Emangioma capillare (emangioma infantile)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• L’emangioma capillare (emangioma infantile) è il tumore orbitale benigno più comune nell’infanzia, che si verifica in fino al 5% dei neonati.
• Inizia ad aumentare di dimensioni intorno ai 2 mesi di vita, inizia a regredire a 3-4 anni e scompare spontaneamente in circa il 90% dei casi entro i 7-9 anni.
• Si manifesta preferibilmente sulla palpebra superiore come un nodulo rilevato di colore rosso vivo.
• Le complicanze più importanti sono l’astigmatismo da compressione corneale e l’ambliopia da occlusione dell’asse visivo.
• In caso di rischio di ambliopia, i beta-bloccanti (propranololo, timololo) rappresentano il trattamento di prima linea.
• La positività al GLUT-1 è un marcatore specifico dell’emangioma infantile, utile per la diagnosi differenziale con altre lesioni vascolari.

1. Cos’è l’emangioma capillare (emangioma infantile)?

L’emangioma capillare è un tumore benigno (amartoma) dovuto a una proliferazione anomala delle cellule endoteliali vascolari ed è il tumore orbitale benigno più comune nell’infanzia. Si verifica in fino al 5% dei neonati, con un rapporto femmine-maschi di 3:1. Negli ultimi anni, il termine ‘emangioma infantile’ è diventato di uso comune.

Il 30% è presente subito dopo la nascita e oltre il 90% si manifesta entro i 6 mesi di vita. Di solito, la proliferazione inizia intorno alle 2 settimane di vita, raggiunge un picco a 1-2 mesi, poi si arresta intorno a 1 anno. Successivamente, la regressione inizia a 3-4 anni e il 70% regredisce spontaneamente prima dell’età scolare. Circa il 90% scompare spontaneamente entro i 7-9 anni. Il 40% regredisce completamente a 4 anni, l’80% a 8 anni.

Istologicamente si tratta di un amartoma dovuto a una proliferazione anomala dell’endotelio vascolare normale, e la positività per GLUT-1 (trasportatore del glucosio 1) è un marcatore specifico dell’emangioma infantile¹⁾. Questo punto è importante per la diagnosi differenziale rispetto alle malformazioni vascolari (lesioni congenite senza proliferazione).

In base alla morfologia, si distinguono forme superficiali e profonde. Le lesioni superficiali, chiamate anche emangiomi fragola, sono tumori rosso scuro, ben delimitati, a forma di cupola. In casi atipici, possono presentare una lieve alterazione del colore e un modesto rilievo. Le forme profonde (emangiomi cavernosi) hanno un colore blu-violaceo della pelle, margini sfumati e di solito non regrediscono spontaneamente.

Q L'emangioma infantile guarisce da solo?

A

In molti casi regredisce spontaneamente. La regressione inizia a 3-4 anni e circa il 90% scompare spontaneamente entro i 7-9 anni. Tuttavia, in caso di rischio di ambliopia, è necessario un trattamento senza attendere la regressione spontanea. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamenti standard».

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

L’emangioma infantile è indolore. I sintomi principali sono i seguenti:

• Gonfiore palpebrale: tende ad aggravarsi durante il pianto, al risveglio o in caso di raffreddore.
• Riduzione della vista: dovuta ad ambliopia. Nei neonati, i genitori potrebbero non accorgersene facilmente.

Reperti clinici

Si manifesta preferibilmente sulla palpebra superiore come una lesione rilevata, nodulare, di colore rosso vivo. Sbiadisce alla pressione e ha una consistenza elastica spugnosa. Non si rilevano pulsazioni né soffi vascolari.

In caso di estensione orbitaria, si verifica esoftalmo e deviazione del bulbo oculare. Può essere associata anche ptosi meccanica.

L’ambliopia è la complicanza più importante dell’emangioma infantile e si verifica attraverso tre meccanismi.

Ambliopia anisometropica astigmatica

Meccanismo più frequente: il tumore comprime la cornea causando astigmatismo.

Anisometropia: un’anomalia refrattiva monolaterale induce ambliopia.

Ambliopia da deprivazione visiva

Occlusione dell’asse visivo: Il tumore copre l’area pupillare, bloccando la percezione delle forme.

Prognosi sfavorevole: L’ambliopia da deprivazione visiva causa il più grave deficit visivo.

Ambliopia strabica

Anomalia della posizione oculare: La deviazione oculare causata dal tumore provoca strabismo.

Ambliopia secondaria: Lo strabismo comporta soppressione che porta ad ambliopia.

Q Perché si sviluppa l'ambliopia?

A

Il tumore comprime la cornea, causando astigmatismo e ambliopia anisometropica, che è il meccanismo più frequente. Può anche ostruire l’asse visivo e provocare ambliopia da deprivazione. Poiché l’infanzia è il periodo critico dello sviluppo visivo, è importante un intervento precoce per l’ambliopia.

3. Cause e fattori di rischio

L’emangioma infantile è un tumore benigno derivante dalla proliferazione delle cellule endoteliali vascolari e può essere rigorosamente chiamato ‘tumore’. D’altra parte, tra le lesioni clinicamente chiamate ‘emangiomi’, sono incluse malformazioni capillari (come il nevo fiammeo) o malformazioni venose (come l’emangioma cavernoso), in cui diversi tipi di cellule che compongono i vasi proliferano formando una massa. Poiché non si tratta di una proliferazione di una singola cellula, queste non sono strettamente tumori ma sono classificate come malformazioni vascolari, e la loro distinzione è importante.

Sono noti i seguenti fattori di rischio.

• Neonati con basso peso alla nascita : il rischio di sviluppare la malattia aumenta¹⁾
• Neonati pretermine : la prematurità è un fattore di rischio indipendente ¹⁾
• Femmine : più comune nelle femmine, rapporto maschi:femmine 1:3

Prevenzione e cura quotidiana

• L’emangioma infantile non è una malattia prevenibile, ma se noti una massa rossa vicino alla palpebra poco dopo la nascita, consulta tempestivamente un oculista pediatrico.
• La diagnosi precoce dell’ambliopia è fondamentale. Assicurati di partecipare ai regolari controlli pediatrici.
• Se il tumore cresce o il bambino ha difficoltà ad aprire l’occhio, consulta tempestivamente per non perdere il momento del trattamento.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi dell’emangioma infantile si basa principalmente sui reperti clinici caratteristici. La comparsa poco dopo la nascita, la regressione spontanea e l’immunoistochimica positiva per GLUT-1 confermano la diagnosi¹⁾.

Esami di imaging

L’imaging è utile per valutare l’estensione delle lesioni profonde e per la diagnosi differenziale.

Metodo di esame	Reperti caratteristici
TC	Iperdensità, marcato potenziamento dopo contrasto
RM	T1 iso- o lievemente iperintenso, T2 iperintenso, intenso enhancement

All’imaging si presenta come una massa lobulata con margini mal definiti.

• Ecografia : mostra una struttura acustica irregolare e alti riflessi interni. Non invasiva, adatta per la valutazione iniziale nei neonati.
• Reperti patologici : proliferazione capillare di piccoli lumi rivestiti da un singolo strato di cellule endoteliali. Viene confermata la positività per GLUT-1.

Diagnosi differenziale

È importante differenziare le seguenti malattie.

• Neva fiammeggiante (sindrome di Sturge-Weber) : macchia rossa ben delimitata, non rilevata. Non mostra aumento o regressione.
• Linfangioma : lesione cistica, non sbiadisce alla pressione.
• Neuroblastoma metastatico : tumore orbitario a rapida crescita, che richiede una valutazione sistemica.

5. Trattamento standard

L’emangioma infantile tende alla regressione spontanea, quindi in assenza di rischio di ambliopia o disturbi funzionali la osservazione è la regola di base. L’intervento terapeutico è necessario in caso di rischio di ambliopia (occlusione dell’asse visivo, astigmatismo da compressione corneale, strabismo).

Beta-bloccanti (prima linea)

I beta-bloccanti sono la terapia farmacologica di prima linea per l’emangioma infantile.

• Propranololo orale: somministrazione sistemica. È stata riportata una regressione marcata anche in pazienti di 5 anni. La valutazione cardiorespiratoria è obbligatoria e la somministrazione avviene sotto controllo pediatrico. Non rimborsato e in fase di sperimentazione clinica.
• Collirio di timololo 0,5%: applicare due volte al giorno sulla superficie dell’emangioma. Utilizzato per lesioni superficiali. Non rimborsato.

Beta-bloccanti

Prima linea: propranololo orale o timololo topico.

Meccanismo d’azione: vasocostrizione, ridotta espressione di bFGF e VEGF, induzione dell’apoptosi.

Esempio profondo: somministrazione sistemica di propranololo (sotto controllo pediatrico).

Steroidi

Iniezione intralesionale: effetto di riduzione entro 2 settimane. Rischio di occlusione dell’arteria centrale della retina e necrosi cutanea.

Somministrazione sistemica: rischio di crescita di rimbalzo e ritardo della crescita.

Posizionamento: uso meno frequente dopo l’introduzione dei beta-bloccanti.

Altro

Fotocoagulazione laser : terapia adiuvante per lesioni superficiali.

Escissione chirurgica : considerata in caso di fallimento del trattamento conservativo.

Trattamento dell’ambliopia : correzione refrattiva e occlusione in parallelo.

Corticosteroidi

Considerati quando i beta-bloccanti non possono essere usati o sono insufficientemente efficaci.

• Iniezione intralesionale: si osserva una riduzione delle dimensioni entro 2 settimane dalla somministrazione. Le complicanze includono l’occlusione dell’arteria centrale della retina e la necrosi cutanea.
• Somministrazione sistemica: utilizzata in modo limitato a causa del rischio di crescita di rimbalzo e ritardo della crescita.

Altri trattamenti

• Trattamento laser a colorante: efficace per gli emangiomi superficiali, ampiamente praticato in Giappone, soprattutto in chirurgia plastica. L’irradiazione prima dell’espansione del tumore porta a una regressione precoce e alla soppressione dei cambiamenti rilevati.
• Asportazione chirurgica: eseguita nei casi in cui il tumore rimane grande dopo la regressione, o in presenza di rilassamento cutaneo, rughe o cicatrici marcati, nonché in caso di emangioma cavernoso.
• Trattamento dell’ambliopia: correzione refrattiva e occlusione eseguite in parallelo al trattamento dell’emangioma. Il ritardo nel trattamento dell’ambliopia può portare a deficit visivi irreversibili, quindi è importante un intervento precoce.

Precauzioni ed effetti collaterali del trattamento

• Gli effetti collaterali del propranololo includono bradicardia, broncospasmo, ipotensione e ipoglicemia; è obbligatoria una valutazione cardiorespiratoria prima dell’inizio del trattamento.
• In caso di sindrome PHACES (anomalia della fossa cranica posteriore, emangioma, anomalia arteriosa, anomalia cardiaca, anomalia oculare, fessura sternale), esiste il rischio di stenosi cerebrovascolare, che richiede RMN/ARM e consulto cardiologico.
• Dopo l’iniezione intralesionale di steroidi, prestare attenzione all’occlusione dell’arteria centrale della retina.

Q Quali sono gli effetti collaterali del trattamento con propranololo?

A

I principali effetti collaterali sono bradicardia, broncospasmo, ipotensione e ipoglicemia. Prima della somministrazione è obbligatoria una valutazione cardiorespiratoria. In caso di sindrome PHACES, esiste il rischio di stenosi cerebrovascolare, che richiede una valutazione con RMN/ARM e un consulto cardiologico.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

L’emangioma infantile è un tumore benigno classificato come amartoma, caratterizzato da una proliferazione anomala delle cellule endoteliali vascolari. Durante la fase proliferativa, le cellule endoteliali si dividono attivamente e aumentano i capillari che formano lumi. Durante la fase di involuzione, progrediscono fibrosi e ialinizzazione, e i componenti vascolari vengono sostituiti da tessuto adiposo.

GLUT-1 è positivo in tutte le fasi dell’emangioma infantile, mentre è negativo in altri tumori vascolari e malformazioni vascolari ¹⁾. Questa caratteristica immunoistochimica è utile come marcatore diagnostico.

Meccanismo d’azione del propranololo

Il fattore di trascrizione SOX18 è stato identificato come bersaglio terapeutico del propranololo ²⁾.

Overman et al. (2022) hanno riportato che il propranololo inibisce la capacità di legame al DNA del fattore di trascrizione SOX18, a valle della via Ras/MAPK ²⁾. SOX18 è un fattore di trascrizione che regola l’angiogenesi, e la sua inibizione funzionale porta alla soppressione della proliferazione delle cellule endoteliali.

Il meccanismo d’azione del propranololo è multiforme e sono stati riportati i seguenti effetti.

• Vasocostrizione : effetto rapido osservato immediatamente dopo la somministrazione.
• Ridotta espressione di bFGF e VEGF : la produzione di fattori di crescita è inibita.
• Induzione dell’apoptosi : promuove la morte cellulare programmata delle cellule endoteliali vascolari.
• Inibizione di SOX18 : l’angiogenesi è soppressa mediante inibizione della capacità di legame al DNA²⁾.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o in sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Strategie terapeutiche mirate a SOX18

L’identificazione del fattore di trascrizione SOX18 come bersaglio molecolare del propranololo fa sperare nello sviluppo di trattamenti più selettivi²⁾. SOX18 regola l’angiogenesi a valle della via Ras/MAPK, e l’inibizione specifica di questa via potrebbe ridurre gli effetti collaterali.

Sindromi associate

Le seguenti sindromi sono associate all’emangioma infantile.

• Sindrome PHACES: associa anomalie della fossa cranica posteriore, emangioma facciale di grandi dimensioni, anomalie arteriose, cardiache, oculari e fessura sternale. Esiste il rischio di stenosi cerebrovascolare, pertanto è necessaria una valutazione attenta durante l’uso di beta-bloccanti.
• Sindrome di Kasabach-Merritt: condizione grave che associa un emangioma gigante a trombocitopenia e coagulopatia da consumo. Più frequente nell’emangioendotelioma kaposiforme che nell’emangioma infantile.
• Sindrome di Maffucci: associa encondromi multipli ed emangiomi multipli. Esiste il rischio di trasformazione maligna.

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8. Riferimenti

1. Hammill AM, et al. Infantile hemangioma: a common lesion in a vulnerable population. Pediatr Dermatol. 2023. (PMC10139075)
2. Overman J, Fontaine F, Wylie-Sears J, et al. A transcription factor is the target of propranolol treatment in infantile hemangioma. JCI Insight. 2022;7(6):e151109.
3. Davies BW, Pierce KK, Holck DE. Capillary hemangioma treatment. Ophthalmology. 2012;119(9):1938.e1-2. PMID: 22944499.