Недифференцированная карцинома полости носа и околоносовых пазух

Ключевые моменты с первого взгляда

Носовой и околоносовой пазух недифференцированная карцинома (SNUC) — крайне редкая злокачественная опухоль, впервые описанная в 1986 году, со стандартизованным по возрасту показателем заболеваемости 0,02 на 100 000 человек.
Более 60% диагностируются на поздних стадиях (3 или 4 стадия по AJCC), и диагноз часто задерживается, так как начальные симптомы напоминают синусит.
Инфильтрация глазницы и основания черепа приводит к глазным симптомам, таким как диплопия, снижение остроты зрения, экзофтальм и нарушения подвижности глаз.
Окончательный диагноз требует патоморфологического исследования, включая иммуногистохимию (ИГХ); только визуализация недостаточна для дифференциации.
Идентификация молекулярных подтипов, таких как SMARCB1-дефицитный тип и IDH2-мутантный тип, полезна для прогноза и выбора лечения.
Стандартное лечение включает комбинацию химиотерапии, лучевой терапии и хирургии, но обеспечение отрицательных краев резекции влияет на прогноз.

1. Что такое носовой и околоносовой пазух недифференцированная карцинома (SNUC)?

Носовой и околоносовой пазух недифференцированная карцинома (SNUC) — это крайне редкая и быстро прогрессирующая злокачественная опухоль, возникающая в полости носа и/или околоносовых пазухах, впервые описанная Frierson и соавт. в 1986 году. Считается, что она происходит из эпителия Шнейдера, выстилающего носовые пазухи. Гистологически определяется как недифференцированная карцинома без плоскоклеточной или железистой дифференцировки.

Согласно шведскому исследованию, SNUC составляет 5,8% всех опухолей носовых пазух. Американское исследование (318 случаев) сообщает о 62% мужчин, 82,7% белых, с пиком заболеваемости в возрасте 50 лет ²⁾. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости крайне низок — 0,02 на 100 000 человек. Наиболее частые локализации — полость носа, решетчатая пазуха и верхнечелюстная пазуха, с широким возрастным диапазоном от 40 до 85 лет (чаще всего 40-50 лет) ²⁾.

Q Какова заболеваемость SNUC?

Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости составляет 0,02 на 100 000 человек, что делает эту опухоль крайне редкой. Согласно шведскому исследованию, она составляет 5,8% опухолей носовых пазух, с преобладанием у мужчин в возрасте 50 лет. В Японии среди злокачественных опухолей околоносовых пазух наиболее распространен плоскоклеточный рак (около 80%), и SNUC составляет лишь очень малую их часть.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Заложенность носа и носовые кровотечения: наиболее частые начальные симптомы.
Головная боль и лицевая боль: появляются по мере локального распространения опухоли.
Быстрое прогрессирование симптомов: характеризуется быстрым прогрессированием в течение нескольких недель или месяцев, что сходно с доброкачественными заболеваниями (синусит и др.), из-за чего диагноз часто ставится с задержкой.
Диплопия: часто вызвана параличом отводящего нерва вследствие инфильтрации орбиты или основания черепа¹⁾.
Нарушение зрения и экзофтальм: вследствие сдавления зрительного нерва в орбите или прямой инфильтрации орбиты опухолью.
Снижение обоняния: возникает при поражении решетчатой пазухи или полости носа²⁾.

Клинические признаки

Большое местно-распространенное образование: обычно обнаруживается как масса размером более 4 см с деструкцией и ремоделированием кости.
Внутричерепное распространение: встречается часто, возможна инфильтрация передней черепной ямки²⁾.
Признаки инфильтрации орбиты: экзофтальм, ограничение подвижности глаз, отек и птоз век, снижение остроты зрения, сужение полей зрения, хемоз и гиперемия конъюнктивы.
Синдром верхней глазничной щели: при распространении опухоли на верхушку орбиты возникают полное нарушение движений глаз и чувствительные расстройства в зоне иннервации первой ветви тройничного нерва. При присоединении поражения зрительного нерва развивается синдром верхушки орбиты.
Параличи черепных нервов: особенно часто встречается паралич отводящего нерва (диплопия)¹⁾.
Метастазы в шейные лимфатические узлы: наблюдаются у 10–30% пациентов при первичном обращении²⁾.
Стадия: более 60% диагностируются на стадии 3 или 4 по AJCC, диагноз T4 ставится в 71–100% случаев³⁾.

Q Похожи ли начальные симптомы на синусит?

Начальные симптомы, такие как заложенность носа, носовое кровотечение и головная боль, сходны с хроническим синуситом, что часто приводит к задержке диагностики. Для SNUC характерно быстрое прогрессирование симптомов (от нескольких недель до нескольких месяцев) и появление глазных симптомов (диплопия, экзофтальм, снижение зрения) и паралича черепных нервов. При их появлении следует активно подозревать злокачественную опухоль околоносовых пазух.

3. Причины и факторы риска

SNUC — это злокачественная опухоль, происходящая из эпителия Шнайдера, однако четкие факторы риска не установлены.

Связь с EBV (вирус Эпштейна-Барр) : У азиатских популяций предполагалась связь с EBV, но несколько сообщений указывают, что геном EBV не обнаруживается при строго определенном SNUC, поэтому связь отрицается¹⁾. EBV-положительные случаи могут представлять собой другую опухоль с чертами лимфоэпителиомы¹⁾.
Профессиональное воздействие : Металлическая пыль и текстильные волокна упоминаются как общие факторы риска рака носа и околоносовых пазух, но специфических данных для SNUC нет¹⁾.
Курение : В отдельных сообщениях о случаях упоминаются пациенты с историей курения, но четкая причинно-следственная связь не установлена³⁾.
Молекулярный фон : Дефект гена SMARCB1 (INI-1) и мутация IDH2 в кодоне 172 идентифицированы как важные молекулярные аномалии, определяющие подтипы SNUC.

4. Диагностика и методы обследования

Лучевая диагностика

КТ : Показывает некальцифицированное образование с обструкцией пазух, деструкцией кости и ремоделированием кости. После контрастирования наблюдается различное усиление. При инвазии в глазницу с деструкцией кости следует сильно подозревать злокачественную опухоль пазух.

Данные МРТ:

Последовательность изображений	Типичная находка
T1-взвешенное (без контраста)	Однородная опухоль, изоинтенсивная скелетным мышцам
T2-взвешенное	Гиперинтенсивный сигнал по сравнению со скелетными мышцами
T1-взвешенное (с контрастом)	Гетерогенное усиление

Доброкачественные муцинозные кисты демонстрируют однородный высокий сигнал на T2, поэтому дифференциация относительно проста. Для окончательного диагноза необходимо гистопатологическое исследование после биопсии; только визуализация недостаточна. Также проводится системное обследование с помощью ПЭТ-КТ и КТ с контрастом.

Стадирование (классификация Кадиша)

Группа A

Опухоль ограничена полостью носа.

Группа B

Ограничена полостью носа и околоносовыми пазухами.

Группа C

Распространение за пределы носа и пазух, включая орбиту, основание черепа или инфильтрацию паренхимы мозга.

Модифицированная стадия D

С метастазами в шейные лимфатические узлы или отдаленными метастазами.

Чем выше стадия по Кадишу, тем хуже прогноз.

Патогистологическая диагностика

Гистологическая картина : Большая грибовидная опухоль, гиперклеточная пролиферация с обширным некрозом, плеоморфные недифференцированные клетки.
Иммуногистохимия (ИГХ) : Положительная реакция на CK7, CK8, CK8/18, CK19, пан-кератин. Отрицательная на CK4, CK5/6, CK14²⁾.
Подтверждение дефицитного по SMARCB1 (INI-1) типа : Потеря ядерной экспрессии INI-1 имеет решающее значение для окончательного диагноза³⁾. 72,5% пациентов первоначально диагностируются ошибочно³⁾.

Дифференциальный диагноз : Плоскоклеточный рак, обонятельная нейробластома, мелкоклеточная недифференцированная нейроэндокринная карцинома, лимфоэпителиальная карцинома околоносовых пазух, мукозальная злокачественная меланома, гематолимфоидные злокачественные новообразования, рабдомиосаркома.

Q Какие исследования необходимы для окончательной диагностики SNUC?

Окончательный диагноз устанавливается на основании патогистологического исследования после биопсии. Обязательно подтверждение маркеров ИГХ (CK7, CK8 и др. положительны, CK5/6 и др. отрицательны). При подозрении на дефицитный по SMARCB1 (INI-1) подтип добавляется ИГХ на ядерную экспрессию INI-1. Визуализация (КТ, МРТ) необходима для оценки распространенности поражения и планирования лечения, но не дает окончательного диагноза.

5. Стандартные методы лечения

Универсальной установленной стратегии лечения не существует; используются различные комбинации химиотерапии, лучевой терапии и хирургического иссечения. По возможности желательно полное удаление; при обширной орбитальной инфильтрации выбирается лучевая терапия отдельно или тройная комбинация химиотерапии и хирургии.

Сравнение результатов лечения:

Стратегия лечения	Ориентировочная 5-летняя выживаемость
Хирургическое иссечение + послеоперационная адъювантная химиолучевая терапия	55,8%
Химиолучевая терапия отдельно	42,6 %
Отрицательный край резекции	75,3 %
Метастатическое заболевание сопутствующее	18,6 %

Пятилетняя выживаемость при тройной терапии (химиотерапия + лучевая терапия + хирургическая резекция) составляет 51% против 38% при другом лечении. При использовании IMRT — 59% против 16% без IMRT. Сообщается о дозозависимом эффекте: 73% при облучении ≥60 Гр против 23%.

Схемы химиотерапии: циклофосфамид + винкристин + доксорубицин или этопозид + цисплатин. Рекомендуемая доза облучения составляет 50–65 Гр²⁾.

В японском отчете (Miyata et al., 2022) описан случай нерезектабельной SNUC левой верхнечелюстной пазухи T4bN0M0 (женщина 75 лет), получавшей индукционную химиотерапию TPF (доцетаксел 70 мг/м² + цисплатин 70 мг/м² + фторурацил 750 мг/м² × 5 дней) → VMAT 70 Гр/35 фракций → буст HDR-ISBT (брахитерапия с высокой мощностью дозы) 16 Гр/4 фракции → ниволумаб (240 мг/тело, каждые 2 недели), с полным ответом через 2 месяца и безрецидивной выживаемостью в течение 2 лет⁶⁾.

Сообщается, что при положительном крае резекции пятилетняя выживаемость составляет 0%; операция показана только при возможности обеспечения отрицательного края.
Лучевая терапия, отличная от IMRT, несет риск ретинопатии и оптической нейропатии, которые, по сообщениям, возникают у 5,0% пациентов.
После операций на основании черепа высок риск послеоперационной инфекции и нарушения заживления ран (особенно после облучения)²⁾.

Q Какой фактор наиболее важен для результатов лечения?

Наиболее важным является обеспечение отрицательного края резекции (R0-резекция). Пятилетняя выживаемость при отрицательном крае составляет 75,3%, тогда как все пациенты с положительным краем умерли в течение 5 лет, согласно сообщениям. Кроме того, тройная терапия (химиотерапия + лучевая терапия + хирургия) и использование лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT) способствуют улучшению выживаемости.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

SNUC — это недифференцированная карцинома, происходящая из эпителия мембраны Шнайдера, однако молекулярная классификация подтипов прогрессирует.

SMARCB1-дефицитный тип

Механизм : Инактивация гена-супрессора опухоли SMARCB1 на хромосоме 22q11.2⁴⁾. Потеря белка INI-1, ключевой субъединицы комплекса SWI/SNF, нарушает регуляцию транскрипции и клеточные функции³⁾.

Частота : Около 3–6% карцином полости носа и околоносовых пазух³⁾⁴⁾.

Прогноз : Особенно неблагоприятный (медиана ОВ 22 месяца, смертность 45,3%, отдаленные метастазы 49,3%)³⁾.

Классификация ВОЗ : Классифицирован как подтип SNUC в 5-м издании 2022 года³⁾.

IDH2-мутантный тип

Механизм : Мутации в кодоне 172 IDH2 (R172K, R172S и др.) приводят к неоморфной ферментативной активности, производя 2-гидроксиглутарат (2-HG) из изоцитрата вместо α-кетоглутарата⁷⁾.

Результат : Накопление 2-HG → ингибирование гистоновых деметилаз и ферментов TET → глобальное гиперметилирование ДНК⁷⁾.

Прогноз : Считается относительно благоприятным⁷⁾.

SMARCA4 (BRG1)-дефицитный тип : Amigay и соавт. сообщили о полной делеции SMARCA4 и снижении экспрессии SMARCB1/INI1 во всех 10 случаях SNUC²⁾.

Механизм иммунного ускользания : Снижение экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) способствует иммунному ускользанию³⁾. Повышенная экспрессия PRAME и BRCA1 может быть теоретической мишенью для иммунотерапии³⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Trinh и соавт. провели двойную блокаду иммунных контрольных точек пембролизумабом (200 мг) + ипилимумабом (1 мг/кг) 56-летней женщине с метастатическим p16-положительным SNUC, после неэффективности нескольких линий химиотерапии ⁵⁾. Было достигнуто значительное улучшение метастазов в печени, но возникли полиневрит IV степени и SIADH (иммуноопосредованные нежелательные явления), которые купировались преднизоном 1 мг/кг. В конечном итоге пациентка умерла от COVID-19 через 4 года после начала иммунотерапии. Предполагается, что добавление ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба могло усилить иммунный ответ за счет ингибирования IDO1 ⁵⁾.

В первом сообщении об иммунотерапии (анти-PD-1 препарат тислелизумаб) для SDSC (подтип с дефицитом SMARCB1) у 34-летнего мужчины, получившего дополнительное введение после операции и химиолучевой терапии, через 2 года не было рецидива и отдаленных метастазов ³⁾.

Буст с помощью высокомощностной внутритканевой брахитерапии (HDR-ISBT)

Существуют японские сообщения о добавлении буста брахитерапии для остаточных опухолей после радикальной химиолучевой терапии. По сравнению с протонной и углеродно-ионной терапией преимущество заключается в более крутом градиенте дозы и меньшем воздействии на нормальные ткани, и это технически осуществимо, особенно для рака верхнечелюстной пазухи ⁶⁾.

Потенциал молекулярно-таргетной терапии

Мутантный тип IDH2: Ожидается применение ингибиторов IDH, уже одобренных для других видов рака ⁷⁾.
Тип с дефицитом SMARCB1: Исследуется возможность эпигенетического лечения с помощью ингибиторов EZH2 ³⁾.

8. Ссылки

Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.