Grup A
Tümör nazal kavite ile sınırlı.
Nazal ve Paranazal Sinüslerin Undiferansiye Karsinomu
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Sinonazal Undiferansiye Karsinom (SNUC) Nedir?
Section titled “1. Sinonazal Undiferansiye Karsinom (SNUC) Nedir?”Sinonazal undiferansiye karsinom (SNUC), ilk kez 1986’da Frierson ve arkadaşları tarafından tanımlanan, burun boşluğu ve/veya paranazal sinüslerde ortaya çıkan son derece nadir ve hızlı ilerleyen bir malign tümördür. Sinonazal mukozayı döşeyen Schneiderian epitelinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Histolojik olarak skuamöz veya glandüler diferansiyasyon göstermeyen undiferansiye karsinom olarak tanımlanır.
İsveç’te yapılan bir çalışmada SNUC, tüm sinonazal tümörlerin %5.8’ini oluşturur. ABD’de yapılan bir çalışmada (318 vaka) %62 erkek, %82.7 beyaz ırk ve en sık 5. dekadda görülür2). Yaşa göre düzeltilmiş insidans 100.000’de 0.02’dir, oldukça düşüktür. En sık görülen yerler burun boşluğu, etmoid sinüs ve maksiller sinüstür; 40-85 yaş arası geniş bir yaş aralığında ortaya çıkar (çoğunlukla 40-50’li yaşlar)2).
Q
SNUC insidansı ne kadardır?
A
Yaşa göre düzeltilmiş insidans 100.000’de 0.02’dir, bu da onu son derece nadir bir tümör yapar. İsveç çalışmasında sinonazal tümörlerin %5.8’ini oluşturur ve 50’li yaşlardaki erkeklerde daha sıktır. Japonya’da paranazal sinüs malign tümörleri arasında en sık skuamöz hücreli karsinom (yaklaşık %80) görülür ve SNUC bunun çok küçük bir kısmını oluşturur.
2. Ana Semptomlar ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Semptomlar ve Klinik Bulgular”Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”- Burun tıkanıklığı ve burun kanaması: En yaygın ilk belirti.
- Baş ağrısı ve yüz ağrısı: Tümörün lokal ilerlemesiyle ortaya çıkar.
- Hızlı semptom ilerlemesi: Haftalar ila aylar içinde hızlı ilerleme karakteristiktir ve iyi huylu hastalıklara (sinüzit gibi) benzerliği nedeniyle tanı sıklıkla gecikir.
- Çift görme: Genellikle tümörün orbita ve kafa tabanına invazyonu nedeniyle abdusens sinir felcinden kaynaklanır1).
- Görme bozukluğu ve göz küresinde ileriye doğru çıkıklık (proptozis): Orbita içinde optik sinir basısı veya tümörün orbitaya doğrudan invazyonu nedeniyle.
- Koku alma duyusunda azalma: Etmoid sinüs ve burun boşluğu lezyonlarında görülür2).
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”- Büyük lokal ilerlemiş lezyon: Genellikle 4 cm’den büyük bir kitle olarak bulunur ve kemik yıkımı ile kemik yeniden şekillenmesi eşlik eder.
- Kafa içi yayılım: Sık görülür ve ön kafa çukuruna invazyon oluşabilir2).
- Orbita invazyon bulguları: Proptozis, göz hareketlerinde kısıtlılık, göz kapağında şişlik ve düşüklük, görme azalması, görme alanı daralması, konjonktiva ödemi ve kızarıklığı.
- Üst orbital fissür sendromu: Tümör orbita apeksine ulaştığında tüm göz hareketlerinde felç ve trigeminal sinir V1 alanında duyu kaybı ortaya çıkar. Optik sinir tutulumu eklendiğinde orbital apeks sendromu oluşur.
- Kraniyal sinir felci: Özellikle abdusens sinir felci (çift görme) sıktır1).
- Boyun lenf nodu metastazı: İlk tanıda %10-30 oranında görülür2).
- Evre: %60’tan fazlası AJCC evre 3 veya 4’tür ve T4 tanısı %71-100 oranındadır3).
Q
İlk belirtiler sinüzite benzer mi?
A
Burun tıkanıklığı, burun kanaması ve baş ağrısı gibi ilk belirtiler kronik sinüzite benzer ve tanıda gecikme sık görülür. SNUC için karakteristik olan, hızlı semptom ilerlemesi (birkaç hafta ila birkaç ay) ve göz semptomlarının (çift görme, göz küresinde belirginleşme, görme azalması) ve kraniyal sinir felcinin ortaya çıkmasıdır. Bunlar eklendiğinde, paranazal sinüs malign tümöründen aktif olarak şüphelenilmelidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”SNUC, Schneiderian membran epitelinden kaynaklanan malign bir tümördür, ancak net risk faktörleri belirlenmemiştir.
- EBV (Epstein-Barr virüsü) ile ilişki: Asya popülasyonunda EBV ilişkisi öne sürülmüştür, ancak kesin olarak tanımlanmış SNUC’de EBV genomunun saptanmadığına dair birden fazla rapor vardır ve ilişki olumsuzdur1). EBV pozitif vakalar, lenfoepitelyal karsinom benzeri özelliklere sahip başka bir tümör olabilir1).
- Mesleki maruziyet: Metal tozu ve tekstil lifleri, nazal ve paranazal sinüs kanserleri için genel risk faktörleri olarak belirtilmiştir, ancak SNUC’ye özgü veri yoktur1).
- Sigara içme: Vaka raporlarında sigara içme öyküsü olan hastalar görülmekle birlikte, net bir nedensel ilişki kurulmamıştır3).
- Moleküler arka plan: SMARCB1 (INI-1) gen delesyonu ve IDH2 kodon 172 mutasyonu, SNUC’nin alt tiplerini tanımlayan önemli moleküler anormallikler olarak tanımlanmıştır.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Görüntüleme Tanısı
Section titled “Görüntüleme Tanısı”BT: Kalsifiye olmayan kitle, sinüs tıkanıklığı, kemik yıkımı ve kemik yeniden şekillenmesini gösterir. Kontrastlı incelemede çeşitli kontrastlanma paternleri izlenir. Kemik yıkımı ile birlikte orbita invazyonu varsa, paranazal sinüs malign tümöründen kuvvetle şüphelenilir.
MRG bulguları:
| Görüntüleme sekansı | Tipik bulgu |
|---|---|
| T1 ağırlıklı (kontrastsız) | İskelet kası ile eş sinyalli homojen kitle |
| T2 ağırlıklı | İskelet kasından daha yüksek sinyal |
| T1 ağırlıklı (kontrastlı) | Heterojen kontrastlanma |
Benign müsinöz kistler T2’de homojen yüksek sinyal gösterdiğinden ayırıcı tanı nispeten kolaydır. Kesin tanı için biyopsi sonrası patolojik inceleme gereklidir ve sadece görüntüleme ile ayırım yeterli değildir. PET-CT ve kontrastlı BT ile tüm vücut taraması da yapılır.
Evreleme (Kadish sınıflaması)
Section titled “Evreleme (Kadish sınıflaması)”Grup B
Nazal kavite ve paranazal sinüslerle sınırlı.
Grup C
Nazal kavite ve sinüslerin ötesine yayılım, orbita, kafa tabanı ve beyin parankimi invazyonu dahil.
Modifiye Evre D
Servikal lenf nodu metastazı veya uzak metastaz mevcut.
Kadish evresi ne kadar yüksekse prognoz o kadar kötüdür.
Patolojik Tanı
Section titled “Patolojik Tanı”- Doku bulguları: Büyük mantar şeklinde tümör, yaygın nekrozlu hiperhücresel proliferasyon, pleomorfik undiferansiye hücreler.
- İmmünohistokimya (IHC): CK7, CK8, CK8/18, CK19 ve pankeratin pozitif. CK4, CK5/6 ve CK14 negatif 2).
- SMARCB1 (INI-1) eksik tipinin doğrulanması: Nükleer INI-1 ekspresyon kaybı kesin tanı için önemlidir 3). Hastaların %72,5’inin ilk seferde yanlış teşhis edildiği bildirilmektedir 3).
Ayırıcı tanı: Skuamöz hücreli karsinom, olfaktör nöroblastom, küçük hücreli undiferansiye nöroendokrin karsinom, sinonazal lenfoepitelyal karsinom, mukozal malign melanom, hematolojik-lenfoid maligniteler, rabdomiyosarkom.
Q
SNUC'un kesin tanısı için hangi testler gereklidir?
A
Kesin tanı, biyopsi sonrası patolojik inceleme ile konur. IHC belirteçlerinin (CK7, CK8 vb. pozitif; CK5/6 vb. negatif) doğrulanması zorunludur. SMARCB1 (INI-1) eksik alt tipinden şüpheleniliyorsa nükleer INI-1 ekspresyonu için IHC eklenir. Görüntüleme (BT, MRG) lezyonun yayılımını değerlendirmek ve tedavi planlaması için gereklidir ancak kesin tanı koydurmaz.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Yerleşik evrensel bir tedavi stratejisi yoktur; kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi rezeksiyonun çeşitli kombinasyonları kullanılır. Mümkünse total eksizyon tercih edilir ve yaygın intraorbital invazyonda tek başına radyoterapi veya kemoterapi + cerrahi üçlü tedavisi seçilir.
Tedavi sonuçlarının karşılaştırması:
| Tedavi stratejisi | Tahmini 5 yıllık sağkalım |
|---|---|
| Cerrahi + adjuvan kemoradyoterapi | %55,8 |
| Kemoterapi ve radyoterapi tek başına | %42.6 |
| Negatif cerrahi sınır | %75.3 |
| Metastatik hastalık birlikteliği | %18.6 |
Üçlü kombinasyon tedavisi (kemoterapi + radyoterapi + cerrahi rezeksiyon) 5 yıllık sağkalım %51 vs diğer yönetim %38. IMRT kullanımı ile %59 vs IMRT olmayan %16. 60 Gy ve üzeri ışınlama ile %73 vs %23 şeklinde doz-yanıt ilişkisi bildirilmiştir.
Kemoterapi rejimi: Siklofosfamid + vinkristin + doksorubisin veya etoposid + sisplatin. Radyasyon dozu 50-65 Gy önerilir2).
Japonya’dan bir rapor (Miyata ve ark. 2022), rezeke edilemeyen T4bN0M0 sol maksiller sinüs SNUC’lu (75 yaşında kadın) bir hastada, TPF indüksiyon kemoterapisi (dosetaksel 70 mg/m² + sisplatin 70 mg/m² + florourasil 750 mg/m² x 5 gün) → VMAT 70 Gy/35 fraksiyon → HDR-ISBT (yüksek doz hızlı interstisyel brakiterapi) boost 16 Gy/4 fraksiyon → nivolumab (240 mg/body, 2 haftada bir) tedavisi ile 2 ay sonra tam yanıt ve 2 yıl hastalıksız sağkalım elde edildiğini bildirmiştir6).
Q
Tedavi sonuçlarını etkileyen en önemli faktör nedir?
A
Negatif cerrahi sınır (R0 rezeksiyon) sağlanması en önemli faktördür. Negatif cerrahi sınırlı vakalarda 5 yıllık sağkalım %75.3 iken, pozitif sınırlı vakaların 5. yıla kadar tamamının öldüğü bildirilmiştir. Ayrıca üçlü kombinasyon tedavisi (kemoterapi + radyoterapi + cerrahi) ve yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT) kullanımı sağkalımı artırmaya katkıda bulunur.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”SNUC, Schneider membran epitelinden kaynaklanan farklılaşmamış bir karsinomdur, ancak moleküler alt tiplendirmesi ilerlemektedir.
SMARCB1 Eksikliği Tipi
Mekanizma: Kromozom 22q11.2 üzerindeki SMARCB1 tümör baskılayıcı geninin inaktivasyonu 4). SWI/SNF kompleksinin çekirdek alt birimi INI-1 proteini kaybolur ve transkripsiyonel düzenleme ile hücresel fonksiyonlar bozulur 3).
Sıklık: Nazal ve sinüs kanserlerinin yaklaşık %3-6’sı 3)4).
Prognoz: Özellikle kötü (medyan genel sağkalım 22 ay, mortalite oranı %45.3, uzak metastaz %49.3) 3).
WHO Sınıflaması: 2022 5. baskısında SNUC’nin bir alt tipi olarak sınıflandırılmıştır 3).
IDH2 Mutasyon Tipi
Mekanizma: IDH2 kodon 172 mutasyonu (R172K, R172S vb.) neomorfik aktiviteye yol açar ve izositrattan α-ketoglutarat yerine 2-hidroksiglutarat (2-HG) üretilir 7).
Sonuç: 2-HG birikimi → histon demetilaz ve TET enzimlerinin inhibisyonu → DNA’da yaygın hipermetilasyon 7).
Prognoz: Nispeten iyi olduğu düşünülmektedir 7).
SMARCA4 (BRG1) Eksikliği Tipi: Amigay ve ark., 10 SNUC vakasının tamamında SMARCA4’ün tam kaybı ve SMARCB1/INI1 ekspresyonunda azalma bildirmiştir 2).
İmmün Kaçış Mekanizması: Majör doku uygunluk kompleksi (MHC) ekspresyonunun azalması immün kaçışı kolaylaştırır 3). PRAME ve BRCA1 ekspresyonundaki artış, immünoterapi için teorik hedefler olabilir 3).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”İmmün kontrol noktası inhibitörleri
Section titled “İmmün kontrol noktası inhibitörleri”Trinh ve ark., multipl kemoterapi hattına yanıt vermeyen 56 yaşında metastatik p16 pozitif SNUC’lu bir kadın hastada, pembrolizumab (200 mg) + ipilimumab (1 mg/kg) ile ikili immün kontrol noktası inhibisyonu uyguladı 5). Karaciğer metastazlarında belirgin iyileşme sağlandı, ancak Grade IV polinörit ve SIADH (immün ilişkili advers olay) gelişti ve prednizon 1 mg/kg ile düzeldi. Sonuçta, immünoterapi başlangıcından 4 yıl sonra hasta COVID-19 nedeniyle öldü. COX-2 inhibitörü selekoksibin eklenmesinin, IDO1 inhibisyonu yoluyla immün yanıtı güçlendirmiş olabileceği düşünülmektedir 5).
SDSC (SMARCB1 eksikliği alt tipi) için immünoterapi (anti-PD-1 ilacı tislelizumab) ile ilgili ilk raporda, cerrahi + kemoradyoterapi sonrası ek tedavi alan 34 yaşında bir erkek hastada 2 yıl sonra nüks ve uzak metastaz görülmedi 3).
Yüksek doz hızlı interstisyel brakiterapi (HDR-ISBT) boost
Section titled “Yüksek doz hızlı interstisyel brakiterapi (HDR-ISBT) boost”Küratif kemoradyoterapi sonrası rezidüel tümöre brakiterapi boost eklenmesine dair Japonya kaynaklı raporlar mevcuttur. Proton ve karbon iyon tedavisine kıyasla doz gradyanının daha dik olması ve normal dokuya daha az etki avantajı sağlar, özellikle maksiller sinüs kanserinde teknik olarak uygulanabilir olduğu belirtilmektedir 6).
Moleküler hedefli tedavi potansiyeli
Section titled “Moleküler hedefli tedavi potansiyeli”- IDH2 mutant tipi: Diğer kanserlerde onaylanmış IDH inhibitörlerinin uygulanması beklenmektedir 7).
- SMARCB1 eksikliği tipi: EZH2 inhibitörleri gibi epigenetik tedavilerin olasılığı araştırılmaktadır 3).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.