Karsinoma tak berdiferensiasi sinonasal

Poin-poin Penting Sekilas

Karsinoma sinus hidung yang tidak berdiferensiasi (SNUC) adalah tumor ganas yang sangat langka pertama kali dilaporkan pada tahun 1986, dengan angka kejadian yang disesuaikan dengan usia sebesar 0,02 per 100.000 orang.
Lebih dari 60% didiagnosis pada stadium AJCC 3 atau 4, merupakan kanker lanjut, dan diagnosis sering tertunda karena gejala awal mirip dengan sinusitis.
Invasi ke orbita dan dasar tengkorak menyebabkan gejala mata seperti diplopia, penurunan penglihatan, proptosis, dan gangguan gerakan mata.
Diagnosis pasti memerlukan diagnosis histopatologis termasuk imunohistokimia (IHK), dan pencitraan saja tidak cukup untuk membedakan.
Identifikasi subtipe molekuler seperti defisiensi SMARCB1 dan mutasi IDH2 berguna untuk perkiraan prognosis dan pilihan pengobatan.
Pengobatan standar adalah kombinasi kemoterapi, radioterapi, dan operasi, namun memastikan margin reseksi negatif mempengaruhi prognosis.

1. Apa itu Karsinoma Sinus Hidung Tidak Berdiferensiasi (SNUC)?

Karsinoma sinus hidung yang tidak berdiferensiasi (SNUC) adalah tumor ganas yang sangat langka dan progresif cepat yang timbul di rongga hidung dan/atau sinus paranasal, pertama kali dilaporkan oleh Frierson dkk. pada tahun 1986. Diyakini berasal dari epitel Schneiderian yang melapisi sinus hidung. Secara histologis, didefinisikan sebagai karsinoma tidak berdiferensiasi yang tidak menunjukkan diferensiasi skuamosa atau kelenjar.

Proporsi SNUC di antara seluruh tumor sinus hidung dilaporkan sebesar 5,8% dalam studi Swedia, dan dalam studi AS (318 kasus) 62% laki-laki, 82,7% kulit putih, dan sering terjadi pada dekade kelima kehidupan ²⁾. Angka kejadian yang disesuaikan dengan usia sangat rendah yaitu 0,02 per 100.000 orang. Lokasi paling umum adalah rongga hidung, sinus etmoid, dan sinus maksilaris, dan terjadi pada rentang usia luas 40–85 tahun (seringkali pada usia 40–50 tahun) ²⁾.

Q Seberapa sering SNUC terjadi?

Angka kejadian yang disesuaikan dengan usia adalah 0,02 per 100.000 orang, merupakan tumor yang sangat langka. Dalam studi Swedia, ini merupakan 5,8% dari tumor sinus hidung, dan cenderung lebih sering terjadi pada pria berusia 50-an. Di Jepang, karsinoma sel skuamosa adalah yang paling umum di antara tumor ganas sinus paranasal (sekitar 80%), dan SNUC merupakan bagian yang sangat kecil.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Hidung tersumbat dan mimisan: Gejala awal yang paling umum.
Sakit kepala dan nyeri wajah: Muncul seiring dengan perluasan tumor secara lokal.
Perkembangan gejala yang cepat: Ditandai dengan perkembangan pesat dalam beberapa minggu hingga bulan, mirip dengan penyakit jinak (seperti sinusitis) sehingga diagnosis sering terlambat.
Penglihatan ganda: Sering disebabkan oleh kelumpuhan saraf abdusen akibat invasi tumor ke orbita atau dasar tengkorak¹⁾.
Gangguan penglihatan dan proptosis: Akibat kompresi saraf optik intraorbita atau invasi langsung tumor ke orbita.
Penurunan indra penciuman: Terjadi pada lesi sinus etmoid dan rongga hidung²⁾.

Temuan Klinis

Lesi lokal yang besar: Biasanya ditemukan sebagai massa >4 cm, disertai destruksi tulang atau remodeling tulang.
Perluasan intrakranial: Sering terjadi, dapat menginvasi fossa kranii anterior²⁾.
Tanda infiltrasi orbita: Proptosis, keterbatasan gerak bola mata, edema dan ptosis kelopak mata, penurunan visus, penyempitan lapang pandang, edema konjungtiva dan hiperemia.
Sindrom fisura orbitalis superior: Jika tumor mencapai apeks orbita, terjadi gangguan gerak bola mata total dan gangguan sensoris area V1 saraf trigeminus. Jika disertai gangguan saraf optik, menjadi sindrom apeks orbita.
Kelumpuhan saraf kranial: Kelumpuhan saraf abdusen (penglihatan ganda) paling sering terjadi¹⁾.
Metastasis kelenjar getah bening leher: Ditemukan pada 10-30% saat diagnosis awal²⁾.
Stadium: Lebih dari 60% berada pada stadium 3 atau 4 AJCC, diagnosis pada T4 berkisar 71-100%³⁾.

Q Apakah gejala awal mirip dengan sinusitis?

Gejala awal seperti hidung tersumbat, mimisan, dan sakit kepala mirip dengan sinusitis kronis, sehingga sering menyebabkan keterlambatan diagnosis. Yang khas dari SNUC adalah perkembangan gejala yang cepat (beberapa minggu hingga bulan) dan munculnya gejala mata (penglihatan ganda, mata menonjol, penurunan penglihatan) serta kelumpuhan saraf kranial. Jika gejala-gejala ini muncul, perlu dicurigai adanya tumor ganas sinus paranasal.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

SNUC adalah tumor ganas yang berasal dari epitel Schneider, namun faktor risiko yang jelas belum diketahui.

Hubungan dengan EBV (Epstein-Barr virus): Pada populasi Asia, hubungan dengan EBV pernah disarankan, namun beberapa laporan menunjukkan bahwa genom EBV tidak terdeteksi pada SNUC yang didefinisikan secara ketat, sehingga hubungan tersebut diragukan¹⁾. Kasus positif EBV mungkin merupakan tumor lain dengan karakteristik seperti karsinoma limfoepitelial¹⁾.
Paparan pekerjaan: Debu logam dan serat tekstil disebut sebagai faktor risiko umum untuk kanker hidung dan sinus, namun tidak ada data spesifik untuk SNUC¹⁾.
Merokok: Laporan kasus menunjukkan beberapa pasien memiliki riwayat merokok, namun hubungan kausal yang jelas belum terbukti³⁾.
Latar belakang molekuler: Defisiensi gen SMARCB1 (INI-1) dan mutasi kodon 172 IDH2 telah diidentifikasi sebagai kelainan molekuler penting yang mendefinisikan subtipe SNUC.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Pencitraan

CT: Menunjukkan massa non-kalsifikasi dengan obstruksi sinus, destruksi tulang, dan remodeling tulang. Setelah kontras, menunjukkan peningkatan yang bervariasi. Jika ditemukan invasi orbita dengan destruksi tulang, sangat mencurigakan tumor ganas sinus.

Temuan MRI:

Urutan pencitraan	Temuan khas
T1-weighted (tanpa kontras)	Massa homogen dengan intensitas sama dengan otot rangka
T2-weighted	Intensitas lebih tinggi dari otot rangka
T1-weighted (dengan kontras)	Peningkatan kontras yang tidak homogen

Kista mukosa jinak menunjukkan sinyal tinggi homogen pada T2, sehingga diferensiasi relatif mudah. Pemeriksaan histopatologi setelah biopsi sangat penting untuk diagnosis definitif; diferensiasi hanya dengan pencitraan tidak memadai. Pemeriksaan seluruh tubuh dengan PET-CT dan CT kontras juga dilakukan.

Stadium (Klasifikasi Kadish)

Grup A

Tumor terbatas di dalam rongga hidung.

Grup B

Terbatas pada rongga hidung dan sinus paranasal.

Grup C

Perluasan di luar hidung dan sinus paranasal termasuk invasi orbita, dasar tengkorak, dan parenkim otak.

Stadium D yang dimodifikasi

Dengan metastasis kelenjar getah bening leher atau metastasis jauh.

Semakin tinggi stadium Kadish, semakin buruk prognosis.

Diagnosis Histopatologi

Temuan jaringan: Tumor jamur besar, proliferasi seluler tinggi dengan nekrosis luas, sel anaplastik pleomorfik.
Imunohistokimia (IHK): Positif untuk CK7, CK8, CK8/18, CK19, pankeratin. Negatif untuk CK4, CK5/6, CK14²⁾.
Konfirmasi defisiensi SMARCB1 (INI-1): Hilangnya ekspresi INI-1 inti penting untuk diagnosis pasti³⁾. 72,5% pasien didiagnosis salah pada awalnya³⁾.

Diagnosis banding: Karsinoma sel skuamosa, neuroblastoma olfaktorius, karsinoma neuroendokrin anaplastik sel kecil, karsinoma limfoepitelial sinonasal, melanoma maligna mukosa, tumor ganas hematolimfoid, rhabdomyosarcoma.

Q Pemeriksaan apa yang diperlukan untuk diagnosis pasti SNUC?

Diagnosis pasti didasarkan pada pemeriksaan histopatologi setelah biopsi. Konfirmasi penanda IHK (positif untuk CK7, CK8 dll., negatif untuk CK5/6 dll.) sangat penting. Jika dicurigai subtipe defisiensi SMARCB1 (INI-1), IHK untuk ekspresi INI-1 inti ditambahkan. Pencitraan (CT, MRI) penting untuk menilai luas lesi dan perencanaan pengobatan, tetapi tidak memberikan diagnosis pasti.

5. Pengobatan Standar

Tidak ada strategi pengobatan universal yang mapan, dan berbagai kombinasi kemoterapi, radioterapi, dan reseksi bedah digunakan. Jika memungkinkan, reseksi total lebih diinginkan. Untuk invasi orbital luas, radioterapi saja atau terapi kombinasi tiga (kemoterapi + operasi) dipilih.

Perbandingan hasil pengobatan:

Strategi Pengobatan	Perkiraan Tingkat Kelangsungan Hidup 5 Tahun
Reseksi bedah + kemoradioterapi adjuvan pasca operasi	55,8%
Kemoradioterapi saja	42,6%
Margin reseksi negatif	75,3%
Penyakit metastasis penyerta	18,6%

Terapi kombinasi tiga (kemoterapi + radioterapi + reseksi bedah) memberikan angka kelangsungan hidup 5 tahun 51% vs 38% pada penanganan lain. Penggunaan IMRT memberikan 59% vs non-IMRT 16%. Hubungan dosis-respons dilaporkan dengan dosis radiasi ≥60 Gy (73% vs 23%).

Regimen kemoterapi: Siklofosfamid + vinkristin + doksorubisin, atau etoposid + cisplatin. Dosis radiasi yang direkomendasikan 50–65 Gy²⁾.

Laporan dari Jepang (Miyata dkk. 2022): Seorang wanita 75 tahun dengan SNUC sinus maksilaris kiri yang tidak dapat direseksi T4bN0M0, menerima kemoterapi induksi TPF (dosetaksel 70 mg/m² + cisplatin 70 mg/m² + fluorourasil 750 mg/m² selama 5 hari) → VMAT 70 Gy/35 fraksi → boost HDR-ISBT 16 Gy/4 fraksi → nivolumab (240 mg/body, setiap 2 minggu). Setelah 2 bulan, tercapai respons lengkap, dan bebas penyakit selama 2 tahun⁶⁾.

Q Faktor apa yang paling penting mempengaruhi hasil pengobatan?

Memastikan margin reseksi negatif (R0) adalah yang terpenting. Angka kelangsungan hidup 5 tahun pada pasien dengan margin negatif adalah 75,3%, sedangkan semua pasien dengan margin positif meninggal sebelum tahun ke-5. Terapi kombinasi tiga (kemoterapi + radioterapi + operasi) dan penggunaan IMRT berkontribusi pada peningkatan kelangsungan hidup.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Detail

SNUC adalah karsinoma tidak berdiferensiasi yang berasal dari epitel membran Schneider, dan subtipe molekuler telah berkembang.

Tipe Defisiensi SMARCB1

Mekanisme: Inaktivasi gen supresor tumor SMARCB1 pada kromosom 22q11.2 ⁴⁾. Hilangnya protein INI-1, subunit inti kompleks SWI/SNF, mengganggu regulasi transkripsi dan fungsi seluler ³⁾.

Frekuensi: Sekitar 3-6% dari karsinoma sinonasal ³⁾⁴⁾.

Prognosis: Sangat buruk (median OS 22 bulan, angka kematian 45,3%, metastasis jauh 49,3%) ³⁾.

Klasifikasi WHO: Diklasifikasikan sebagai subtipe SNUC pada edisi ke-5 tahun 2022 ³⁾.

Tipe Mutasi IDH2

Mekanisme: Mutasi pada kodon 172 IDH2 (misalnya R172K, R172S) menghasilkan aktivitas neomorfik, menghasilkan 2-hidroksiglutarat (2-HG) dari asam sitrat, bukan α-ketoglutarat ⁷⁾.

Hasil: Akumulasi 2-HG → inhibisi enzim demetilasi histon dan enzim TET → hipermetilasi DNA secara global ⁷⁾.

Prognosis: Dianggap relatif baik ⁷⁾.

Tipe Defisiensi SMARCA4 (BRG1): Amigay dkk. melaporkan hilangnya SMARCA4 secara lengkap dan penurunan ekspresi SMARCB1/INI1 pada semua 10 kasus SNUC ²⁾.

Mekanisme Penghindaran Imun: Penurunan ekspresi kompleks histokompatibilitas utama (MHC) mendorong penghindaran imun ³⁾. Peningkatan ekspresi PRAME dan BRCA1 dapat menjadi target teoritis untuk imunoterapi ³⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Inhibitor checkpoint imun

Trinh dkk. melaporkan seorang wanita berusia 56 tahun dengan SNUC p16-positif metastatik, setelah beberapa lini kemoterapi gagal, diberikan penghambatan checkpoint ganda dengan pembrolizumab (200 mg) + ipilimumab (1 mg/kg) ⁵⁾. Terjadi perbaikan signifikan pada metastasis hati, tetapi terjadi polineuritis Grade IV dan SIADH (efek samping terkait imun), yang membaik dengan prednison 1 mg/kg. Akhirnya meninggal karena COVID-19 4 tahun setelah memulai imunoterapi. Penambahan inhibitor COX-2 celecoxib diduga meningkatkan respons imun melalui inhibisi IDO1 ⁵⁾.

Pada laporan pertama imunoterapi (anti-PD-1 tislelizumab) untuk SDSC (subtipe defisien SMARCB1), diberikan setelah operasi dan kemoradioterapi pada pria berusia 34 tahun, hasilnya tidak ada kekambuhan setelah 2 tahun dan tidak ada metastasis jauh ³⁾.

Boost brakiterapi interstisial dosis tinggi (HDR-ISBT)

Ada laporan dari Jepang tentang penambahan boost brakiterapi untuk sisa tumor setelah kemoradioterapi kuratif. Keuntungannya adalah gradien dosis yang tajam dan efek lebih kecil pada jaringan normal dibandingkan terapi proton dan ion karbon, dan secara teknis layak terutama pada kanker sinus maksilaris ⁶⁾.

Potensi terapi target molekuler

Tipe mutasi IDH2: Diharapkan aplikasi inhibitor IDH yang sudah disetujui untuk kanker lain ⁷⁾.
Tipe defisiensi SMARCB1: Kemungkinan terapi epigenetik seperti inhibitor EZH2 sedang diteliti ³⁾.

8. Referensi

Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.