المجموعة أ
الورم محصور داخل التجويف الأنفي.
سرطان الأنف والجيوب الأنفية غير المتمايز
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو سرطان الجيوب الأنفية غير المتمايز (SNUC)؟
Section titled “1. ما هو سرطان الجيوب الأنفية غير المتمايز (SNUC)؟”سرطان الجيوب الأنفية غير المتمايز (SNUC) هو ورم خبيث نادر جدًا وسريع التقدم ينشأ في تجويف الأنف و/أو الجيوب الأنفية، تم الإبلاغ عنه لأول مرة بواسطة Frierson وآخرين في عام 1986. يُعتقد أنه ينشأ من ظهارة شنايدر (Schneiderian epithelium) التي تبطن الجيوب الأنفية. نسيجيًا، يُعرف بأنه سرطان غير متمايز لا يُظهر تمايزًا حرشفيًا أو غديًا.
نسبة SNUC بين أورام الجيوب الأنفية بأكملها تم الإبلاغ عنها بنسبة 5.8% في دراسة سويدية، وفي دراسة أمريكية (318 حالة) كانت 62% ذكور، 82.7% بيض، وتحدث بشكل شائع في العقد الخامس من العمر 2). معدل الإصابة المعدل حسب العمر منخفض جدًا عند 0.02 لكل 100,000 شخص. المواقع الأكثر شيوعًا هي تجويف الأنف، الجيب الغربالي، والجيب الفكي العلوي، وتحدث في نطاق عمري واسع من 40 إلى 85 عامًا (غالبًا في الأربعينيات والخمسينيات) 2).
Q
ما هو معدل حدوث SNUC؟
A
معدل الإصابة المعدل حسب العمر هو 0.02 لكل 100,000 شخص، وهو ورم نادر جدًا. في دراسة سويدية، يشكل 5.8% من أورام الجيوب الأنفية، ويميل إلى الحدوث أكثر لدى الذكور في الخمسينيات من العمر. في اليابان، سرطان الخلايا الحرشفية هو الأكثر شيوعًا بين الأورام الخبيثة في الجيوب الأنفية (حوالي 80%)، ويمثل SNUC جزءًا صغيرًا جدًا.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”- انسداد الأنف ونزيف الأنف: أكثر الأعراض الأولية شيوعًا.
- الصداع وألم الوجه: يظهر مع تقدم الورم موضعيًا.
- تقدم سريع للأعراض: يتميز بتقدم سريع على مدى أسابيع إلى أشهر، ويشبه الأمراض الحميدة (مثل التهاب الجيوب الأنفية) مما يؤخر التشخيص.
- الرؤية المزدوجة: غالبًا ما تنتج عن شلل العصب المبعد بسبب غزو الورم للمحجر أو قاعدة الجمجمة1).
- ضعف البصر وجحوظ العين: بسبب ضغط العصب البصري داخل المحجر أو الغزو المباشر للورم للمحجر.
- انخفاض حاسة الشم: يحدث مع آفات الجيب الغربالي والتجويف الأنفي2).
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”- آفة موضعية كبيرة: عادة ما تُكتشف ككتلة أكبر من 4 سم، مصحوبة بتدمير عظمي أو إعادة تشكيل عظمي.
- الامتداد داخل الجمجمة: شائع، وقد يحدث غزو للحفرة القحفية الأمامية2).
- علامات الارتشاح المداري: جحوظ العين، تقييد حركة العين، تورم الجفن وتدليه، ضعف البصر، تضيق المجال البصري، وذمة الملتحمة واحتقانها.
- متلازمة الشق المداري العلوي: عندما يصل الورم إلى قمة المحجر، يحدث شلل كامل في حركة العين واضطراب حسي في منطقة العصب ثلاثي التوائم V1. إذا ترافق مع اعتلال العصب البصري، يصبح متلازمة قمة المحجر.
- شلل الأعصاب القحفية: شلل العصب المبعد (الرؤية المزدوجة) هو الأكثر شيوعًا1).
- النقائل العقدية اللمفاوية الرقبية: توجد في 10-30% عند التشخيص الأولي2).
- المرحلة: أكثر من 60% في المرحلة 3 أو 4 من AJCC، والتشخيص في T4 يتراوح بين 71-100%3).
Q
هل تشبه الأعراض الأولية التهاب الجيوب الأنفية؟
A
الأعراض الأولية مثل انسداد الأنف، نزيف الأنف، والصداع تشبه التهاب الجيوب الأنفية المزمن، مما يؤدي غالبًا إلى تأخر التشخيص. ما يميز SNUC هو التقدم السريع للأعراض (أسابيع إلى أشهر) وظهور أعراض العين (الرؤية المزدوجة، جحوظ العين، انخفاض الرؤية) وشلل الأعصاب القحفية. عند ظهور هذه الأعراض، يجب الاشتباه بقوة في وجود ورم خبيث في الجيوب الأنفية.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”SNUC هو ورم خبيث ينشأ من ظهارة شنايدر، لكن عوامل الخطر الواضحة لم تُحدد بعد.
- الارتباط بفيروس إبشتاين-بار (EBV): اقترحت بعض الدراسات وجود ارتباط مع EBV في المجموعات الآسيوية، لكن تقارير متعددة تشير إلى عدم اكتشاف جينوم EBV في SNUC المحدد بدقة، مما ينفي هذا الارتباط1). الحالات الإيجابية لـ EBV قد تمثل أورامًا أخرى ذات خصائص مشابهة لسرطان الخلايا اللمفاوية الظهارية1).
- التعرض المهني: يُشار إلى غبار المعادن وألياف الملابس كعوامل خطر عامة لسرطان الأنف والجيوب الأنفية، لكن لا توجد بيانات محددة لـ SNUC1).
- التدخين: تظهر تقارير الحالات مرضى لديهم تاريخ تدخين، لكن العلاقة السببية الواضحة لم تُثبت بعد3).
- الخلفية الجزيئية: تم تحديد فقدان جين SMARCB1 (INI-1) وطفرة كودون 172 من IDH2 كتشوهات جزيئية مهمة تحدد الأنواع الفرعية لـ SNUC.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”التشخيص التصويري
Section titled “التشخيص التصويري”التصوير المقطعي المحوسب (CT): يُظهر كتلة غير متكلسة مع انسداد الجيوب الأنفية، تدمير العظام، وإعادة تشكيل العظام. يُظهر تباينًا متفاوتًا بعد الحقن. إذا وُجد تسلل إلى الحجاج مع تدمير العظام، يُشتبه بقوة في وجود ورم خبيث في الجيوب الأنفية.
نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI):
| تسلسل التصوير | النتائج النموذجية |
|---|---|
| T1 (بدون تباين) | كتلة متجانسة بنفس شدة إشارة العضلات الهيكلية |
| T2 | إشارة أعلى من العضلات الهيكلية |
| T1 (مع تباين) | تعزيز غير متجانس |
الكيس المخاطي الحميد يظهر إشارة عالية ومتجانسة في T2، مما يجعل التفريق سهلاً نسبياً. الفحص النسيجي المرضي بعد الخزعة ضروري للتشخيص النهائي، والتفريق بالتصوير وحده غير كافٍ. يتم أيضاً إجراء فحص شامل للجسم باستخدام PET-CT والتصوير المقطعي المحوسب المعزز بالتباين.
تصنيف المرحلة (تصنيف كاديش)
Section titled “تصنيف المرحلة (تصنيف كاديش)”المجموعة ب
محصور في التجويف الأنفي والجيوب الأنفية.
المجموعة ج
امتداد خارج الأنف والجيوب الأنفية يشمل غزو الحجاج وقاعدة الجمجمة وحمة الدماغ.
المرحلة د المعدلة
مع وجود نقائل في العقد الليمفاوية الرقبية أو نقائل بعيدة.
كلما ارتفعت مرحلة كاديش، كان التشخيص أسوأ.
التشخيص النسيجي المرضي
Section titled “التشخيص النسيجي المرضي”- النتائج النسيجية: ورم فطري كبير، تكاثر خلوي عالي مع نخر واسع، خلايا غير متمايزة متعددة الأشكال.
- الكيمياء الهيستولوجية المناعية (IHC): إيجابية لـ CK7 و CK8 و CK8/18 و CK19 و بان كيراتين. سلبية لـ CK4 و CK5/6 و CK142).
- تأكيد نقص SMARCB1 (INI-1): فقدان التعبير النووي لـ INI-1 مهم لتأكيد التشخيص3). يُقال إن 72.5% من المرضى يُشخَّصون خطأً في البداية3).
التشخيص التفريقي: سرطان الخلايا الحرشفية، الورم الأرومي العصبي الشمي، سرطان الغدد الصم العصبية غير المتمايز صغير الخلايا، سرطان الخلايا اللمفاوية الظهارية الأنفي الجيبي، الورم الميلانيني الخبيث المخاطي، الأورام الخبيثة الدموية اللمفاوية، الساركوما العضلية المخططة.
Q
ما هي الفحوصات اللازمة لتأكيد تشخيص SNUC؟
A
يعتمد التشخيص النهائي على الفحص النسيجي المرضي بعد الخزعة. من الضروري تأكيد علامات IHC (إيجابية لـ CK7 و CK8 وما إلى ذلك، سلبية لـ CK5/6 وما إلى ذلك). إذا اشتبه في النوع الفرعي الناقص لـ SMARCB1 (INI-1)، يُضاف IHC للتعبير النووي لـ INI-1. التصوير (CT و MRI) ضروري لتقييم مدى الآفة والتخطيط العلاجي، لكنه لا يعطي تشخيصًا نهائيًا.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا توجد استراتيجية علاجية عالمية ثابتة، وتُستخدم مجموعات مختلفة من العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والاستئصال الجراحي. يُفضل الاستئصال الكامل إن أمكن، وفي حالات الارتشاح المداري الواسع، يُختار العلاج الإشعاعي وحده أو العلاج الثلاثي المشترك (العلاج الكيميائي + الجراحة).
مقارنة نتائج العلاج:
| استراتيجية العلاج | معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات التقريبي |
|---|---|
| الاستئصال الجراحي + العلاج الكيميائي الإشعاعي المساعد بعد الجراحة | 55.8% |
| العلاج الكيميائي الإشعاعي وحده | 42.6% |
| هامش الاستئصال سلبي | 75.3% |
| مرض نقيلي مصاحب | 18.6% |
العلاج الثلاثي (العلاج الكيميائي + العلاج الإشعاعي + الاستئصال الجراحي) يحقق معدل بقاء لمدة 5 سنوات بنسبة 51% مقابل 38% للإدارة الأخرى. استخدام IMRT يحقق 59% مقابل 16% بدون IMRT. تم الإبلاغ عن علاقة جرعة-استجابة مع جرعة إشعاعية ≥60 غراي (73% مقابل 23%).
أنظمة العلاج الكيميائي: سيكلوفوسفاميد + فينكريستين + دوكسوروبيسين، أو إيتوبوسيد + سيسبلاتين. الجرعة الإشعاعية الموصى بها 50-65 غراي2).
تقرير من اليابان (Miyata et al. 2022): مريضة تبلغ من العمر 75 عامًا مصابة بـ SNUC غير قابل للاستئصال في الجيب الفكي العلوي الأيسر T4bN0M0، تلقت علاجًا كيميائيًا تحريضيًا بـ TPF (دوسيتاكسيل 70 ملغ/م² + سيسبلاتين 70 ملغ/م² + فلورويوراسيل 750 ملغ/م² لمدة 5 أيام) → VMAT 70 غراي/35 جزء → تعزيز HDR-ISBT 16 غراي/4 أجزاء → نيفولوماب (240 ملغ/جسم، كل أسبوعين). بعد شهرين، تحقق استجابة كاملة، وبقيت خالية من المرض لمدة عامين6).
Q
ما هو العامل الأكثر أهمية الذي يؤثر على نتائج العلاج؟
A
ضمان هامش استئصال سلبي (R0) هو الأكثر أهمية. معدل البقاء لمدة 5 سنوات للمرضى ذوي الهامش السلبي هو 75.3%، بينما توفي جميع المرضى ذوي الهامش الإيجابي قبل العام الخامس. كما يساهم العلاج الثلاثي (العلاج الكيميائي + العلاج الإشعاعي + الجراحة) واستخدام IMRT في تحسين البقاء.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية”SNUC هو سرطان غير متمايز ينشأ من ظهارة غشاء شنايدر، وقد تقدم التصنيف الجزيئي الفرعي.
نوع نقص SMARCB1
الآلية: تعطيل الجين الكابت للورم SMARCB1 على الكروموسوم 22q11.2 4). يؤدي فقدان بروتين INI-1، الوحدة الفرعية الأساسية لمركب SWI/SNF، إلى تعطيل تنظيم النسخ والوظائف الخلوية 3).
التكرار: حوالي 3-6% من سرطانات الأنف والجيوب الأنفية 3)4).
الإنذار: سيئ بشكل خاص (البقاء الكلي الوسيط 22 شهرًا، معدل الوفيات 45.3%، النقائل البعيدة 49.3%) 3).
تصنيف منظمة الصحة العالمية: مصنف كنوع فرعي من SNUC في الإصدار الخامس لعام 2022 3).
نوع طفرة IDH2
الآلية: تؤدي طفرات الكودون 172 من IDH2 (مثل R172K، R172S) إلى نشاط إنزيمي جديد (neomorphic activity)، مما ينتج 2-هيدروكسي جلوتارات (2-HG) بدلاً من α-كيتوجلوتارات من حمض الستريك 7).
النتيجة: تراكم 2-HG → تثبيط إنزيمات نزع الميثيل من الهستونات وإنزيمات TET → فرط مثيلة الحمض النووي الشامل 7).
الإنذار: يعتبر جيدًا نسبيًا 7).
نوع نقص SMARCA4 (BRG1): أبلغ Amigay وآخرون عن فقدان كامل لـ SMARCA4 وانخفاض تعبير SMARCB1/INI1 في جميع حالات SNUC العشر 2).
آلية الهروب المناعي: انخفاض تعبير معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) يعزز الهروب المناعي 3). قد يكون فرط تعبير PRAME وBRCA1 أهدافًا نظرية للعلاج المناعي 3).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”مثبطات نقاط التفتيش المناعية
Section titled “مثبطات نقاط التفتيش المناعية”أبلغ Trinh وآخرون عن مريضة تبلغ من العمر 56 عامًا مصابة بـ SNUC إيجابي p16 النقيلي، بعد فشل عدة خطوط من العلاج الكيميائي، تم إعطاؤها مثبط نقطة تفتيش مزدوج باستخدام بيمبروليزوماب (200 مجم) + إيبيليموماب (1 مجم/كجم) 5). تحسن ملحوظ في النقائل الكبدية، ولكن حدث التهاب أعصاب متعدد من الدرجة الرابعة وSIADH (أحداث ضارة مرتبطة بالمناعة)، وتحسنت باستخدام بريدنيزون 1 مجم/كجم. توفيت في النهاية بسبب COVID-19 بعد 4 سنوات من بدء العلاج المناعي. يُقترح أن إضافة مثبط COX-2 سيليكوكسيب قد عزز الاستجابة المناعية عبر تثبيط IDO1 5).
في أول تقرير عن العلاج المناعي (مضاد PD-1 تيسيليزوماب) لـ SDSC (النوع الفرعي الناقص SMARCB1)، تم إعطاؤه بعد الجراحة والعلاج الكيميائي الإشعاعي لرجل يبلغ من العمر 34 عامًا، وكانت النتيجة عدم تكرار المرض بعد عامين وعدم وجود نقائل بعيدة 3).
تعزيز العلاج الإشعاعي الموضعي عالي الجرعة (HDR-ISBT)
Section titled “تعزيز العلاج الإشعاعي الموضعي عالي الجرعة (HDR-ISBT)”هناك تقارير يابانية حول إضافة تعزيز العلاج الإشعاعي الموضعي للأورام المتبقية بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي الجذري. يتميز بتدرج جرعة حاد وتأثير أقل على الأنسجة الطبيعية مقارنة بالعلاج بالبروتونات وأيونات الكربون، وهو ممكن تقنيًا خاصة في سرطان الجيب الفكي العلوي 6).
إمكانيات العلاج الموجه جزيئيًا
Section titled “إمكانيات العلاج الموجه جزيئيًا”- نوع طفرة IDH2: يُتوقع تطبيق مثبطات IDH المعتمدة بالفعل في سرطانات أخرى 7).
- نوع نقص SMARCB1: تُبحث إمكانيات العلاج اللاجيني مثل مثبطات EZH2 3).
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.