Il neuroblastoma (NB) è un tumore maligno che origina dalle cellule progenitrici del sistema nervoso simpatico derivate dalla cresta neurale. Costituisce circa il 10% dei tumori maligni pediatrici ed è il tumore solido extracranico più comune nei bambini. È anche il secondo tumore maligno più frequente dopo la leucemia.
La sede primaria è la ghiandola surrenale in circa il 46% dei casi, l’addome (extra-surrenalico) in circa il 18%, il mediastino posteriore in circa il 14% e la pelvi/altro in circa il 22% dei casi4). Oltre il 60% dei casi si verifica nell’addome, a livello delle ghiandole surrenali o dei gangli simpatici.
Caratteristiche epidemiologiche:
Circa 700 casi vengono diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti
L’età mediana alla diagnosi è di 19 mesi. Il 90% dei casi viene diagnosticato prima dei 5 anni di età5)
L’incidenza negli adulti è estremamente rara, con 1 caso ogni 10 milioni di persone all’anno5)
Dal punto di vista oftalmologico, l’11-56% dei neuroblastomi metastatizza all’orbita. Il quadro clinico è vario, dalla regressione spontanea alle metastasi estese.
Contesto storico:
1864: Virchow riporta per la prima volta un tumore addominale come «glioma»
1891: Marchand descrive le caratteristiche di derivazione dalla midollare del surrene e dal sistema nervoso simpatico
1901: Pepper riporta un caso di neonato con metastasi epatiche (corrispondente all’attuale stadio MS)
1910: Homer Wright descrive le pseudorosette di Homer-Wright nel midollo osseo
QDove tende a metastatizzare il neuroblastoma?
A
Le metastasi sono frequenti a ossa, midollo osseo, linfonodi, fegato e pelle. La frequenza delle metastasi orbitali è dell’11-56% e l’esoftalmo o le ecchimosi periorbitali (occhi di procione) possono essere i primi sintomi.
Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.
I reperti clinici si dividono in reperti oftalmologici associati a metastasi orbitaria e reperti neurologici dovuti al tumore.
Reperti orbitari e periorbitari
Emorragia sottocutanea periorbitaria (occhi di procione): reperto più frequente nelle metastasi orbitarie al di sotto dei 2 anni. Deriva dalla necrosi emorragica del tumore. Spesso scambiato per abuso.
Esorbitismo (proptosi): spostamento anteriore del bulbo oculare dovuto alla massa tumorale endorbitaria.
Edema palpebrale e congiuntivale: l’edema può diventare marcato.
Ecchimosi palpebrale: segno caratteristico di NB e leucemia.
Sindrome di Horner: triade di miosi, ptosi, anidrosi. Si verifica quando il tumore primario toracico coinvolge la catena simpatica.
Eterocromia dell’iride: osservata nella sindrome di Horner da ganglioneuroblastoma cervicale congenito.
Opsoclono : movimenti oculari saccadici ad alta frequenza (10-15 Hz) e multidirezionali. Associato a mioclono.
Paralisi del retto laterale, strabismo, esotropia : dovuti a un disturbo della motilità oculare.
Papilla da stasi, emorragia retinica, atrofia ottica : causati da ipertensione endocranica o infiltrazione diretta.
QSe un bambino ha lividi intorno agli occhi, potrebbe essere neuroblastoma?
A
L’emorragia sottocutanea periorbitaria (occhi di procione) è il reperto più comune nelle metastasi orbitali nei bambini di età inferiore a 2 anni. Un’emorragia periorbitaria bilaterale senza storia di trauma deve far sospettare attivamente un neuroblastoma. Poiché può essere facilmente scambiata per abuso, è necessaria una valutazione completa che includa ecografia addominale e dosaggio delle catecolamine urinarie per la diagnosi differenziale.
QCos'è la sindrome opsoclono-mioclonica?
A
È una sindrome caratterizzata da movimenti oculari saccadici multidirezionali ad alta frequenza (10-15 Hz) associati a mioclono. È considerata una sindrome paraneoplastica causata da anticorpi anomali contro l’RNA neuronale. Un neuroblastoma occulto è presente nel 48% dei pazienti con OMS, pertanto nei bambini con OMS è obbligatoria una valutazione completa.
La maggior parte dei casi è sporadica, senza un fattore di rischio chiaramente identificato.
Fattori genetici (circa l’1-2% di tutti i casi):
Mutazione germinale di ALK : causa più comune di NB familiare
Anomalia di PHOX2B : associata a alterata differenziazione in neuroni maturi
Anomalia di KIF1B / amplificazione di MYCN : parte del NB familiare
Polimorfismo del numero di copie di NBPF10 (delezioni 1p/11q) : associato a NB ad alto rischio
Duplicazione del gene LMO1 : fattore di rischio per NB aggressivo
Associazione con NF1 e sindrome di Beckwith-Wiedemann : raramente co-occorrenti
Mutazioni genetiche associate al NB sporadico:
Variazione genetica in 6p22: associata al NB sporadico
L’amplificazione di MYCN è presente nel 20-25% dei NB pediatrici e mostra una distribuzione bimodale (3-10 volte o 100-300 volte). È un marker molecolare fortemente correlato al NB aggressivo5).
Caratteristiche molecolari del NB dell’adulto sono diverse da quelle pediatriche: l’amplificazione di MYCN è rara. Sono caratteristiche le mutazioni di ATRX (11%), le mutazioni di ALK (fino al 14%) e il riarrangiamento di TERT (23%)5).
Fattori di rischio perinatali (da studi di coorte retrospettivi):
Lattanti di bassa età: alto peso alla nascita, eccessivo aumento di peso materno, ipertensione gravidica, parto in età avanzata.
Lattanti più grandi: il basso peso alla nascita aumenta il rischio
Fascia d’età avanzata: primo figlio, primo taglio cesareo, travaglio prolungato, rottura prematura delle membrane
Uso di farmaci da parte della madre (diuretici, antipertensivi), anemia in gravidanza, uso temporaneo di tinture per capelli
Non sono noti fattori di rischio specifici per le metastasi orbitali.
Catecolamine urinarie (HVA·VMA) : in passato riportate elevate nel 90-95% dei casi, ma studi recenti mostrano una sensibilità inferiore. Negli adulti è solo del 40-57% (contro il 95% nei bambini)
Esami del sangue : pancitopenia, funzionalità epatica e renale, elettroliti, ferritina, LDH, funzionalità tiroidea
Biopsia midollare : valutazione dell’infiltrazione midollare tramite aspirato e biopsia ossea dalle creste iliache posteriori bilaterali
Test anticorpali : l’anticorpo anti-Hu (ANNA-1) è utile per la diagnosi del neuroblastoma pediatrico
Puntura lombare: da evitare tranne in caso di metastasi nota del SNC (segnalazioni di aumento delle metastasi del SNC dopo PL)
Ipointenso in T1, eterogeneo in T2, valutazione dell’estensione intracranica
Esame dettagliato intracranico e orbitario
MIBG (123I)
Ottimale per identificare metastasi dei tessuti molli e ossee
Valutazione sistemica delle metastasi
PET
Alta sensibilità e specificità
Diagnosi e monitoraggio terapeutico
La scintigrafia con MIBG (123I-MIBG) è superiore alla PET/TC nell’identificazione delle metastasi dei tessuti molli e ossee. Nelle metastasi orbitarie, la TC mostra alterazioni osteolitiche, e la RM mostra un segnale isointenso rispetto ai muscoli extraoculari e ipointenso rispetto al grasso in T1, e iperintenso rispetto ai muscoli extraoculari e al grasso in T2. Le metastasi sono frequenti nella parete posterolaterale dell’orbita.
QQual è l'esame di imaging più utile per il neuroblastoma?
A
La scintigrafia con MIBG (123I-MIBG) è la più utile per l’identificazione delle metastasi dei tessuti molli e ossee, ed è considerata superiore alla PET/TC. Poiché consente di valutare tutte le metastasi in una sola volta, viene utilizzata sia per la stadiazione iniziale che per la valutazione della risposta al trattamento.
L’asportazione completa è raramente indicata per i tumori orbitali metastatici. Si somministra un trattamento efficace contro il cancro primario, come chemioterapia o radioterapia. Nei bambini con neuroblastoma (NB) che rispondono alla chemioterapia, la prognosi vitale è relativamente buona. In presenza di metastasi orbitali, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è molto basso, pari al 7,6%.
Non esiste un protocollo standard consolidato; spesso si adatta il protocollo pediatrico5). Si esegue un intervento chirurgico (incluso laparoscopico) + chemioterapia (carboplatino + etoposide, ecc.). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni negli adulti di età pari o superiore a 20 anni è del 36,3%, con una prognosi sfavorevole5).
QQual è la prognosi quando il neuroblastoma metastatizza all'orbita?
A
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il neuroblastoma con metastasi orbitali è molto basso, pari al 7,6%. Le metastasi orbitali spesso indicano una malattia metastatica a distanza (equivalente allo stadio M) e viene eseguito un trattamento multimodale come gruppo ad alto rischio, ma il miglioramento della prognosi è limitato.
Il NB origina dai precursori del sistema nervoso simpatico (simpatoblasti). La mutazione di PHOX2B altera la differenziazione in neuroni maturi, portando alla tumorigenesi. Le mutazioni di ALK sono associate a una ridotta proliferazione e a un aumento dei neuroni simpatici immaturi.
Anomalia del metabolismo delle catecolamine: A causa di un difetto nella sintesi delle catecolamine nelle cellule tumorali, i metaboliti intermedi HVA e VMA si accumulano e vengono escreti nelle urine. Questa è la base del test delle catecolamine urinarie.
L’attivazione della via delle poliammine tramite l’amplificazione di MYCN promuove la crescita tumorale3).
MYCN (fattore di trascrizione della famiglia MYC) → Aumento della trascrizione di ODC1 → Promozione della sintesi delle poliammine (ornitina → putrescina → spermidina → spermina) → Attivazione di eIF5A → Attivazione di LIN28 → Soppressione del miRNA Let-7 → Promozione della crescita tumorale
Sindrome opsoclono-mioclonica (OMS) : causata da anticorpi anomali contro l’RNA neuronale. Considerata un sintomo paraneoplastico dovuto a reazione crociata con i tessuti.
Meccanismo del deficit visivo (senza compressione diretta) : la reazione immunitaria contro il NB reagisce in modo crociato con i tessuti. Possono essere coinvolti anche metaboliti tossici derivati dal cancro e l’arresto del trasporto assonale dovuto alla chemioterapia.
Alcuni NB (in particolare stadio MS) vanno incontro a regressione spontanea. I meccanismi includono ipermetilazione del DNA subtelomerico, apoptosi, carenza di fattore di crescita nervoso (NGF) e reazione immunitaria.
Caratteristiche molecolari e biologiche del NB nei bambini vs adulti
Le caratteristiche genetiche differiscono notevolmente tra bambini e adulti1)5).
Caratteristica
NB pediatrico
NB adulto
Amplificazione di MYCN
20-25%
Raro
Espressione di PHOX2B
Alta (alta sensibilità e specificità)
50% negativi
Mutazione ATRX
Rara
11%
Mutazione ALK
Raro
Fino al 14%
Riorganizzazione TERT
Raro
23%
Il fatto che il 50% degli NB adulti sia PHOX2B negativo suggerisce una possibile linea cellulare diversa (ad esempio, di origine timica) rispetto al tipo pediatrico 1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il 13 dicembre 2023, la FDA statunitense ha approvato un nuovo farmaco come terapia di mantenimento per il NB ad alto rischio 3).
Jiang & Yu et al. (2024) hanno descritto in dettaglio il profilo farmacologico dell’eflornitina, un inibitore irreversibile (suicide inhibitor) dell’ODC (ornitina decarbossilasi), che prende di mira la via delle poliammine nel NB con amplificazione di MYCN 3). Lo studio di fase 2 (NCT02395666) come terapia di mantenimento dopo immunoterapia (dinutuximab) è stato completato, portando all’approvazione della FDA.
Proprietà del farmaco:
Peso molecolare: 182,2 g/mol
Via di somministrazione: orale
Emivita: circa 3,5 ore (escrezione renale, quasi non metabolizzato)
Indicazione: terapia di mantenimento dopo immunoterapia per neuroblastoma ad alto rischio
Si stanno studiando strategie terapeutiche personalizzate utilizzando la pianificazione digitale della terapia (Oncompass™, ecc.)5).
QCos'è l'eflornitina (IWILFIN)?
A
È un farmaco orale approvato dalla FDA nel dicembre 2023 per la terapia di mantenimento dopo immunoterapia del neuroblastoma ad alto rischio. Inibisce irreversibilmente l’ODC (ornitina decarbossilasi), sopprimendo la sintesi delle poliammine e bloccando i segnali di crescita tumorale indotti dall’amplificazione di MYCN3). È necessario verificare con il medico curante lo stato di approvazione in Giappone.
Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.
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