Grupo A
Tumor limitado a la cavidad nasal.
Carcinoma Indiferenciado Sinonasal
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es el carcinoma indiferenciado de senos paranasales (SNUC)?
Sección titulada «1. ¿Qué es el carcinoma indiferenciado de senos paranasales (SNUC)?»El carcinoma indiferenciado de senos paranasales (sinonasal undifferentiated carcinoma; SNUC) es un tumor maligno extremadamente raro y de progresión rápida que surge en la cavidad nasal y/o los senos paranasales, reportado por primera vez por Frierson et al. en 1986. Se cree que se origina en el epitelio de Schneider que recubre el tracto sinonasal. Histológicamente, se define como un carcinoma indiferenciado sin diferenciación escamosa ni glandular.
Según un estudio sueco, el SNUC representa el 5.8% de todos los tumores sinonasales. Un estudio estadounidense (318 casos) reportó 62% hombres, 82.7% blancos, con pico de incidencia en los 50 años 2). La tasa de incidencia ajustada por edad es extremadamente baja, de 0.02 por cada 100,000. Los sitios más comunes son la cavidad nasal, el seno etmoidal y el seno maxilar, con aparición en un amplio rango de edad (40–85 años, más comúnmente en los 40–50 años) 2).
Q
¿Cuál es la tasa de incidencia del SNUC?
A
La tasa de incidencia ajustada por edad es de 0.02 por cada 100,000, lo que lo convierte en un tumor extremadamente raro. En un estudio sueco, representó el 5.8% de los tumores sinonasales, con predominio en hombres de 50 años. En Japón, el carcinoma de células escamosas es el más común (alrededor del 80%) entre todos los tumores malignos de senos paranasales, y el SNUC constituye solo una pequeña fracción.
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»- Obstrucción nasal y epistaxis: Los síntomas iniciales más comunes.
- Cefalea y dolor facial: Aparecen con la extensión local del tumor.
- Progresión rápida de los síntomas: Caracterizada por una progresión rápida en semanas a meses, a menudo confundida con enfermedades benignas (p. ej., sinusitis), lo que retrasa el diagnóstico.
- Diplopía: Causada con frecuencia por parálisis del nervio abducens debido a la invasión tumoral de la órbita o la base del cráneo1).
- Alteración visual y proptosis: Debido a la compresión del nervio óptico intraorbitario o a la invasión orbitaria directa por el tumor.
- Hiposmia: Ocurre con afectación del seno etmoidal o la cavidad nasal2).
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»- Lesión localmente avanzada grande: Generalmente se descubre como una masa >4 cm, con destrucción y remodelación ósea.
- Extensión intracraneal: Frecuentemente observada, con posible invasión de la fosa craneal anterior2).
- Hallazgos de invasión orbitaria: Proptosis, limitación de la motilidad ocular, hinchazón/párpado caído, disminución de la agudeza visual, defectos del campo visual, edema/hiperemia conjuntival.
- Síndrome de la fisura orbitaria superior: Cuando el tumor se extiende al vértice orbitario, se produce oftalmoplejía total y alteración sensitiva en la distribución V1 del nervio trigémino. La adición de afectación del nervio óptico da lugar al síndrome del vértice orbitario.
- Parálisis de nervios craneales: La parálisis del nervio abducens (diplopía) es particularmente común1).
- Metástasis en ganglios linfáticos cervicales: Presente en el 10–30% de los casos al diagnóstico inicial2).
- Estadio: Más del 60% son estadio 3 o 4 de la AJCC, con diagnóstico T4 en el 71–100%3).
Q
¿Los síntomas iniciales son similares a los de la sinusitis?
A
Los síntomas iniciales como obstrucción nasal, epistaxis y cefalea son similares a los de la sinusitis crónica, lo que a menudo retrasa el diagnóstico. Las características distintivas del SNUC incluyen una rápida progresión de los síntomas (semanas a meses) y la aparición de síntomas oculares (diplopía, proptosis, pérdida visual) y parálisis de nervios craneales. Cuando estos están presentes, se debe sospechar fuertemente una neoplasia maligna sinonasal.
3. Causas y Factores de Riesgo
Sección titulada «3. Causas y Factores de Riesgo»El SNUC es un tumor maligno derivado del epitelio de Schneider, pero no se han establecido factores de riesgo claros.
- Asociación con EBV (virus de Epstein-Barr): Se ha sugerido una asociación con EBV en poblaciones asiáticas, pero múltiples informes indican que el genoma del EBV no se detecta en SNUC estrictamente definidos, por lo que la asociación es poco probable 1). Los casos EBV-positivos pueden representar un tumor diferente con características similares al carcinoma linfoepitelial 1).
- Exposición ocupacional: El polvo metálico y las fibras textiles se han identificado como factores de riesgo generales para el carcinoma sinonasal, pero no hay datos específicos para SNUC 1).
- Tabaquismo: Algunos informes de casos mencionan pacientes con antecedentes de tabaquismo, pero no se ha establecido una relación causal clara 3).
- Antecedentes moleculares: La pérdida del gen SMARCB1 (INI-1) y las mutaciones en el codón 172 de IDH2 se han identificado como anomalías moleculares importantes que definen subtipos de SNUC.
4. Diagnóstico y Métodos de Examen
Sección titulada «4. Diagnóstico y Métodos de Examen»Diagnóstico por Imágenes
Sección titulada «Diagnóstico por Imágenes»TC: Muestra una masa no calcificada con obstrucción sinusal, destrucción ósea y remodelación ósea. La realce con contraste muestra patrones variables. Si se observa invasión orbitaria con destrucción ósea, se sospecha fuertemente una neoplasia maligna sinonasal.
Hallazgos en RM:
| Secuencia de Imagen | Hallazgos Típicos |
|---|---|
| T1 ponderada (sin contraste) | Masa homogénea isointensa respecto al músculo esquelético |
| T2 ponderada | Hiperintensa respecto al músculo esquelético |
| T1 ponderada (con contraste) | Realce heterogéneo |
Los mucoceles benignos muestran una señal homogénea alta en T2, por lo que la diferenciación es relativamente fácil. El diagnóstico definitivo requiere un examen histopatológico después de la biopsia; solo la imagen es insuficiente. También se realiza una evaluación sistémica con PET-TC y TC con contraste.
Estadificación (clasificación de Kadish)
Sección titulada «Estadificación (clasificación de Kadish)»Grupo B
Tumor limitado a la cavidad nasal y senos paranasales.
Grupo C
Extensión más allá de la cavidad nasal y senos paranasales, incluyendo invasión de la órbita, base del cráneo o parénquima cerebral.
Estadio D modificado
Con metástasis en ganglios linfáticos cervicales o metástasis a distancia.
Cuanto mayor es el estadio de Kadish, peor es el pronóstico.
Diagnóstico histopatológico
Sección titulada «Diagnóstico histopatológico»- Hallazgos histológicos: Tumor fungiforme grande, proliferación altamente celular con necrosis extensa, células indiferenciadas pleomórficas.
- Inmunohistoquímica (IHC): Positivo para CK7, CK8, CK8/18, CK19, pancitoqueratina. Negativo para CK4, CK5/6, CK142).
- Confirmación de deficiencia de SMARCB1 (INI-1): La pérdida de expresión nuclear de INI-1 es importante para el diagnóstico definitivo3). Se informa que el 72.5% de los pacientes son diagnosticados erróneamente inicialmente3).
Diagnóstico diferencial: Carcinoma de células escamosas, neuroblastoma olfatorio, carcinoma neuroendocrino indiferenciado de células pequeñas, carcinoma linfoepitelial nasosinusal, melanoma maligno mucoso, neoplasias hematolinfoides, rabdomiosarcoma.
Q
¿Qué pruebas son necesarias para el diagnóstico definitivo de SNUC?
A
El diagnóstico definitivo se basa en el examen histopatológico después de la biopsia. Es esencial la confirmación de los marcadores de IHC (positivo para CK7, CK8, etc., negativo para CK5/6, etc.). Si se sospecha el subtipo deficiente en SMARCB1 (INI-1), se debe agregar IHC para la expresión nuclear de INI-1. Las imágenes (TC, RM) son esenciales para evaluar la extensión de la lesión y la planificación del tratamiento, pero no proporcionan un diagnóstico definitivo.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»No existe una estrategia de tratamiento universal establecida; se utilizan diversas combinaciones de quimioterapia, radioterapia y resección quirúrgica. Si es posible, se prefiere la resección total. Para la invasión intraorbitaria extensa, se selecciona radioterapia sola o terapia triple con quimioterapia más cirugía.
Comparación de resultados del tratamiento:
| Estrategia de tratamiento | Tasa de supervivencia a 5 años aproximada |
|---|---|
| Resección quirúrgica + quimiorradioterapia adyuvante | 55.8% |
| Quimiorradioterapia sola | 42.6% |
| Margen de resección negativo | 75.3% |
| Enfermedad metastásica | 18.6% |
La terapia triple (quimioterapia + radioterapia + resección quirúrgica) tiene una tasa de supervivencia a 5 años del 51% frente al 38% de otros manejos. Con IMRT, 59% frente a 16% sin IMRT. Se ha reportado una relación dosis-respuesta: 73% con ≥60 Gy frente a 23%.
Regímenes de quimioterapia: Ciclofosfamida + vincristina + doxorrubicina, o etopósido + cisplatino. Se recomienda una dosis de radiación de 50–65 Gy2).
Un informe de Japón (Miyata et al. 2022) describió un caso de SNUC del seno maxilar izquierdo T4bN0M0 no resecable en una mujer de 75 años tratada con quimioterapia de inducción TPF (docetaxel 70 mg/m² + cisplatino 70 mg/m² + fluorouracilo 750 mg/m² por 5 días) → VMAT 70 Gy/35 fracciones → refuerzo HDR-ISBT (braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis) 16 Gy/4 fracciones → nivolumab (240 mg/cuerpo cada 2 semanas), logrando respuesta completa a los 2 meses y supervivencia libre de enfermedad durante 2 años6).
Q
¿Cuál es el factor más importante que afecta los resultados del tratamiento?
A
Lograr un margen de resección negativo (resección R0) es lo más importante. La tasa de supervivencia a 5 años para márgenes negativos es del 75.3%, mientras que todos los pacientes con márgenes positivos fallecieron a los 5 años. La terapia triple (quimioterapia + radioterapia + cirugía) y el uso de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) contribuyen a mejorar la supervivencia.
6. Fisiopatología y patogenia detallada
Sección titulada «6. Fisiopatología y patogenia detallada»El SNUC es un carcinoma indiferenciado derivado del epitelio de la membrana de Schneider, y la clasificación de subtipos moleculares está avanzando.
Tipo deficiente en SMARCB1
Mecanismo: Inactivación del gen supresor tumoral SMARCB1 en el cromosoma 22q11.2 4). La pérdida de la proteína INI-1, subunidad central del complejo SWI/SNF, altera la regulación transcripcional y la función celular 3).
Frecuencia: Aproximadamente 3–6% de los carcinomas nasosinusales 3)4).
Pronóstico: Particularmente malo (mediana de SG 22 meses, mortalidad 45.3%, metástasis a distancia 49.3%) 3).
Clasificación de la OMS: Clasificado como subtipo de SNUC en la 5.ª edición de 2022 3).
Tipo mutante de IDH2
Mecanismo: Las mutaciones en el codón 172 de IDH2 (p. ej., R172K, R172S) generan una actividad enzimática neomórfica, produciendo 2-hidroxiglutarato (2-HG) a partir de isocitrato en lugar de α-cetoglutarato 7).
Consecuencia: Acumulación de 2-HG → inhibición de histona desmetilasas y enzimas TET → hipermetilación global del ADN 7).
Pronóstico: Considerado relativamente favorable 7).
Tipo deficiente en SMARCA4 (BRG1): Amigay et al. reportaron pérdida completa de SMARCA4 y expresión reducida de SMARCB1/INI1 en los 10 casos de SNUC 2).
Mecanismo de evasión inmune: La expresión reducida del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) promueve la evasión inmune 3). La sobreexpresión de PRAME y BRCA1 podría ser un blanco teórico para la inmunoterapia 3).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Inhibidores de puntos de control inmunitario
Sección titulada «Inhibidores de puntos de control inmunitario»Trinh et al. administraron una doble inhibición de puntos de control inmunitario con pembrolizumab (200 mg) más ipilimumab (1 mg/kg) a una mujer de 56 años con SNUC metastásico p16 positivo después de que múltiples líneas de quimioterapia hubieran fracasado 5). Se logró una mejoría notable de las metástasis hepáticas, pero se produjeron polineuritis y SIADH de grado IV (eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario), que mejoraron con prednisona 1 mg/kg. La paciente finalmente falleció por COVID-19 cuatro años después de iniciar la inmunoterapia. Se ha sugerido que la adición del inhibidor de COX-2 celecoxib pudo haber potenciado la respuesta inmunitaria mediante la supresión de IDO1 5).
En el primer informe de inmunoterapia (agente anti-PD-1 tislelizumab) para SDSC (subtipo deficiente en SMARCB1), un hombre de 34 años que recibió administración adicional después de cirugía más quimiorradioterapia no presentó recurrencia ni metástasis a distancia a los 2 años 3).
Refuerzo con braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis (HDR-ISBT)
Sección titulada «Refuerzo con braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis (HDR-ISBT)»Existe un informe de Japón sobre la adición de un refuerzo de braquiterapia para tumores residuales después de quimiorradioterapia radical. En comparación con la terapia con protones e iones de carbono, tiene la ventaja de un gradiente de dosis pronunciado y menos impacto en los tejidos normales, y es técnicamente factible especialmente en el cáncer de seno maxilar 6).
Potencial de la terapia molecular dirigida
Sección titulada «Potencial de la terapia molecular dirigida»- Tipo mutante IDH2: Se espera la aplicación de inhibidores de IDH ya aprobados para otros cánceres 7).
- Tipo deficiente en SMARCB1: Se está investigando el potencial de terapias epigenéticas como los inhibidores de EZH2 3).
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.