. A causa dell’omologia patologica con l’emangioblastoma cerebrale, recentemente viene anche chiamato emangioblastoma retinico (retinal hemangioblastoma). Può essere singolo/multiplo, unilaterale/bilaterale, sporadico/sindromico.
Quando si verifica solo l’emangioblastoma retinico in forma sporadica, viene chiamato malattia di Von Hippel. Se accompagnato da una sindrome tumorale sistemica, viene diagnosticato come malattia di VHL (von Hippel-Lindau). Nel glossario della Società Giapponese di Oftalmologia, in conformità con le linee guida per la gestione della VHL (edizione 2024), viene indicato come “emangioma retinico”, ma in questo articolo utilizziamo il termine comune “emangioma capillare retinico”.
La malattia di VHL è una sindrome tumorale ereditaria a trasmissione autosomica dominante causata da mutazioni del gene VHL (3p25-26), un gene oncosoppressore. La frequenza è di 1 su 36.000 persone. Nella malattia di VHL, oltre all’emangioma retinico, si associano lesioni in più organi: emangioblastomi del cervelletto, midollo allungato, ponte e midollo spinale, carcinoma a cellule renali, feocromocitoma e cisti di organi addominali (pancreas, rene, surrene). Poiché la prognosi vitale dipende anche dalla gestione delle lesioni sistemiche, è essenziale un approccio multidisciplinare.
Secondo i criteri diagnostici delle linee guida per la gestione della VHL (edizione 2024), in presenza di una storia familiare la diagnosi viene posta con una o più lesioni, tra cui emangioblastoma o emangioma retinico 1). In assenza di storia familiare, la diagnosi richiede due o più lesioni (inclusi emangioblastoma o emangioma retinico), oppure la conferma di una mutazione del gene VHL più una lesione. In caso di emangioma retinico sporadico in un giovane, si deve considerare la possibilità di malattia di VHL e valutare uno screening sistemico e test genetici. Nei casi singoli in bambini di età inferiore a 10 anni, la probabilità di malattia di VHL è riportata essere circa il 45%. 13)
L’emangioblastoma retinico è classificato come segue in base al modello di insorgenza e alla sede.
Tipo periferico
Frequenza: forma tipica che rappresenta la maggioranza dei casi.
Reperti del fondo oculare: forma un tumore rotondo arancione-rossastro nella periferia retinica. È accompagnato da un’arteria afferente e una vena efferente marcatamente dilatate e tortuose.
Progressione: progredisce per fasi: aneurisma capillare → definizione del tumore → alterazioni essudative → distacco di retina essudativo → proliferazione fibrosa.
Tipo del disco ottico
Frequenza: circa il 15% del totale.
Reperti del fondo oculare: insorge in prossimità del disco ottico. Spesso è difficile identificare i vasi afferenti ed efferenti.
Prognosi: essendo vicino al nervo ottico e alla macula, occorre prestare attenzione al danno tissutale causato dal trattamento. Le modalità terapeutiche non sono ancora stabilite. 13) In un report che ha esaminato 72 occhi (68 casi) di emangioma capillare iuxtapapillare, 60 occhi su 70 (86%) avevano un’acuità visiva corretta di 20/200 o superiore alla prima visita, mentre solo 33 occhi su 60 (55%) hanno mantenuto 20/200 o superiore dopo un follow-up medio di 5,4 anni.
Nelle fasi iniziali è spesso asintomatico. Con la progressione della malattia compaiono i seguenti sintomi.
L’emorragia è rara, ma nei casi avanzati può verificarsi un’emorragia vitreale.
All’esame del fondo oculare, sono caratteristici tumori retinici rotondi, singoli o multipli. Quelli periferici sono associati a vasi afferenti ed efferenti dilatati e tortuosi; le lesioni compaiono solitamente entro i 30 anni. Circa la metà dei casi è bilaterale e le lesioni possono essere multiple e localizzarsi in varie aree del fondo.
Il tumore stesso è un emangioblastoma composto da capillari e cellule stromali schiumose, che produce grandi quantità di VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare). Il VEGF causa un distacco di retina essudativo, portando a riduzione dell’acuità visiva.
L’angiografia con fluoresceina mostra un caratteristico pattern trifasico.
Con la progressione, si passa alle seguenti condizioni gravi.
La fotografia del fundus ad ampio campo e l’angiografia OCT (OCTA) sono utili per la valutazione delle lesioni e il follow-up1). L’OCT consente di valutare la morfologia del tumore, la presenza di liquido sottoretinico e l’edema maculare.
La frequenza della malattia di VHL è di 1 su 36.000 persone. Un’analisi del database nazionale del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese ha riportato 1.448 pazienti con malattia di VHL in Giappone16). L’incidenza dell’emangioblastoma retinico nei pazienti con VHL è del 40-70%, con un’età media di insorgenza di 25 anni1).
Il gene VHL segue una modalità di ereditarietà autosomica dominante. Una mutazione germinale (first hit) in un allele del gene VHL, combinata con un second hit somatico, porta alla perdita della funzione oncosoppressiva (ipotesi dei due colpi).
Come fattore di rischio genetico, tutti i membri delle famiglie con mutazioni patogenetiche del gene VHL necessitano di sorveglianza, e si deve considerare il test genetico per VHL nei casi di emangioblastoma retinico in pazienti di età inferiore a 40 anni1).
I criteri diagnostici basati sulle linee guida per la gestione della VHL (edizione 2024) sono i seguenti1).
| Situazione | Criterio diagnostico |
|---|---|
| Anamnesi familiare positiva | Almeno 1 lesione (es. emangioblastoma, angioma retinico) |
| Anamnesi familiare negativa | Almeno 2 lesioni (incluse emangioblastoma/angioma retinico) oppure mutazione del gene VHL + 1 lesione |
All’esame del fondo oculare, è caratteristica la combinazione di una massa arancione-rossastra periferica con vasi afferenti ed efferenti dilatati e tortuosi. La valutazione viene effettuata combinando i seguenti esami.
Nei bambini con genitore affetto da VHL, la sorveglianza oculistica inizia dall’età di 0 anni, con esame con lampada a fessura in midriasi e oftalmoscopia binoculare indiretta di entrambi gli occhi almeno una volta all’anno. La fotografia del fondo oculare ad ampio campo viene utilizzata come supporto1).
Nella malattia di VHL, poiché possono verificarsi multiple lesioni in organi diversi dalla retina, è necessaria una ricerca sistemica periodica da parte di un team multidisciplinare. 1)8)
La sorveglianza per organo differisce per età di inizio, metodo di esame e intervallo per ciascuna lesione target. In Giappone, il piano viene stabilito da ciascuna specialità sulla base delle linee guida per la gestione della VHL (edizione 2024), e la sorveglianza oftalmologica inizia subito dopo la nascita (0 anni). 1) Poiché l’età di inizio può differire dai protocolli internazionali, non applicare i valori della tabella con autovalutazione.
Il test genetico per VHL è indicato in casi di emangioma retinico sporadico in pazienti di età inferiore a 40 anni, o in pazienti e familiari con sospetta malattia di VHL 1). È consigliabile eseguirlo in concomitanza con la consulenza genetica.
È necessaria la diagnosi differenziale con le seguenti malattie.
Il tipo periferico si manifesta spesso nella periferia del fundus, pertanto è necessario un esame dettagliato del fundus sotto midriasi. I tumori piccoli iniziali possono presentare un aspetto simile a un aneurisma capillare; l’uso della fotografia del fundus ad ampio angolo può prevenire la loro omissione. Il tipo papillare si presenta come una massa peripapillare, spesso difficile da identificare i vasi afferenti ed efferenti.
Il trattamento viene scelto in base alla posizione, alle dimensioni e al grado di alterazione essudativa dell’emangioma. Le lesioni che possono essere cauterizzate senza compromettere la funzione visiva sono candidate alla fotocoagulazione laser o alla criocoagulazione; per le lesioni ad alto rischio di trattamento si considera l’osservazione o il trattamento non ablativo. 12)13)
Fotocoagulazione laser
Indicazioni: considerata per piccole lesioni nella periferia che possono essere cauterizzate direttamente senza compromettere la funzione visiva. 13)
Metodo: coagulare direttamente l’emangioma e, se necessario, eseguire trattamenti aggiuntivi monitorando la risposta. L’indicazione viene determinata in base alle dimensioni, alla posizione e al grado di essudazione della lesione. 1)13)
Condizioni di irradiazione: impostate dal medico che tratta i tumori oculari in base al dispositivo, al diametro della lesione, al colore e alla risposta. Può essere necessario eseguire più sedute. 3)
Limiti: per lesioni grandi o con essudazione, possono essere necessari trattamenti multipli o un diverso approccio terapeutico.
Criocoagulazione
Indicazioni: lesioni grandi o casi in cui la fotocoagulazione laser è di difficile accesso.
Metodo: la criocoagulazione viene scelta in base alle dimensioni e al grado di protrusione dell’emangioma.
In caso di alterazioni essudative associate: si esegue drenaggio del liquido sottoretinico e diatermia, ma è difficile da trattare.
Distacco di retina da trazione: quando la proliferazione fibrosa progredisce e causa un distacco di retina da trazione, si esegue vitrectomia. Nei casi con tumori di grandi dimensioni o distacco di retina essudativo associato, la semplice laserterapia è insufficiente ed è necessario un trattamento chirurgico che includa la vitrectomia.
Bhende et al. (2022) hanno riportato un caso di emangioblastoma retinico bilaterale in un uomo di 40 anni che aveva ricevuto termoterapia transpupillare (TTT) bilaterale due anni prima. Nell’occhio sinistro, con distacco di retina da trazione ed essudativo, sono state eseguite vitrectomia, resezione del tumore e tamponamento con olio di silicone; l’acuità visiva corretta postoperatoria era 6/36. Nell’occhio destro è stata eseguita una singola TTT aggiuntiva, con riduzione della perdita alla fluorangiografia 11).
PDT e terapia anti-VEGF: la terapia fotodinamica (PDT) e i farmaci anti-VEGF possono essere presi in considerazione per lesioni difficili da trattare con ablazione o per alterazioni essudative, ma la risposta non è uniforme e richiede una valutazione caso per caso. 4)13)
Il trattamento del tipo papillare non è ancora stabilito 1). La fotocoagulazione laser comporta un alto rischio di danno al nervo ottico e alla macula, quindi l’indicazione deve essere valutata con particolare cautela. I seguenti trattamenti sono riportati a livello di case report, ma nessuno è stabilito come terapia standard.
È necessaria un’attenta valutazione del momento dell’intervento e si raccomanda una conferenza multidisciplinare in un centro specializzato.
Dopo il trattamento, possono verificarsi recidive o nuove lesioni, pertanto è necessario un follow-up per tutta la vita. Dopo il trattamento locale, si valuta la risposta per decidere se sia necessario un trattamento aggiuntivo, e successivamente si esamina l’intera circonferenza del fondo oculare. 13)
Per la prognosi di vita nella malattia di VHL, è importante la gestione del carcinoma a cellule renali e dell’emangioblastoma del sistema nervoso centrale. In collaborazione multidisciplinare con neurochirurgia, urologia, endocrinologia e altre specialità, si esegue una sorveglianza e un intervento appropriati per le lesioni di ciascun organo.
Il gene VHL è un gene oncosoppressore situato sul cromosoma 3p25-26 e codifica per la proteina pVHL, un componente del complesso E3 ubiquitina ligasi. La funzione principale della proteina pVHL è l’ubiquitinazione e la degradazione proteasomica della subunità alfa del fattore indotto dall’ipossia (HIF).
In condizioni normali, HIFα viene riconosciuto da pVHL, ubiquitinato e rapidamente degradato. Quando il gene VHL è inattivato, la funzione di pVHL viene persa e HIFα si accumula.
Nella malattia di VHL, oltre alla mutazione germinale (1° colpo), un secondo colpo somatico (come la perdita di eterozigosi, LOH) causa la completa perdita di funzione del gene VHL, portando alla formazione del tumore.
Quando HIFα si accumula nel nucleo, la trascrizione di numerosi geni correlati all’angiogenesi e alla proliferazione cellulare, come VEGF, PDGF ed EPO, viene costitutivamente attivata. Nella malattia di VHL, HIF-2α (EPAS1) funge da principale driver 1).
L’emangioblastoma retinico è composto da due tipi di cellule.
Queste cellule stromali costituiscono il corpo del tumore e la produzione costitutiva di VEGF è la causa diretta della proliferazione vascolare tumorale e del distacco di retina essudativo. La mutazione del gene VHL porta a un’attivazione costitutiva di HIF indipendentemente dalla pressione parziale di ossigeno, determinando uno stato di “pseudoipossia” (pseudohypoxia), che rappresenta il background molecolare della formazione tumorale.
È stato riportato che gli emangioblastomi associati a VHL esprimono altamente i recettori della somatostatina (SSTR). In un’analisi di 9 campioni, SSTR4 era espresso nel 100% e SSTR1/2/5 nell’89% dei campioni10). Questa caratteristica è allo studio per la diagnostica per immagini con 68Ga-DOTATOC PET-CT, descritta in seguito, e come bersaglio molecolare per la terapia con analoghi della somatostatina.
La correlazione tra il tipo di mutazione del gene VHL e il fenotipo clinico (Tipo 1: non associato a feocromocitoma, Tipo 2: associato a feocromocitoma, ecc.) è parzialmente nota, ma sono necessarie ulteriori analisi future per una classificazione dettagliata e le differenze nella frequenza delle lesioni oculari.
Belzutifan è un composto a basso peso molecolare che inibisce selettivamente HIF-2α. Nel foglietto illustrativo giapponese, l’indicazione include “tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau” e la dose abituale per adulti è di 120 mg per via orale una volta al giorno. Sono presenti importanti effetti collaterali come anemia e ipossia, nonché avvertenze relative alla gravidanza; la somministrazione deve essere effettuata dopo aver valutato l’idoneità e la sicurezza.14)
Nello studio di fase 2 (LITESPARK-004), è stato riportato un miglioramento in tutti i 16 occhi con emangioblastoma retinico valutabili. Tuttavia, “miglioramento” si basa sulla valutazione delle immagini del fondo oculare da parte dei ricercatori e non implica la scomparsa del tumore in tutti i casi né la sostituzione del trattamento locale per le lesioni retiniche.7) Anche la Società Giapponese di Oftalmologia, pur menzionando la possibilità che diventi una nuova opzione per le lesioni retiniche, afferma che al momento la fotocoagulazione laser e la criocoagulazione rimangono il trattamento di prima linea.15)
Ercanbrack et al. (2024) hanno riportato 3 casi di emangioblastoma retinico trattati con belzutifan. Nel primo caso, dopo 4 mesi di trattamento, l’area tumorale si è ridotta da 2,1 mm² a 1,4 mm², ma il trattamento è stato interrotto a causa di anemia e dispnea. Successivamente, il paziente ha ricevuto più sedute di laserterapia e a 21 mesi dalla prima visita è stata osservata una fibrosi quasi completa. In un altro caso, l’area tumorale si è ridotta da 10,3 mm² a 5,5 mm² in circa 7 mesi. Si tratta di segnalazioni su un numero limitato di casi e non è possibile generalizzare l’efficacia o la durata del trattamento9).
La terapia fotodinamica (PDT) è stata riportata come indicata sia per la forma periferica che per quella del disco ottico.
di Nicola et al. (2022) hanno riportato l’efficacia della terapia PDT per l’emangioblastoma retinico, mostrandone in particolare l’applicabilità per la forma juxtapapillare4). Schmidt-Erfurth et al. hanno valutato l’applicabilità della PDT per la forma papillare e il rischio di complicanze6).
Nella serie di casi di Hussain et al., la progressione tumorale è rimasta stabile in molti occhi dopo la radioterapia con protoni, ma l’esito visivo è stato scarso. Si tratta di un’opzione limitata per i casi difficili da trattare e non è considerata una terapia standard. 5)
I farmaci anti-VEGF possono essere presi in considerazione per la soppressione accessoria dei cambiamenti essudativi, ma la risposta del tumore stesso è variabile e non esiste un protocollo stabilito. 13)
Sulla base dell’elevata espressione del recettore della somatostatina (SSTR) negli emangioblastomi, è stata studiata la possibilità di trattamento con analoghi della somatostatina. Esiste un rapporto clinico sull’iniezione sottocutanea di lanreotide 120 mg a intervalli di 28 giorni.
Brabo et al. (2024) hanno riportato che in un paziente con malattia di VHL trattato con lanreotide, il SUVmax alla PET-TC con 68Ga-DOTATOC è diminuito da 15,6 a 4,8, mentre il diametro tumorale all’imaging è rimasto stabile. Si tratta del reperto di un singolo caso e non di uno studio comparativo che ne dimostri l’efficacia. 10)
Il trattamento con analoghi della somatostatina è limitato a segnalazioni di singoli casi e la sua efficacia non è stata stabilita10).
La PET-TC con 68Ga-DOTATOC è un esame di imaging funzionale che sfrutta l’espressione di SSTR nei tumori. Esiste un report del suo utilizzo per valutare il decorso terapeutico in un paziente con malattia di VHL, ma la sua utilità come esame standard di sorveglianza sistemica per la malattia di VHL non è stata stabilita. 10)
belzutifan (nome commerciale Welireg) è approvato in Giappone e le sue indicazioni terapeutiche nel foglietto illustrativo includono “tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau”. La decisione di iniziare la somministrazione sistemica solo per un emangioma retinico spetta a un medico esperto nella gestione della VHL, valutando la possibilità di trattamenti locali, le lesioni sistemiche e la sicurezza, inclusi anemia e ipossia. 14)15)
Se l’emangioma aumenta di dimensioni, diventa refrattario al trattamento e la prognosi visiva peggiora significativamente. Se il distacco retinico essudativo si estende alla macula, è probabile che la perdita della vista diventi irreversibile; se progredisce verso un distacco retinico da trazione o un glaucoma neovascolare, si può arrivare alla cecità. Nella malattia di VHL, nuove lesioni possono comparire per tutta la vita, quindi è indispensabile un monitoraggio oftalmoscopico continuo insieme al trattamento.
