Нейробластома (метастаз в глазницу)

Ключевые моменты

Нейробластома (НБ) — наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль у детей, происходящая из нервного гребня, составляющая около 10% детских злокачественных опухолей.
Наиболее частой первичной локализацией являются надпочечники и брюшная полость, при этом 11–56% случаев метастазируют в орбиту.
Характерными признаками орбитальных метастазов являются периорбитальные подкожные кровоизлияния (глаза енота), экзофтальм и птоз.
Он может быть обнаружен как паранеопластический признак синдрома опсоклонуса-миоклонуса (OMS).
Сцинтиграфия с MIBG является наиболее полезным методом визуализации для выявления метастазов.
В случаях высокого риска применяют комбинацию интенсивной химиотерапии, аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммунотерапии, но 5-летняя общая выживаемость составляет менее 50%.
Пятилетняя выживаемость при орбитальных метастазах составляет 7,6%, что является крайне низким показателем.

1. Что такое нейробластома?

Нейробластома (НБ) — это злокачественная опухоль, возникающая из клеток-предшественников симпатической нервной системы, происходящих из нервного гребня. Она составляет около 10% злокачественных опухолей у детей и является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей. Это также вторая по частоте злокачественная опухоль после лейкемии.

Первичная локализация: надпочечник — около 46%, брюшная полость (вненадпочечниковая) — около 18%, заднее средостение — около 14%, таз/другое — около 22%⁴⁾. Более 60% случаев возникают в брюшной полости, в надпочечниках или симпатических ганглиях.

Эпидемиологические особенности следующие:

В США ежегодно диагностируется около 700 случаев
Медианный возраст на момент диагностики — 19 месяцев. 90% случаев диагностируются в возрасте до 5 лет⁵⁾
У взрослых встречается крайне редко: 1 случай на 10 миллионов человек в год⁵⁾

С офтальмологической точки зрения, 11–56% нейробластом метастазируют в глазницу. Клиническая картина варьируется от спонтанной регрессии до обширного метастазирования.

Историческая справка:

1864 г.: Вирхов впервые сообщил об опухоли брюшной полости как о «глиоме»
1891 г.: Маршан описал признаки происхождения из мозгового вещества надпочечников и симпатической нервной системы
1901 г.: Пеппер сообщил о случае младенца с метастазами в печень (соответствует современной стадии MS)
1910 г.: Хомер Райт описал псевдорозетки Хомера-Райта в костном мозге

Q Куда чаще всего метастазирует нейробластома?

Метастазы часто возникают в костях, костном мозге, лимфатических узлах, печени и коже. Частота метастазов в глазницу составляет 11–56%, и экзофтальм или периорбитальные гематомы (глаза енота) могут быть первыми симптомами.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

?????1?????????????????????????????????????????????????????????

Субъективные симптомы

Симптомы, замечаемые родителями или пациентом, следующие.

Отек и кровоподтек вокруг глаз : сине-фиолетовый отек вокруг глаз (глаза енота)
Экзофтальм : выпячивание одного глаза вперед
Отек век : отек верхнего и нижнего века
Диплопия (двоение в глазах) : из-за нарушения подвижности глаз
Снижение зрения : редко
Общие симптомы: боль в животе, вздутие живота, боль в костях, лихорадка, утомляемость, диарея, мышечная слабость

Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)

Клинические признаки делятся на офтальмологические признаки, связанные с орбитальным метастазом, и неврологические признаки, обусловленные опухолью.

Орбитальные и периорбитальные признаки

Периорбитальное подкожное кровоизлияние (глаза енота): наиболее частый признак орбитального метастаза у детей младше 2 лет. Обусловлено геморрагическим некрозом опухоли. Часто ошибочно принимается за жестокое обращение.

Экзофтальм (проптоз): смещение глазного яблока кпереди из-за внутриорбитальной опухолевой массы.

Отек век и конъюнктивы: отек может быть выраженным.

Экхимоз век: характерный признак НБ и лейкемии.

Разрушение костей глазницы: остеолитические изменения, подтвержденные визуализацией.

Неврологические и глазные дна находки

Синдром Горнера: триада: миоз, птоз, ангидроз. Возникает при вовлечении симпатической цепочки первичной опухолью грудной клетки.

Гетерохромия радужки: наблюдается при синдроме Горнера, вызванном врожденной шейной ганглионейробластомой.

Опсоклонус : высокочастотные (10-15 Гц), разнонаправленные саккадические движения глаз. Сопровождается миоклонусом.

Паралич латеральной прямой мышцы, косоглазие, эзотропия : вследствие нарушения подвижности глаз.

Застойный диск зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку, атрофия зрительного нерва : из-за повышения внутричерепного давления или прямой инфильтрации.

Q Если у ребенка вокруг глаз появились синяки, может ли это быть нейробластома?

Периорбитальное подкожное кровоизлияние (симптом «глаз енота») является наиболее частым признаком орбитальных метастазов у детей младше 2 лет. Двустороннее периорбитальное кровоизлияние без травмы в анамнезе должно активно наводить на мысль о нейробластоме. Поскольку его легко спутать с жестоким обращением, для дифференциальной диагностики необходимо полное обследование, включая УЗИ брюшной полости и анализ мочи на катехоламины.

Q Что такое синдром опсоклонуса-миоклонуса?

Это синдром, характеризующийся высокочастотными (10–15 Гц), разнонаправленными саккадическими движениями глаз в сочетании с миоклонусом. Считается паранеопластическим синдромом, вызванным аномальными антителами к нейрональной РНК. Скрытая нейробластома обнаруживается у 48% пациентов с ОМС, поэтому у детей с ОМС обязательно полное обследование.

3. Причины и факторы риска

Большинство случаев являются спорадическими, четкие факторы риска не выявлены.

Генетические факторы (около 1–2% всех случаев):

Мутация зародышевой линии ALK : наиболее частая причина семейной НБ
Аномалия PHOX2B : связана с нарушением дифференцировки в зрелые нейроны
Аномалия KIF1B / амплификация MYCN : часть семейной НБ
Полиморфизм числа копий NBPF10 (делеции 1p/11q) : связан с НБ высокого риска
Дупликация гена LMO1 : фактор риска агрессивной НБ
Связь с NF1 и синдромом Беквита-Видемана : редко сочетаются

Генетические мутации, связанные со спорадической НБ:

Генетическая вариация в 6p22: ассоциирована со спорадической НБ

Амплификация MYCN наблюдается у 20–25% детских НБ и имеет бимодальное распределение (3–10-кратное или 100–300-кратное). Это молекулярный маркер, сильно связанный с агрессивной НБ⁵⁾.

Молекулярно-биологические особенности НБ у взрослых отличаются от детской НБ: амплификация MYCN редка. Характерны мутации ATRX (11%), мутации ALK (до 14%) и перестройки TERT (23%)⁵⁾.

Перинатальные факторы риска (по данным ретроспективных когортных исследований):

Младенцы младшего возраста: высокая масса тела при рождении, чрезмерная прибавка веса матери, гипертензия беременных, старший возраст матери.
Младенцы старшего возраста: низкая масса тела при рождении повышает риск
Старшая возрастная группа: первенец, первое кесарево сечение, затяжные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек
Прием лекарств матерью (диуретики, гипотензивные), анемия во время беременности, временное использование краски для волос

Специфические факторы риска орбитальных метастазов неизвестны.

Нейробластома в большинстве случаев является спорадической, и в настоящее время не существует установленных методов профилактики. При наличии семейного анамнеза нейробластомы рассмотрите возможность генетического консультирования. Если вы заметили у младенцев или детей младшего возраста такие отклонения, как абдоминальное образование, периорбитальное кровоизлияние или экзофтальм, немедленно обратитесь к педиатру или офтальмологу.

4. Диагностика и методы обследования

Анализы крови и мочи

Катехоламины мочи (HVA·VMA) : ранее сообщалось о повышении в 90–95% случаев, но недавние исследования показывают более низкую чувствительность. У взрослых она составляет всего 40–57% (по сравнению с 95% у детей)
Анализы крови : панцитопения, функция печени и почек, электролиты, ферритин, ЛДГ, функция щитовидной железы
Биопсия костного мозга : оценка инфильтрации костного мозга с помощью аспирации и трепанобиопсии из обеих задних подвздошных остей
Анализ антител : анти-Hu антитела (ANNA-1) полезны для диагностики нейробластомы у детей
Люмбальная пункция: избегается, за исключением случаев известного метастазирования в ЦНС (имеются сообщения об увеличении метастазов в ЦНС после ЛП)

Лучевая диагностика

Характеристики каждой модальности приведены ниже.

Исследование	Характеристики	Показания
КТ	Четкие/нечеткие границы, высокая плотность, микрокальцинаты	Первичная оценка, орбитальные остеолитические изменения
МРТ	Гипоинтенсивный на Т1, неоднородный на Т2, оценка внутричерепного распространения	Детальное исследование внутричерепной и орбитальной области
MIBG (123I)	Оптимально для выявления метастазов в мягких тканях и костях	Системная оценка метастазов
ПЭТ	Высокая чувствительность и специфичность	Диагностика и мониторинг лечения

Сцинтиграфия с MIBG (123I-MIBG) превосходит ПЭТ/КТ в выявлении метастазов в мягких тканях и костях. При орбитальных метастазах КТ показывает остеолитические изменения, а МРТ — изоинтенсивный сигнал по отношению к наружным глазным мышцам и более низкий, чем у жира, на T1, и более высокий, чем у наружных глазных мышц и жира, на T2. Метастазы чаще встречаются в заднебоковой стенке орбиты.

Q Какое исследование визуализации наиболее полезно при нейробластоме?

Сцинтиграфия с MIBG (123I-MIBG) наиболее полезна для выявления метастазов в мягких тканях и костях и считается превосходящей ПЭТ/КТ. Поскольку она позволяет оценить все метастазы за один раз, она используется как для начального стадирования, так и для оценки ответа на лечение.

Гистопатология

Характеристики опухолевых клеток: незрелые нейробласты (диаметр 10–15 мкм). Крупные гиперхромные везикулярные ядра и скудная эозинофильная цитоплазма.
Паттерны расположения: пласты, скопления, тяжи и образование псевдорозеток (типа Хоумера-Райта).
Иммуногистохимия : синаптофизин положительный, хромогранин положительный, CD56 положительный, NSE положительный ⁴⁾
Классификация Шимада (INPC) : гистологическая классификация для разделения на благоприятный и неблагоприятный прогноз
Индекс пролиферации Ki-67 : ≥25% → 3-летняя выживаемость 34% (<25%: 76%) ⁵⁾

Классификация стадий (INRGSS)

Стадирование по Международной системе классификации риска нейробластомы (INRGSS) представлено ниже⁴⁾.

L1 : Локализованная опухоль, без факторов риска, определяемых при визуализации (IDRF), в пределах одного компартмента
L2 : локальная опухоль, наличие хотя бы одного IDRF
M : отдаленные метастазы (за исключением MS)
MS : возраст < 18 месяцев, метастазы ограничены кожей, печенью или костным мозгом

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика орбитальных метастазов : саркома Юинга, лейкоз (хлорома), рабдомиосаркома
Системная дифференциальная диагностика : обонятельная нейробластома, ганглионейробластома, феохромоцитома, опухоль Вильмса, рабдомиосаркома

5. Стандартное лечение

Стратегия лечения в зависимости от риска

Лечение проводится в соответствии с классификацией риска.

Группа низкого риска:

Наблюдение + хирургическое иссечение
5-летняя общая выживаемость: >90%

Группа высокого риска (стадия M, возраст ≥ 18 месяцев и т.д.):

Индукционная химиотерапия: комбинация нескольких препаратов: цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин, дексразоксан, этопозид, винкристин⁴⁾
Хирургическое иссечение : удаление первичной опухоли (например, адреналэктомия) ⁴⁾
Консолидирующая терапия : высокодозная химиотерапия (BuMel: бусульфан + мелфалан) + аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток + лучевая терапия (первичная опухоль 20 Гр/10 фракций, остаточное поражение 30 Гр/15 фракций) ⁴⁾
Иммунотерапия : анти-GD2 антитело (динутуксимаб) ⁵⁾
Поддерживающая терапия : 13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) 160 мг/м²/сут, 14 дней/мес, в течение 6 месяцев⁴⁾

Общая 5-летняя выживаемость в группе высокого риска составляет менее 50%⁴⁾.

Лечение орбитальных метастазов

Полное удаление редко показано при метастатических опухолях орбиты. Проводится эффективное лечение первичного рака, такое как химиотерапия или лучевая терапия. У детей с нейробластомой (НБ), отвечающей на химиотерапию, прогноз для жизни относительно благоприятный. При орбитальных метастазах 5-летняя выживаемость составляет 7,6%, что крайне неблагоприятно.

Лечение НБ у взрослых

Установленного стандартного протокола нет; часто адаптируют педиатрический протокол⁵⁾. Проводится хирургическое вмешательство (включая лапароскопическое) + химиотерапия (карбоплатин + этопозид и др.). Общая 5-летняя выживаемость у взрослых в возрасте 20 лет и старше составляет 36,3%, что является неблагоприятным прогнозом⁵⁾.

При НБ высокого риска необходимо мультидисциплинарное лечение, включающее интенсивную химиотерапию, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лучевую терапию и иммунотерапию, и лечение в специализированном учреждении обязательно.
При введении 13-цис-ретиноевой кислоты (поддерживающая терапия) существует тератогенный риск, поэтому пациентам репродуктивного возраста необходима строгая контрацепция.
Долгосрочная выживаемость в группе высокого риска составляет всего 40–50% ²⁾, и после лечения необходимо длительное наблюдение.

Q Каков прогноз при метастазировании нейробластомы в глазницу?

Пятилетняя выживаемость при нейробластоме с метастазами в глазницу составляет 7,6%, что является крайне низким показателем. Метастазы в глазницу часто указывают на отдаленное метастазирование (эквивалент стадии M), и проводится мультимодальное лечение как для группы высокого риска, но улучшение прогноза ограничено.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Механизм возникновения и молекулярная биология

NB возникает из клеток-предшественников симпатической нервной системы (симпатобластов). Мутация PHOX2B нарушает дифференцировку в зрелые нейроны, что приводит к опухолеобразованию. Мутации ALK связаны со снижением пролиферации и увеличением количества незрелых симпатических нейронов.

Нарушение метаболизма катехоламинов: Из-за дефекта синтеза катехоламинов в опухолевых клетках промежуточные метаболиты HVA и VMA накапливаются и выводятся с мочой. Это является основой анализа мочи на катехоламины.

Молекулярный механизм амплификации MYCN

Активация пути полиаминов за счет амплификации MYCN способствует росту опухоли³⁾.

MYCN (транскрипционный фактор семейства MYC) → Усиление транскрипции ODC1 → Стимуляция синтеза полиаминов (орнитин → путресцин → спермидин → спермин) → Активация eIF5A → Активация LIN28 → Подавление miRNA Let-7 → Стимуляция роста опухоли

Механизм паранеопластических симптомов

Синдром опсоклонуса-миоклонуса (OMS) : вызван аномальными антителами к нейрональной РНК. Считается паранеопластическим симптомом вследствие перекрестной реакции с тканями.
Механизм нарушения зрения (без прямого сдавления) : иммунная реакция на NB перекрестно реагирует с тканями. Также могут быть вовлечены токсические метаболиты, происходящие от рака, и остановка аксонального транспорта из-за химиотерапии.

Механизм спонтанной регрессии

Некоторые NB (особенно стадия MS) подвергаются спонтанной регрессии. Механизмы включают гиперметилирование субтеломерной ДНК, апоптоз, дефицит фактора роста нервов (NGF) и иммунную реакцию.

Молекулярно-биологические особенности NB у детей и взрослых

Генетические характеристики у детей и взрослых существенно различаются¹⁾⁵⁾.

Характеристика	Детская НБ	Взрослая НБ
Амплификация MYCN	20–25%	Редко
Экспрессия PHOX2B	Высокая (высокая чувствительность и специфичность)	50% отрицательных
Мутация ATRX	Редко	11%
Мутация ALK	Редко	До 14%
Перестройка TERT	Редко	23%

Тот факт, что 50% взрослых НБ являются PHOX2B-отрицательными, предполагает возможность другой клеточной линии (например, тимусного происхождения) по сравнению с детским типом ¹⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)

Эфлорнитин (DFMO / IWILFIN™)

13 декабря 2023 года FDA США одобрило новый препарат для поддерживающей терапии НР с высоким риском ³⁾.

Jiang & Yu и др. (2024) подробно описали фармакологический профиль эфлорнитина, необратимого ингибитора (суицидного ингибитора) ODC (орнитиндекарбоксилазы), нацеленного на путь полиаминов при MYCN-амплифицированной НР ³⁾. Завершено исследование фазы 2 (NCT02395666) в качестве поддерживающей терапии после иммунотерапии (динутуксимаб), что привело к одобрению FDA.

Свойства препарата:

Молекулярная масса: 182,2 г/моль
Путь введения: пероральный
Период полувыведения: около 3,5 часов (почечная экскреция, практически не метаболизируется)
Показание: поддерживающая терапия после иммунотерапии при нейробластоме высокого риска

Основные побочные эффекты: лихорадка, инфекции, аллергические реакции, кашель, гиперемия конъюнктивы, гепатотоксичность, снижение слуха, диарея, тошнота, рвота³⁾

Лечение, направленное на микроокружение опухоли

Разрабатываются новые методы лечения, нацеленные на микроокружение опухоли, создаваемое генетическими мутациями.

Планирование лечения с помощью ИИ

Изучаются персонализированные стратегии лечения с использованием цифрового планирования терапии (Oncompass™ и др.)⁵⁾.

Q Что такое эфлорнитин (IWILFIN)?

Это пероральный препарат, одобренный FDA в декабре 2023 года для поддерживающей терапии после иммунотерапии нейробластомы высокого риска. Он необратимо ингибирует ODC (орнитиндекарбоксилазу), подавляя синтез полиаминов и блокируя сигналы роста опухоли, вызванные амплификацией MYCN³⁾. Необходимо уточнить у лечащего врача статус одобрения в Японии.

8. Список литературы

Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.