Gruppo A
Tumore limitato alla cavità nasale.
Carcinoma indifferenziato nasosinusale
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è il carcinoma indifferenziato dei seni nasali (SNUC)?
Sezione intitolata “1. Cos’è il carcinoma indifferenziato dei seni nasali (SNUC)?”Il carcinoma indifferenziato dei seni nasali (SNUC) è un tumore maligno estremamente raro e a rapida progressione, che insorge nella cavità nasale e/o nei seni paranasali, riportato per la prima volta da Frierson et al. nel 1986. Si ritiene che origini dall’epitelio di Schneider che riveste i seni nasali. Istologicamente è definito come un carcinoma indifferenziato senza differenziazione squamosa o ghiandolare.
Secondo uno studio svedese, il SNUC rappresenta il 5,8% di tutti i tumori dei seni nasali. Uno studio statunitense (318 casi) riporta il 62% di uomini, l’82,7% di bianchi, con una predilezione per la quinta decade di vita 2). Il tasso di incidenza aggiustato per età è estremamente basso, pari a 0,02 per 100.000 persone. Le sedi più comuni sono la cavità nasale, l’etmoide e il seno mascellare, con un’ampia fascia d’età compresa tra 40 e 85 anni (soprattutto 40-50 anni) 2).
Q
Qual è il tasso di incidenza del SNUC?
A
Il tasso di incidenza aggiustato per età è di 0,02 per 100.000 persone, rendendolo un tumore estremamente raro. Secondo uno studio svedese, rappresenta il 5,8% dei tumori dei seni nasali, con una predominanza negli uomini intorno ai 50 anni. In Giappone, tra i tumori maligni dei seni paranasali, il carcinoma squamoso è il più comune (circa l’80%), e il SNUC ne costituisce solo una piccolissima parte.
2. Principali sintomi e reperti clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e reperti clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”- Congestione nasale ed epistassi: sintomi iniziali più comuni.
- Cefalea e dolore facciale: compaiono con l’estensione locale del tumore.
- Rapida progressione dei sintomi: caratterizzata da una rapida progressione in poche settimane o mesi, simile a malattie benigne (sinusite, ecc.), ritardando spesso la diagnosi.
- Diplopia: spesso causata da paralisi del nervo abducente per infiltrazione orbitaria o della base cranica1).
- Disturbi visivi ed esoftalmo: dovuti a compressione del nervo ottico nell’orbita o infiltrazione orbitaria diretta del tumore.
- Iposmia: si verifica in caso di interessamento dell’etmoide o delle cavità nasali2).
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”- Lesione localmente avanzata di grandi dimensioni: solitamente scoperta come massa >4 cm, con distruzione e rimodellamento osseo.
- Estensione intracranica: frequente, può infiltrare la fossa cranica anteriore2).
- Segni di infiltrazione orbitaria: esoftalmo, limitazione dei movimenti oculari, gonfiore e ptosi palpebrale, riduzione dell’acuità visiva, restringimento del campo visivo, chemosi e arrossamento congiuntivale.
- Sindrome della fessura orbitaria superiore: quando il tumore raggiunge l’apice orbitario, compaiono paralisi completa dei movimenti oculari e disturbi sensitivi nel territorio V1 del trigemino. Se si aggiunge un danno al nervo ottico, si parla di sindrome dell’apice orbitario.
- Paralisi dei nervi cranici: la paralisi del nervo abducente (diplopia) è particolarmente frequente1).
- Metastasi linfonodali cervicali: presenti nel 10-30% dei pazienti alla diagnosi iniziale2).
- Stadiazione: oltre il 60% viene diagnosticato in stadio AJCC 3 o 4, diagnosi T4 nel 71-100% dei casi3).
Q
I sintomi iniziali sono simili a quelli della sinusite?
A
I sintomi iniziali come congestione nasale, epistassi e cefalea sono simili a quelli della sinusite cronica, portando spesso a un ritardo diagnostico. Il SNUC è caratterizzato da una rapida progressione dei sintomi (da settimane a mesi) e dalla comparsa di sintomi oculari (diplopia, esoftalmo, calo visivo) e paralisi dei nervi cranici. Quando questi si aggiungono, è necessario sospettare attivamente un tumore maligno dei seni paranasali.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Il SNUC è un tumore maligno derivante dall’epitelio di Schneider, ma non sono stati stabiliti fattori di rischio chiari.
- Associazione con EBV (virus di Epstein-Barr) : Nelle popolazioni asiatiche è stata suggerita un’associazione con EBV, ma diversi rapporti indicano che il genoma di EBV non viene rilevato nel SNUC rigorosamente definito, quindi l’associazione è negativa1). I casi EBV-positivi potrebbero rappresentare un altro tumore con caratteristiche di carcinoma linfoepiteliale1).
- Esposizione professionale : Polveri metalliche e fibre tessili sono indicate come fattori di rischio generali per il cancro naso-sinusale, ma non esistono dati specifici per il SNUC1).
- Fumo : In case report si osservano sporadicamente pazienti con storia di fumo, ma non è stato stabilito un chiaro rapporto causale3).
- Contesto molecolare : La delezione del gene SMARCB1 (INI-1) e la mutazione IDH2 al codone 172 sono state identificate come importanti anomalie molecolari che definiscono sottotipi di SNUC.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Diagnostica per immagini
Sezione intitolata “Diagnostica per immagini”TC : Mostra una massa non calcificata con ostruzione sinusale, distruzione ossea e rimodellamento osseo. Dopo contrasto mostra un enhancement variabile. In caso di infiltrazione orbitaria con distruzione ossea, sospettare fortemente un tumore maligno dei seni paranasali.
Risultati RM:
| Sequenza di imaging | Risultato tipico |
|---|---|
| T1 pesato (senza contrasto) | Tumore omogeneo isointenso rispetto ai muscoli scheletrici |
| T2 pesato | Iperintenso rispetto ai muscoli scheletrici |
| T1 pesato (con contrasto) | Enhancement eterogeneo |
Le cisti mucose benigne mostrano un segnale T2 elevato e omogeneo, quindi la diagnosi differenziale è relativamente facile. Per una diagnosi definitiva è indispensabile l’esame istopatologico dopo biopsia; la sola imaging è insufficiente. Viene anche eseguita una valutazione sistemica con PET-TC e TC con contrasto.
Classificazione per stadio (classificazione di Kadish)
Sezione intitolata “Classificazione per stadio (classificazione di Kadish)”Gruppo B
Limitato alla cavità nasale e ai seni paranasali.
Gruppo C
Estensione oltre il naso e i seni paranasali, inclusa l’orbita, la base cranica o l’infiltrazione del parenchima cerebrale.
Stadio D modificato
Con metastasi linfonodali cervicali o metastasi a distanza.
Più alto è lo stadio di Kadish, peggiore è la prognosi.
Diagnosi istopatologica
Sezione intitolata “Diagnosi istopatologica”- Reperti istologici : Grande tumore fungiforme, proliferazione ipercellulare con estesa necrosi, cellule indifferenziate pleomorfe.
- Immunoistochimica (IHC) : Positivo per CK7, CK8, CK8/18, CK19, pan-cheratina. Negativo per CK4, CK5/6, CK142).
- Conferma del tipo deficitario di SMARCB1 (INI-1) : La perdita dell’espressione nucleare di INI-1 è cruciale per la diagnosi definitiva3). Il 72,5% dei pazienti viene inizialmente diagnosticato erroneamente3).
Diagnosi differenziale : Carcinoma squamocellulare, estesioneuroblastoma, carcinoma neuroendocrino indifferenziato a piccole cellule, carcinoma linfopiteliale dei seni paranasali, melanoma maligno mucosale, neoplasie maligne ematolinfoidi, rabdomiosarcoma.
Q
Quali esami sono necessari per la diagnosi definitiva di SNUC?
A
La diagnosi definitiva si basa sull’esame istopatologico dopo biopsia. È obbligatoria la conferma dei marcatori IHC (CK7, CK8 ecc. positivi, CK5/6 ecc. negativi). In caso di sospetto sottotipo deficitario di SMARCB1 (INI-1), si aggiunge l’IHC per l’espressione nucleare di INI-1. L’imaging (TC, RM) è indispensabile per valutare l’estensione della lesione e pianificare il trattamento, ma non fornisce una diagnosi definitiva.
5. Trattamenti standard
Sezione intitolata “5. Trattamenti standard”Non esiste una strategia terapeutica universale consolidata; vengono utilizzate varie combinazioni di chemioterapia, radioterapia e resezione chirurgica. Se possibile, è desiderabile la resezione completa; in caso di estesa infiltrazione orbitaria, si sceglie la radioterapia da sola o la triplice combinazione di chemioterapia e chirurgia.
Confronto dei risultati terapeutici:
| Strategia terapeutica | Stima del tasso di sopravvivenza a 5 anni |
|---|---|
| Resezione chirurgica + chemioradioterapia adiuvante postoperatoria | 55,8% |
| Chemioradioterapia da sola | 42,6% |
| Margine di resezione negativo | 75,3% |
| Malattia metastatica associata | 18,6% |
La sopravvivenza a 5 anni con la triplice terapia (chemioterapia + radioterapia + resezione chirurgica) è del 51% vs 38% con altre gestioni. Con IMRT 59% vs 16% senza IMRT. È stata riportata una relazione dose-risposta: 73% con irradiazione ≥60 Gy vs 23%.
Regimi chemioterapici: ciclofosfamide + vincristina + doxorubicina, o etoposide + cisplatino. La dose di radioterapia raccomandata è 50-65 Gy2).
Un rapporto giapponese (Miyata et al. 2022) ha riportato un caso di SNUC del seno mascellare sinistro T4bN0M0 non resecabile (donna di 75 anni) trattato con chemioterapia di induzione TPF (docetaxel 70 mg/m² + cisplatino 70 mg/m² + fluorouracile 750 mg/m² × 5 giorni) → VMAT 70 Gy/35 frazioni → boost HDR-ISBT (brachiterapia interstiziale ad alto rateo di dose) 16 Gy/4 frazioni → nivolumab (240 mg/corpo, ogni 2 settimane), con risposta completa a 2 mesi e sopravvivenza libera da malattia a 2 anni6).
Q
Qual è il fattore più importante che influenza i risultati del trattamento?
A
Garantire un margine di resezione negativo (resezione R0) è il fattore più importante. La sopravvivenza a 5 anni con margine negativo è del 75,3%, mentre tutti i pazienti con margine positivo sono deceduti entro 5 anni, secondo alcuni rapporti. Inoltre, la triplice terapia (chemioterapia + radioterapia + chirurgia) e l’uso della radioterapia a intensità modulata (IMRT) contribuiscono a migliorare la sopravvivenza.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”Lo SNUC è un carcinoma indifferenziato derivante dall’epitelio della membrana di Schneider, ma la classificazione molecolare dei sottotipi sta progredendo.
Tipo con deficit di SMARCB1
Meccanismo : Inattivazione del gene oncosoppressore SMARCB1 sul cromosoma 22q11.24). La perdita della proteina INI-1, subunità centrale del complesso SWI/SNF, altera la regolazione trascrizionale e le funzioni cellulari3).
Frequenza : Circa il 3-6% dei carcinomi nasosinusali3)4).
Prognosi : Particolarmente sfavorevole (OS mediana 22 mesi, tasso di mortalità 45,3%, metastasi a distanza 49,3%)3).
Classificazione OMS : Classificato come sottotipo di SNUC nella 5ª edizione del 20223).
Tipo con mutazione di IDH2
Meccanismo : Le mutazioni al codone 172 di IDH2 (R172K, R172S, ecc.) determinano un’attività enzimatica neomorfica, producendo 2-idrossiglutarato (2-HG) dall’isocitrato invece di α-chetoglutarato7).
Risultato : Accumulo di 2-HG → inibizione delle istone demetilasi e degli enzimi TET → ipermetilazione globale del DNA7).
Prognosi : Considerata relativamente favorevole7).
Tipo con deficit di SMARCA4 (BRG1) : Amigay et al. hanno riportato una delezione completa di SMARCA4 e una ridotta espressione di SMARCB1/INI1 in tutti i 10 casi di SNUC esaminati2).
Meccanismo di evasione immunitaria : La ridotta espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) favorisce l’evasione immunitaria3). L’aumento dell’espressione di PRAME e BRCA1 potrebbe rappresentare un bersaglio teorico per l’immunoterapia3).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Inibitori dei checkpoint immunitari
Sezione intitolata “Inibitori dei checkpoint immunitari”Trinh et al. hanno somministrato una doppia inibizione dei checkpoint immunitari con pembrolizumab (200 mg) + ipilimumab (1 mg/kg) a una donna di 56 anni con SNUC metastatico p16-positivo, dopo il fallimento di diverse linee di chemioterapia 5). È stato ottenuto un miglioramento marcato delle metastasi epatiche, ma si sono verificati polineurite di grado IV e SIADH (eventi avversi immuno-correlati), migliorati con prednisone 1 mg/kg. Alla fine, la paziente è deceduta per COVID-19 4 anni dopo l’inizio dell’immunoterapia. È stato suggerito che l’aggiunta di celecoxib, un inibitore della COX-2, potrebbe aver potenziato la risposta immunitaria attraverso l’inibizione di IDO1 5).
Nel primo rapporto sull’immunoterapia (farmaco anti-PD-1 tislelizumab) per SDSC (sottotipo con deficit di SMARCB1), un uomo di 34 anni che ha ricevuto una dose aggiuntiva dopo chirurgia e chemioradioterapia non ha presentato recidive né metastasi a distanza dopo 2 anni 3).
Boost con brachiterapia interstiziale ad alto rate di dose (HDR-ISBT)
Sezione intitolata “Boost con brachiterapia interstiziale ad alto rate di dose (HDR-ISBT)”Esistono rapporti giapponesi sull’aggiunta di un boost di brachiterapia per tumori residui dopo chemioradioterapia curativa. Rispetto alla protonterapia e alla terapia con ioni carbonio, il vantaggio è un gradiente di dose più ripido e un minore impatto sui tessuti normali, ed è tecnicamente fattibile in particolare per i carcinomi del seno mascellare 6).
Potenziale della terapia molecolare mirata
Sezione intitolata “Potenziale della terapia molecolare mirata”- Tipo mutante IDH2: Si prevede l’applicazione di inibitori di IDH già approvati per altri tumori 7).
- Tipo con deficit di SMARCB1: È in fase di studio la possibilità di un trattamento epigenetico con inibitori di EZH2 3).
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.