Groupe A
Tumeur limitée à la cavité nasale.
Carcinome indifférencié des sinus nasaux et paranasaux
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que le carcinome indifférencié des sinus nasaux (SNUC) ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que le carcinome indifférencié des sinus nasaux (SNUC) ? »Le carcinome indifférencié des sinus nasaux (SNUC) est une tumeur maligne extrêmement rare et à progression rapide, survenant dans la cavité nasale et/ou les sinus paranasaux, rapportée pour la première fois par Frierson et al. en 1986. On pense qu’il provient de l’épithélium de Schneider tapissant les sinus nasaux. Histologiquement, il est défini comme un carcinome indifférencié sans différenciation épidermoïde ni glandulaire.
Selon une étude suédoise, le SNUC représente 5,8 % de toutes les tumeurs des sinus nasaux. Une étude américaine (318 cas) rapporte 62 % d’hommes, 82,7 % de Blancs, avec une prédilection pour la cinquantaine 2). Le taux d’incidence ajusté sur l’âge est extrêmement faible, de 0,02 pour 100 000 personnes. Les sites les plus fréquents sont la cavité nasale, l’ethmoïde et le sinus maxillaire, avec une tranche d’âge large de 40 à 85 ans (surtout 40-50 ans) 2).
Q
Quel est le taux d'incidence du SNUC ?
A
Le taux d’incidence ajusté sur l’âge est de 0,02 pour 100 000 personnes, ce qui en fait une tumeur extrêmement rare. Selon une étude suédoise, il représente 5,8 % des tumeurs des sinus nasaux, avec une prédominance chez les hommes dans la cinquantaine. Au Japon, le carcinome épidermoïde est le plus fréquent (environ 80 %) parmi les tumeurs malignes des sinus paranasaux, et le SNUC n’en constitue qu’une très petite partie.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »- Congestion nasale et saignements de nez : symptômes initiaux les plus courants.
- Maux de tête et douleurs faciales : apparaissent avec l’extension locale de la tumeur.
- Progression rapide des symptômes : caractérisée par une progression rapide sur quelques semaines à quelques mois, similaire à des maladies bénignes (sinusite, etc.), ce qui retarde souvent le diagnostic.
- Diplopie : souvent due à une paralysie du nerf abducens par infiltration orbitaire ou de la base du crâne1).
- Troubles visuels et exophtalmie : dus à la compression du nerf optique dans l’orbite ou à l’infiltration directe de la tumeur.
- Hyposmie : survient en cas d’atteinte de l’ethmoïde ou des fosses nasales2).
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »- Lésion locale étendue : généralement découverte comme une masse de plus de 4 cm, avec destruction osseuse et remodelage osseux.
- Extension intracrânienne : fréquente, pouvant envahir la fosse crânienne antérieure2).
- Signes d’infiltration orbitaire : exophtalmie, limitation des mouvements oculaires, gonflement et ptose palpébrale, baisse de l’acuité visuelle, rétrécissement du champ visuel, chémosis et rougeur conjonctivale.
- Syndrome de la fissure orbitaire supérieure : lorsque la tumeur atteint l’apex orbitaire, apparaissent une paralysie complète des mouvements oculaires et des troubles sensitifs dans le territoire V1 du trijumeau. Si le nerf optique est atteint, on parle de syndrome de l’apex orbitaire.
- Paralysie des nerfs crâniens : la paralysie du nerf abducens (diplopie) est particulièrement fréquente1).
- Métastases ganglionnaires cervicales : présentes chez 10 à 30 % des patients au moment du diagnostic2).
- Stade : plus de 60 % sont diagnostiqués aux stades 3 ou 4 de l’AJCC, et 71 à 100 % au stade T43).
Q
Les symptômes initiaux ressemblent-ils à ceux d'une sinusite ?
A
Les symptômes initiaux tels que la congestion nasale, les saignements de nez et les maux de tête sont similaires à ceux de la sinusite chronique, ce qui retarde souvent le diagnostic. Le SNUC se caractérise par une progression rapide des symptômes (quelques semaines à quelques mois) et l’apparition de symptômes oculaires (diplopie, exophtalmie, baisse de l’acuité visuelle) et de paralysies des nerfs crâniens. Lorsque ces signes apparaissent, il faut fortement suspecter une tumeur maligne des sinus.
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Le SNUC est une tumeur maligne dérivée de l’épithélium de Schneider, mais les facteurs de risque clairs ne sont pas établis.
- Association avec l’EBV (virus d’Epstein-Barr) : Une association avec l’EBV a été suggérée dans les populations asiatiques, mais plusieurs rapports indiquent que le génome de l’EBV n’est pas détecté dans les SNUC strictement définis, ce qui rend l’association peu probable1). Les cas EBV-positifs pourraient représenter une autre tumeur avec des caractéristiques de carcinome lymphoépithélial1).
- Exposition professionnelle : Les poussières métalliques et les fibres textiles sont signalées comme des facteurs de risque généraux pour les cancers naso-sinusiens, mais il n’existe pas de données spécifiques au SNUC1).
- Tabagisme : Des patients ayant des antécédents de tabagisme sont rapportés dans des études de cas, mais une relation causale claire n’est pas établie3).
- Contexte moléculaire : La perte du gène SMARCB1 (INI-1) et la mutation IDH2 au codon 172 sont identifiées comme des anomalies moléculaires importantes définissant des sous-types de SNUC.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Imagerie diagnostique
Section intitulée « Imagerie diagnostique »CT : Montre une masse non calcifiée avec obstruction des sinus, destruction osseuse et remodelage osseux. Le rehaussement après injection de contraste est variable. Une invasion orbitaire avec destruction osseuse fait fortement suspecter une tumeur maligne des sinus.
Résultats IRM :
| Séquence d’imagerie | Résultat typique |
|---|---|
| T1 pondéré (sans contraste) | Tumeur homogène isointense aux muscles squelettiques |
| T2 pondéré | Hyperintense par rapport aux muscles squelettiques |
| T1 pondéré (avec contraste) | Rehaussement hétérogène |
Les kystes mucoïdes bénins présentent un signal T2 élevé et homogène, ce qui rend le diagnostic différentiel relativement facile. Un examen histopathologique après biopsie est indispensable pour un diagnostic définitif, et la seule imagerie est insuffisante. Un bilan systémique par TEP-TDM et TDM avec contraste est également réalisé.
Classification par stade (classification de Kadish)
Section intitulée « Classification par stade (classification de Kadish) »Groupe B
Limitée à la cavité nasale et aux sinus paranasaux.
Groupe C
Extension extranasosinusienne incluant l’orbite, la base du crâne ou l’infiltration du parenchyme cérébral.
Stade D modifié
Avec métastases ganglionnaires cervicales ou métastases à distance.
Plus le stade de Kadish est élevé, plus le pronostic est défavorable.
Diagnostic histopathologique
Section intitulée « Diagnostic histopathologique »- Résultats histologiques : grande tumeur fongique, prolifération hypercellulaire avec nécrose étendue, cellules indifférenciées pléomorphes.
- Immunohistochimie (IHC) : Positif pour CK7, CK8, CK8/18, CK19, pan-cytokératine. Négatif pour CK4, CK5/6, CK142).
- Confirmation du type déficient en SMARCB1 (INI-1) : La perte d’expression nucléaire d’INI-1 est cruciale pour le diagnostic définitif3). 72,5 % des patients seraient initialement mal diagnostiqués3).
Diagnostic différentiel : Carcinome épidermoïde, esthésioneuroblastome, carcinome neuroendocrine indifférencié à petites cellules, carcinome lymphoépithélial des sinus nasaux, mélanome malin muqueux, tumeurs malignes hématolymphoïdes, rhabdomyosarcome.
Q
Quels examens sont nécessaires pour un diagnostic définitif du SNUC ?
A
Le diagnostic définitif repose sur l’examen histopathologique après biopsie. La confirmation des marqueurs IHC (CK7, CK8 etc. positifs, CK5/6 etc. négatifs) est essentielle. En cas de suspicion de sous-type déficient en SMARCB1 (INI-1), une IHC pour l’expression nucléaire d’INI-1 est ajoutée. L’imagerie (CT, IRM) est indispensable pour évaluer l’étendue de la lésion et planifier le traitement, mais ne permet pas un diagnostic définitif.
5. Traitements standard
Section intitulée « 5. Traitements standard »Il n’existe pas de stratégie thérapeutique universelle établie ; diverses combinaisons de chimiothérapie, radiothérapie et résection chirurgicale sont utilisées. Si possible, une résection complète est souhaitable ; en cas d’infiltration orbitaire étendue, une radiothérapie seule ou une trithérapie associant chimiothérapie et chirurgie est choisie.
Comparaison des résultats thérapeutiques :
| Stratégie thérapeutique | Estimation du taux de survie à 5 ans |
|---|---|
| Résection chirurgicale + chimioradiothérapie adjuvante postopératoire | 55,8 % |
| Chimioradiothérapie seule | 42,6 % |
| Marge de résection négative | 75,3 % |
| Maladie métastatique associée | 18,6 % |
La survie à 5 ans avec la trithérapie (chimiothérapie + radiothérapie + résection chirurgicale) est de 51 % contre 38 % pour les autres prises en charge. Avec l’IMRT, elle est de 59 % contre 16 % sans IMRT. Une relation dose-réponse a été rapportée : 73 % avec une irradiation ≥ 60 Gy contre 23 %.
Régimes de chimiothérapie : cyclophosphamide + vincristine + doxorubicine, ou étoposide + cisplatine. La dose de radiothérapie recommandée est de 50 à 65 Gy2).
Un rapport japonais (Miyata et al. 2022) a rapporté un cas de SNUC du sinus maxillaire gauche T4bN0M0 non résécable (femme de 75 ans) traité par chimiothérapie d’induction TPF (docétaxel 70 mg/m² + cisplatine 70 mg/m² + fluorouracile 750 mg/m² × 5 jours) → VMAT 70 Gy/35 fractions → complément par curiethérapie interstitielle à haut débit de dose (HDR-ISBT) 16 Gy/4 fractions → nivolumab (240 mg/corps, toutes les 2 semaines), avec une réponse complète à 2 mois et une survie sans maladie à 2 ans6).
Q
Quel est le facteur le plus important influençant les résultats du traitement ?
A
L’obtention d’une marge de résection négative (R0) est la plus importante. La survie à 5 ans est de 75,3 % pour les marges négatives, tandis que tous les patients avec marges positives sont décédés avant 5 ans selon certains rapports. De plus, la trithérapie (chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie) et l’utilisation de la radiothérapie avec modulation d’intensité (IMRT) contribuent à améliorer la survie.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanismes détaillés »Le SNUC est un carcinome indifférencié dérivé de l’épithélium de la membrane de Schneider, mais la classification moléculaire des sous-types progresse.
Type déficient en SMARCB1
Mécanisme : Inactivation du gène suppresseur de tumeur SMARCB1 sur le chromosome 22q11.24). La perte de la protéine INI-1, sous-unité centrale du complexe SWI/SNF, perturbe la régulation transcriptionnelle et les fonctions cellulaires3).
Fréquence : Environ 3 à 6 % des carcinomes nasosinuusiens3)4).
Pronostic : Particulièrement défavorable (OS médian 22 mois, taux de mortalité 45,3 %, métastases à distance 49,3 %)3).
Classification OMS : Classé comme sous-type de SNUC dans la 5e édition de 20223).
Type mutant IDH2
Mécanisme : Les mutations du codon 172 d’IDH2 (R172K, R172S, etc.) entraînent une activité néomorphique, produisant du 2-hydroxyglutarate (2-HG) à partir de l’isocitrate au lieu de l’α-cétoglutarate7).
Résultat : Accumulation de 2-HG → inhibition des histones déméthylases et des enzymes TET → hyperméthylation globale de l’ADN7).
Pronostic : Considéré comme relativement favorable7).
Type déficient en SMARCA4 (BRG1) : Amigay et al. ont rapporté une délétion complète de SMARCA4 et une expression réduite de SMARCB1/INI1 dans les 10 cas de SNUC étudiés2).
Mécanisme d’échappement immunitaire : La diminution de l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) favorise l’échappement immunitaire3). L’augmentation de l’expression de PRAME et BRCA1 pourrait constituer des cibles théoriques pour l’immunothérapie3).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
Section intitulée « Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires »Trinh et al. ont administré une double inhibition des points de contrôle immunitaires par pembrolizumab (200 mg) + ipilimumab (1 mg/kg) à une femme de 56 ans atteinte d’un SNUC métastatique p16 positif, après l’échec de plusieurs lignes de chimiothérapie 5). Une amélioration marquée des métastases hépatiques a été obtenue, mais une polynévrite de grade IV et un SIADH (effets indésirables liés à l’immunité) sont survenus, améliorés par la prednisone à 1 mg/kg. Finalement, la patiente est décédée de la COVID-19 quatre ans après le début de l’immunothérapie. Il a été suggéré que l’ajout du célécoxib, un inhibiteur de la COX-2, pourrait avoir renforcé la réponse immunitaire via l’inhibition de l’IDO1 5).
Dans le premier rapport sur l’immunothérapie (anti-PD-1 tislelizumab) pour le SDSC (sous-type déficient en SMARCB1), un homme de 34 ans ayant reçu un traitement adjuvant après chirurgie et radiochimiothérapie n’a présenté aucune récidive ni métastase à distance après 2 ans 3).
Boost par curiethérapie interstitielle à haut débit de dose (HDR-ISBT)
Section intitulée « Boost par curiethérapie interstitielle à haut débit de dose (HDR-ISBT) »Il existe des rapports japonais sur l’ajout d’un boost de curiethérapie pour les tumeurs résiduelles après radiochimiothérapie curative. Par rapport à la protonthérapie et à la thérapie par ions carbone, l’avantage est un gradient de dose plus raide et moins d’impact sur les tissus normaux, et cela est techniquement réalisable en particulier pour les cancers du sinus maxillaire 6).
Potentiel de la thérapie ciblée moléculaire
Section intitulée « Potentiel de la thérapie ciblée moléculaire »- Type mutant IDH2 : L’application d’inhibiteurs d’IDH déjà approuvés pour d’autres cancers est attendue 7).
- Type déficient en SMARCB1 : La possibilité d’un traitement épigénétique avec des inhibiteurs d’EZH2 est à l’étude 3).
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.