U nguyên bào thần kinh (Di căn hốc mắt)

Điểm chính trong nháy mắt

U nguyên bào thần kinh (NB) là khối u rắn ngoài sọ phổ biến nhất ở trẻ em, có nguồn gốc từ mào thần kinh, chiếm khoảng 10% các khối u ác tính ở trẻ em.
Vị trí nguyên phát thường gặp nhất là tuyến thượng thận và ổ bụng, di căn đến hốc mắt xảy ra ở 11–56% trường hợp.
Các dấu hiệu đặc trưng của di căn hốc mắt là bầm tím quanh hốc mắt (mắt gấu trúc), lồi mắt và sụp mí.
Đôi khi được phát hiện như một dấu hiệu cận u của hội chứng opsoclonus-myoclonus (OMS).
Xạ hình MIBG là xét nghiệm hình ảnh hữu ích nhất để xác định di căn.
Ở các trường hợp nguy cơ cao, hóa trị liệu liều cao, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và liệu pháp miễn dịch được kết hợp, nhưng tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới 50%.
Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở các trường hợp di căn hốc mắt là 7,6%, rất kém.

1. U nguyên bào thần kinh là gì?

U nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma; NB) là một khối u ác tính phát sinh từ các tế bào tiền thân của hệ thần kinh giao cảm có nguồn gốc từ mào thần kinh. Nó chiếm khoảng 10% các khối u ác tính ở trẻ em và là khối u rắn ngoài sọ phổ biến nhất ở trẻ em. Đây cũng là khối u ác tính phổ biến thứ hai sau bệnh bạch cầu.

Vị trí nguyên phát bao gồm: tuyến thượng thận khoảng 46%, ổ bụng (ngoài tuyến thượng thận) khoảng 18%, trung thất sau khoảng 14%, khung chậu và các vị trí khác khoảng 22%⁴⁾. Hơn 60% xảy ra ở ổ bụng, như tuyến thượng thận và hạch giao cảm.

Đặc điểm dịch tễ học như sau:

Khoảng 700 ca được chẩn đoán mỗi năm tại Hoa Kỳ
Tuổi chẩn đoán trung bình là 19 tháng. 90% được chẩn đoán trước 5 tuổi⁵⁾
Tỷ lệ mắc ở người lớn cực kỳ hiếm, khoảng 1 ca trên 10 triệu người mỗi năm⁵⁾

Về mặt nhãn khoa, 11-56% u nguyên bào thần kinh di căn đến hốc mắt. Biểu hiện lâm sàng đa dạng từ thoái triển tự nhiên đến di căn lan rộng.

Lịch sử phát triển như sau:

1864: Virchow lần đầu báo cáo khối u bụng là “u thần kinh đệm”
1891: Marchand mô tả đặc điểm xuất phát từ tủy thượng thận và hệ thần kinh giao cảm
1901: Pepper báo cáo trường hợp trẻ sơ sinh có di căn gan (tương đương giai đoạn MS hiện tại)
1910: Homer Wright mô tả hình hoa thị giả kiểu Homer-Wright trong tủy xương

Q U nguyên bào thần kinh thường di căn đến đâu?

Di căn thường gặp đến xương, tủy xương, hạch bạch huyết, gan và da. Tần suất di căn hốc mắt là 11-56%, và lồi mắt hoặc bầm tím quanh hốc mắt (mắt gấu trúc) có thể là triệu chứng đầu tiên.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

Hình 1: Hình ảnh minh họa triệu chứng u nguyên bào thần kinh ở mắt

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng mà phụ huynh hoặc bệnh nhân tự nhận thấy như sau.

Sưng và bầm tím quanh mắt: Mắt sưng tím xanh (mắt gấu trúc)
Lồi mắt: Một bên mắt nhô ra phía trước
Sưng mí mắt: Phù nề mí trên và mí dưới
Song thị (nhìn đôi): Do rối loạn vận động mắt
Giảm thị lực: Hiếm gặp
Triệu chứng toàn thân: đau bụng, chướng bụng, đau xương, sốt, mệt mỏi, tiêu chảy, yếu cơ

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Được chia thành dấu hiệu nhãn khoa liên quan đến di căn hốc mắt và dấu hiệu thần kinh do khối u.

Dấu hiệu ở hốc mắt và quanh mắt

Xuất huyết dưới da quanh hốc mắt (mắt gấu trúc): Dấu hiệu phổ biến nhất ở di căn hốc mắt ở trẻ dưới 2 tuổi. Do xuất huyết và hoại tử khối u. Thường bị nhầm với lạm dụng.

Lồi mắt (proptosis): Di lệch ra trước do khối u trong hốc mắt.

Phù mi và kết mạc: Phù có thể rõ rệt.

Bầm máu mi (ecchymosis): Dấu hiệu đặc trưng của NB và bệnh bạch cầu.

Phá hủy xương hốc mắt: Thay đổi tiêu xương được xác nhận trên hình ảnh học.

Dấu hiệu thần kinh và đáy mắt

Hội chứng Horner: Tam chứng co đồng tử, sụp mi và vô mồ hôi. Xảy ra khi u nguyên phát ở ngực xâm lấn chuỗi thần kinh giao cảm.

Dị sắc mống mắt: Gặp trong hội chứng Horner do NB bẩm sinh ở hạch cổ.

Rung giật nhãn cầu (Opsoclonus): Các chuyển động mắt giật (saccade) tần số cao (10-15 Hz), đa hướng. Kèm theo giật cơ (myoclonus).

Liệt cơ thẳng ngoài, lác, lác trong: Do rối loạn vận động mắt.

Phù gai thị, xuất huyết võng mạc, teo thị thần kinh: Do tăng áp lực nội sọ hoặc xâm lấn trực tiếp.

Q Có thể nào vết bầm quanh mắt trẻ em là dấu hiệu của u nguyên bào thần kinh không?

Xuất huyết dưới da quanh hốc mắt (mắt gấu trúc) là dấu hiệu phổ biến nhất của di căn hốc mắt ở trẻ dưới 2 tuổi, và xuất huyết quanh mắt hai bên không có tiền sử chấn thương cần nghi ngờ mạnh đến u nguyên bào thần kinh. Do dễ bị nhầm lẫn với lạm dụng trẻ em, cần thăm khám toàn thân như siêu âm bụng và xét nghiệm catecholamine niệu để chẩn đoán phân biệt.

Q Hội chứng opsoclonus-myoclonus là gì?

Đây là hội chứng đặc trưng bởi các cử động mắt giật nhảy đa hướng tần số cao (10-15 Hz) kèm theo giật cơ. Được coi là hội chứng cận u do kháng thể bất thường chống lại RNA tế bào thần kinh. U nguyên bào thần kinh tiềm ẩn có ở 48% bệnh nhân OMS, do đó cần thăm khám toàn thân bắt buộc ở trẻ em mắc OMS.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Phần lớn là lẻ tẻ, và chưa xác định được yếu tố nguy cơ rõ ràng.

Yếu tố di truyền (khoảng 1-2% tổng số):

Đột biến dòng mầm ALK: Nguyên nhân phổ biến nhất của NB gia đình
Bất thường PHOX2B: Liên quan đến suy giảm biệt hóa thành tế bào thần kinh trưởng thành
Bất thường KIF1B và khuếch đại MYCN: Một phần của NB gia đình
Đa hình số bản sao NBPF10 (mất đoạn 1p và 11q): Liên quan đến NB nguy cơ cao
Nhân đôi gen LMO1: Yếu tố nguy cơ của NB xâm lấn
Liên quan với NF1 và hội chứng Beckwith-Wiedemann: Hiếm khi kết hợp

Các đột biến gen liên quan đến NB lẻ tẻ:

Biến thể di truyền 6p22: Được báo cáo có liên quan đến NB lẻ tẻ

Khuếch đại MYCN được tìm thấy ở 20-25% NB ở trẻ em, với phân bố hai đỉnh gấp 3-10 lần hoặc 100-300 lần. Đây là dấu ấn phân tử liên quan chặt chẽ đến NB xâm lấn⁵⁾.

Đặc điểm sinh học phân tử của NB ở người lớn khác với trẻ em, khuếch đại MYCN hiếm gặp. Đột biến ATRX (11%), đột biến ALK (tới 14%) và tái sắp xếp TERT (23%) là đặc trưng ⁵⁾.

Các yếu tố nguy cơ chu sinh (theo nghiên cứu thuần tập hồi cứu):

Trẻ sơ sinh nhẹ tháng: cân nặng sơ sinh cao, tăng cân quá mức của mẹ, tăng huyết áp thai kỳ, sinh con ở tuổi cao
Trẻ sơ sinh lớn tuổi: cân nặng khi sinh thấp làm tăng nguy cơ
Nhóm tuổi lớn hơn: con đầu lòng, mổ lấy thai lần đầu, chuyển dạ kéo dài, vỡ ối sớm
Mẹ sử dụng thuốc (thuốc lợi tiểu, thuốc hạ huyết áp), thiếu máu khi mang thai, sử dụng thuốc nhuộm tóc tạm thời

Không có yếu tố nguy cơ đặc hiệu nào được biết đến đối với di căn hốc mắt.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Xét nghiệm máu và nước tiểu

Catecholamine trong nước tiểu (HVA và VMA): Trước đây được báo cáo tăng ở 90-95% trường hợp, nhưng nghiên cứu gần đây cho thấy độ nhạy thấp hơn. Ở người lớn chỉ 40-57% (tương phản với 95% ở trẻ em)
Xét nghiệm máu: Công thức máu toàn phần, chức năng gan thận, điện giải, ferritin, LDH, chức năng tuyến giáp
Sinh thiết tủy xương: Đánh giá xâm nhập tủy qua chọc hút và sinh thiết lõi từ mào chậu sau hai bên
Xét nghiệm kháng thể: Kháng thể kháng Hu (ANNA-1) hữu ích trong chẩn đoán u nguyên bào thần kinh ở trẻ em
Chọc dò thắt lưng: Tránh thực hiện trừ khi đã biết có di căn hệ thần kinh trung ương (có báo cáo về tăng di căn sau LP)

Chẩn đoán hình ảnh

Đặc điểm của từng phương thức được trình bày dưới đây.

Xét nghiệm	Đặc điểm	Chỉ định
CT	Rõ/không rõ ranh giới, giá trị hấp thụ cao, vi vôi hóa	Đánh giá ban đầu, thay đổi tiêu xương ổ mắt
MRI	Tín hiệu thấp T1, không đồng nhất T2, đánh giá lan rộng nội sọ	Khảo sát chi tiết nội sọ và ổ mắt
MIBG (123I)	Tối ưu để xác định di căn mô mềm và xương	Đánh giá di căn toàn thân
PET	Độ nhạy và độ đặc hiệu cao	Chẩn đoán và theo dõi điều trị

Xạ hình MIBG (123I-MIBG) vượt trội hơn PET/CT trong việc xác định di căn mô mềm và xương. Trong di căn hốc mắt, CT cho thấy các thay đổi tiêu xương, và MRI cho thấy tín hiệu đồng cường độ với cơ ngoại nhãn trên T1 và thấp hơn mỡ, và tín hiệu cao hơn cơ ngoại nhãn và mỡ trên T2. Di căn thường xảy ra ở thành sau bên của hốc mắt.

Q Xét nghiệm hình ảnh nào hữu ích nhất cho u nguyên bào thần kinh?

Xạ hình MIBG (123I-MIBG) được coi là hữu ích nhất trong việc xác định di căn mô mềm và xương, và vượt trội hơn PET/CT. Vì có thể đánh giá tất cả các vị trí di căn trong cơ thể cùng một lúc, nó được sử dụng cho cả phân giai đoạn ban đầu và đánh giá đáp ứng điều trị.

Mô bệnh học

Đặc điểm tế bào u: Nguyên bào thần kinh chưa trưởng thành (đường kính 10–15 μm). Nhân dạng túi lớn và tăng sắc, bào tương ưa eosin nghèo nàn.
Kiểu sắp xếp: Sắp xếp dạng tấm, khối hoặc dây; hình thành giả hoa thị (kiểu Homer-Wright).
Hóa mô miễn dịch: Dương tính với synaptophysin, dương tính với chromogranin, dương tính với CD56, dương tính với NSE⁴⁾
Phân loại Shimada (INPC): Phân loại mô học để xác định tiên lượng tốt/xấu
Chỉ số tăng sinh Ki-67: ≥25% liên quan đến tỷ lệ sống sau 3 năm là 34% (76% nếu <25%)⁵⁾

Phân giai đoạn (INRGSS)

Phân giai đoạn theo Hệ thống Phân loại Nguy cơ U Nguyên bào Thần kinh Quốc tế (INRGSS) được trình bày dưới đây⁴⁾.

L1: Khối u khu trú, không có yếu tố nguy cơ xác định trên hình ảnh (IDRF), trong một khoang
L2: Khối u khu trú, có một hoặc nhiều IDRF
M: Di căn xa (trừ MS)
MS: Dưới 18 tháng tuổi, di căn giới hạn ở da, gan và tủy xương

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt di căn hốc mắt: Sarcoma Ewing, bệnh bạch cầu (u xanh), sarcoma cơ vân
Chẩn đoán phân biệt toàn thân: Nguyên bào thần kinh khứu giác, nguyên bào hạch thần kinh, u tế bào ưa crom, u Wilms, sarcoma cơ vân

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Chiến lược điều trị theo mức độ nguy cơ

Việc điều trị được thực hiện dựa trên phân loại nguy cơ.

Nhóm nguy cơ thấp:

Theo dõi + Phẫu thuật cắt bỏ
Tỷ lệ sống sót sau 5 năm: >90%

Nhóm nguy cơ cao (Giai đoạn M, tuổi ≥ 18 tháng, v.v.):

Hóa trị liệu cảm ứng: phối hợp nhiều thuốc: cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, dexrazoxane, etoposide, vincristine ⁴⁾
Phẫu thuật cắt bỏ: loại bỏ khối u nguyên phát (ví dụ: cắt tuyến thượng thận) ⁴⁾
Liệu pháp củng cố: hóa trị liệu liều cao (BuMel: busulfan + melphalan) + ghép tế bào gốc tạo máu tự thân + xạ trị (u nguyên phát 20 Gy/10 phân liều, u tồn dư 30 Gy/15 phân liều) ⁴⁾
Liệu pháp miễn dịch: kháng thể kháng GD2 (dinutuximab) ⁵⁾
Liệu pháp duy trì: axit 13-cis-retinoic (isotretinoin) 160 mg/m²/ngày, 14 ngày/tháng, trong 6 tháng ⁴⁾

Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở nhóm nguy cơ cao dưới 50% ⁴⁾.

Điều trị Di căn Ổ mắt

Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ hiếm khi được chỉ định cho khối u di căn ổ mắt. Thực hiện điều trị hiệu quả cho ung thư nguyên phát, như hóa trị hoặc xạ trị. Ở trẻ em NB đáp ứng với hóa trị, tiên lượng sống tương đối tốt. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm khi có di căn ổ mắt là 7,6%, rất kém.

Điều trị NB ở Người lớn

Không có phác đồ chuẩn được thiết lập, và thường áp dụng phác đồ của trẻ em ⁵⁾. Phẫu thuật (bao gồm nội soi ổ bụng) + hóa trị (ví dụ carboplatin + etoposide) được thực hiện. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở người lớn trên 20 tuổi là 36,3%, tiên lượng xấu ⁵⁾.

Q Tiên lượng của u nguyên bào thần kinh nếu di căn đến hốc mắt như thế nào?

Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của u nguyên bào thần kinh có di căn hốc mắt là 7,6%, rất kém. Di căn hốc mắt thường biểu thị di căn xa (tương đương Giai đoạn M), và điều trị đa mô thức được thực hiện như nhóm nguy cơ cao, nhưng cải thiện tiên lượng còn hạn chế.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Cơ chế phát sinh và sinh học phân tử

NB phát sinh từ tế bào tiền thân của hệ thần kinh giao cảm (nguyên bào giao cảm). Đột biến PHOX2B làm suy giảm sự biệt hóa thành tế bào thần kinh trưởng thành, dẫn đến hình thành khối u. Đột biến ALK liên quan đến giảm tăng sinh và tăng tế bào thần kinh giao cảm chưa trưởng thành.

Rối loạn chuyển hóa catecholamine: Do khiếm khuyết tổng hợp catecholamine trong tế bào u, các chất chuyển hóa trung gian HVA và VMA tích tụ và bài tiết qua nước tiểu. Đây là cơ sở của xét nghiệm catecholamine niệu.

Cơ chế phân tử của khuếch đại MYCN

Khuếch đại MYCN kích hoạt con đường polyamine, thúc đẩy tăng trưởng khối u³⁾.

MYCN (yếu tố phiên mã họ MYC) → tăng phiên mã ODC1 → tăng tổng hợp polyamine (ornithine → putrescine → spermidine → spermine) → hoạt hóa eIF5A → hoạt hóa LIN28 → ức chế Let-7 miRNA → thúc đẩy tăng trưởng khối u.

Cơ chế của triệu chứng cận u

Hội chứng opsoclonus-myoclonus (OMS): Do kháng thể bất thường chống lại RNA của tế bào thần kinh. Được coi là triệu chứng cận u do phản ứng chéo với mô.
Cơ chế suy giảm thị lực (không do chèn ép trực tiếp): Phản ứng miễn dịch chống lại NB phản ứng chéo với mô. Các chất chuyển hóa độc hại từ ung thư hoặc ngừng vận chuyển sợi trục do hóa trị cũng có thể tham gia.

Cơ chế thoái triển tự nhiên

Một số NB (đặc biệt giai đoạn MS) có thoái triển tự nhiên. Cơ chế được cho là bao gồm tăng methyl hóa DNA dưới telomere, apoptosis, thiếu yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) và phản ứng miễn dịch.

Đặc điểm sinh học phân tử của NB ở trẻ em so với người lớn

Đặc điểm di truyền ở trẻ em và người lớn khác nhau đáng kể¹⁾⁵⁾.

Đặc điểm	NB Trẻ em	NB Người lớn
Khuếch đại MYCN	20-25%	Hiếm
Biểu hiện PHOX2B	Cao (độ nhạy và độ đặc hiệu cao)	50% âm tính
Đột biến ATRX	Hiếm	11%
Đột biến ALK	Hiếm	Tối đa 14%
Tái sắp xếp TERT	Hiếm	23%

Việc 50% NB ở người lớn âm tính với PHOX2B cho thấy khả năng có một dòng tế bào khác (ví dụ nguồn gốc tuyến ức) so với loại ở trẻ em¹⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Eflornithine (DFMO / IWILFIN™)

Vào ngày 13 tháng 12 năm 2023, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt một loại thuốc mới làm liệu pháp duy trì cho NB nguy cơ cao ³⁾.

Jiang & Yu và cộng sự (2024) đã mô tả chi tiết hồ sơ dược lý của eflornithine, báo cáo nó như một chất ức chế không hồi phục (chất ức chế tự sát) của ODC (ornithine decarboxylase), nhắm vào con đường polyamine trong NB có khuếch đại MYCN ³⁾. Thử nghiệm Giai đoạn 2 (NCT02395666) như liệu pháp duy trì sau liệu pháp miễn dịch (dinutuximab) đã hoàn thành, dẫn đến sự chấp thuận của FDA.

Đặc tính thuốc:

Khối lượng phân tử: 182,2 g/mol
Đường dùng: Uống
Thời gian bán thải: khoảng 3,5 giờ (thải trừ qua thận, hầu như không chuyển hóa)
Chỉ định: Điều trị duy trì sau liệu pháp miễn dịch cho u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao

Tác dụng phụ chính: Sốt, nhiễm trùng, phản ứng dị ứng, ho, sung huyết kết mạc, độc tính gan, giảm thính lực, tiêu chảy, buồn nôn, nôn³⁾

Liệu pháp nhắm vào vi môi trường khối u

Việc phát triển các liệu pháp mới nhắm vào vi môi trường khối u do đột biến gen tạo ra đang được tiến hành.

Lập kế hoạch điều trị với sự hỗ trợ của AI

Các chiến lược điều trị cá nhân hóa sử dụng lập kế hoạch trị liệu kỹ thuật số (ví dụ: Oncompass™) đang được xem xét⁵⁾.

Q Thuốc eflornithine (IWILFIN) là gì?

Là thuốc uống được FDA phê duyệt vào tháng 12/2023 dùng làm liệu pháp duy trì sau liệu pháp miễn dịch cho u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao. Ức chế không hồi phục ODC (ornithine decarboxylase), ngăn tổng hợp polyamine và chặn tín hiệu tăng trưởng khối u do khuếch đại MYCN³⁾. Tình trạng phê duyệt tại Nhật Bản cần xác nhận với bác sĩ điều trị.

8. Tài liệu tham khảo

Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.