کارسینوم تمایزنیافته سینونازال

نکات کلیدی در یک نگاه

کارسینوم تمایزنیافته سینونازال (SNUC) یک تومور بدخیم بسیار نادر است که اولین بار در سال 1986 گزارش شد و میزان بروز استاندارد شده سنی آن 0.02 در هر 100000 نفر است.
بیش از 60% موارد در مراحل 3 یا 4 AJCC تشخیص داده می‌شوند و به دلیل شباهت علائم اولیه به سینوزیت، تشخیص اغلب به تأخیر می‌افتد.
تهاجم به مدار چشم و قاعده جمجمه باعث علائم چشمی مانند دوبینی، کاهش بینایی، بیرون‌زدگی چشم و اختلال حرکات چشم می‌شود.
تشخیص قطعی نیاز به بررسی آسیب‌شناسی بافتی شامل ایمونوهیستوشیمی (IHC) دارد و تصویربرداری به تنهایی برای افتراق کافی نیست.
شناسایی زیرگروه‌های مولکولی مانند نوع کمبود SMARCB1 و نوع جهش IDH2 برای پیش‌آگهی و انتخاب درمان مفید است.
درمان استاندارد ترکیبی از شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و جراحی است، اما دستیابی به حاشیه جراحی منفی برای پیش‌آگهی حیاتی است.

1. کارسینوم تمایزنیافته سینونازال (SNUC) چیست؟

کارسینوم تمایزنیافته سینونازال (SNUC) یک تومور بدخیم بسیار نادر و با رشد سریع است که اولین بار در سال 1986 توسط Frierson و همکاران گزارش شد و از حفره بینی و/یا سینوس‌های پارانازال منشأ می‌گیرد. تصور می‌شود از اپیتلیوم اشنایدری (Schneiderian epithelium) پوشاننده سینونازال ایجاد می‌شود. از نظر بافت‌شناسی، به عنوان کارسینوم تمایزنیافته بدون تمایز سنگفرشی یا غده‌ای تعریف می‌شود.

بر اساس یک مطالعه سوئدی، SNUC 5.8% از کل تومورهای سینونازال را تشکیل می‌دهد. در یک مطالعه آمریکایی (318 مورد)، 62% مرد، 82.7% سفیدپوست و شایع‌ترین دهه زندگی دهه پنجم بود²⁾. میزان بروز استاندارد شده سنی 0.02 در هر 100000 نفر است که بسیار پایین است. شایع‌ترین محل‌های درگیری حفره بینی، سینوس اتموئید و سینوس فک بالا هستند و محدوده سنی وسیعی از 40 تا 85 سال را شامل می‌شود (بیشتر در دهه 40-50)²⁾.

Q میزان بروز SNUC چقدر است؟

میزان بروز استاندارد شده سنی 0.02 در هر 100000 نفر است که توموری بسیار نادر محسوب می‌شود. در مطالعه سوئدی، 5.8% از تومورهای سینونازال را تشکیل می‌دهد و در مردان دهه پنجم زندگی شایع‌تر است. در ژاپن، شایع‌ترین تومور بدخیم سینوس‌های پارانازال کارسینوم سلول سنگفرشی (حدود 80%) است و SNUC بخش بسیار کوچکی از آن را تشکیل می‌دهد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

احتقان بینی و خونریزی بینی: شایع‌ترین علامت اولیه.
سردرد و درد صورت: با گسترش موضعی تومور ظاهر می‌شود.
پیشرفت سریع علائم: مشخصه آن پیشرفت سریع طی چند هفته تا چند ماه است و به دلیل شباهت به بیماری‌های خوش‌خیم (مانند سینوزیت) تشخیص اغلب به تأخیر می‌افتد.
دوبینی: اغلب ناشی از فلج عصب ابدوسنس به دلیل تهاجم تومور به مدار چشم و قاعده جمجمه است¹⁾.
اختلال بینایی و برون‌افتادگی چشم: ناشی از فشار بر عصب بینایی در مدار یا تهاجم مستقیم تومور به مدار.
کاهش حس بویایی: در ضایعات استخوان پرویزنی و حفره بینی رخ می‌دهد²⁾.

یافته‌های بالینی

ضایعه موضعی پیشرفته بزرگ: معمولاً به صورت توده‌ای بزرگتر از 4 سانتی‌متر همراه با تخریب استخوان و بازسازی استخوانی یافت می‌شود.
گسترش داخل جمجمه‌ای: شایع است و می‌تواند به حفره قدامی جمجمه نفوذ کند²⁾.
یافته‌های تهاجم به مدار: برون‌افتادگی چشم، محدودیت حرکت چشم، تورم و افتادگی پلک، کاهش بینایی، تنگ شدن میدان بینایی، ادم و قرمزی ملتحمه.
سندرم شکاف فوقانی کاسه چشم: هنگامی که تومور به نوک مدار می‌رسد، فلج کامل حرکات چشم و اختلال حسی در ناحیه V1 عصب سه‌قلو ایجاد می‌شود. اگر درگیری عصب بینایی نیز اضافه شود، سندرم نوک مدار رخ می‌دهد.
فلج اعصاب مغزی: فلج عصب ابدوسنس (دوبینی) به ویژه شایع است¹⁾.
متاستاز به غدد لنفاوی گردن: در 10 تا 30٪ موارد در زمان تشخیص اولیه دیده می‌شود²⁾.
مرحله بیماری: بیش از 60٪ موارد در مرحله 3 یا 4 AJCC تشخیص داده می‌شوند و تشخیص در مرحله T4 در 71 تا 100٪ موارد است³⁾.

Q آیا علائم اولیه شبیه سینوزیت است؟

علائم اولیه مانند گرفتگی بینی، خونریزی بینی و سردرد مشابه سینوزیت مزمن است و تشخیص اغلب به تأخیر می‌افتد. ویژگی SNUC پیشرفت سریع علائم (چند هفته تا چند ماه) و بروز علائم چشمی (دوبینی، برجستگی چشم، کاهش بینایی) و فلج اعصاب جمجمه‌ای است. در صورت وجود این علائم، باید به تومور بدخیم سینوس بینی مشکوک شد.

3. علل و عوامل خطر

SNUC یک تومور بدخیم ناشی از اپیتلیوم غشای اشنایدر است، اما عوامل خطر مشخصی برای آن شناسایی نشده است.

ارتباط با EBV (ویروس اپشتین-بار): در جمعیت آسیایی ارتباط با EBV مطرح شده است، اما چندین گزارش نشان می‌دهد که در SNUC با تعریف دقیق، ژنوم EBV یافت نمی‌شود و این ارتباط رد می‌شود¹⁾. موارد EBV مثبت ممکن است تومورهای دیگری با ویژگی‌های کارسینوم لنفو اپیتلیال باشند¹⁾.
مواجهه شغلی: گرد و غبار فلزات و الیاف پارچه به عنوان عوامل خطر عمومی برای سرطان بینی و سینوس ذکر شده‌اند، اما داده‌های اختصاصی برای SNUC وجود ندارد¹⁾.
سیگار کشیدن: در گزارش‌های موردی، بیمارانی با سابقه سیگار کشیدن دیده می‌شوند، اما رابطه علّی مشخصی ثابت نشده است³⁾.
زمینه مولکولی: فقدان ژن SMARCB1 (INI-1) و جهش کدون 172 IDH2 به عنوان ناهنجاری‌های مولکولی مهمی که زیرگروه‌های SNUC را تعریف می‌کنند، شناسایی شده‌اند.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص تصویربرداری

سی‌تی اسکن: توده غیرکلسیفیه با انسداد سینوس، تخریب استخوان و بازسازی استخوان را نشان می‌دهد. با کنتراست، الگوهای تقویتی متنوعی دیده می‌شود. اگر تهاجم به مدار چشم همراه با تخریب استخوان وجود داشته باشد، به شدت به تومور بدخیم سینوس بینی مشکوک می‌شویم.

یافته‌های ام‌آرآی:

توالی تصویربرداری	یافته معمول
T1-weighted (بدون کنتراست)	توده همگن با سیگنال برابر با عضله اسکلتی
T2-weighted	سیگنال بالاتر از عضله اسکلتی
T1-weighted (با کنتراست)	افزایش ناهمگن

کیست موسینی خوش‌خیم در T2 سیگنال یکنواخت بالا نشان می‌دهد، بنابراین افتراق نسبتاً آسان است. برای تشخیص قطعی، بررسی بافت‌شناسی پس از بیوپسی ضروری است و افتراق تنها با تصویربرداری کافی نیست. همچنین بررسی کامل بدن با PET-CT و CT با کنتراست انجام می‌شود.

مرحله‌بندی (طبقه‌بندی کادیش)

گروه A

تومور محدود به حفره بینی.

گروه B

محدود به حفره بینی و سینوس‌های پارانازال.

گروه C

گسترش به خارج از حفره بینی و سینوس‌ها شامل تهاجم به مدار، قاعده جمجمه و پارانشیم مغز.

مرحله اصلاح‌شده D

با متاستاز به غدد لنفاوی گردنی یا متاستاز دوردست.

هرچه مرحله کادیش بالاتر باشد، پیش‌آگهی بدتر است.

تشخیص پاتولوژی

یافته‌های بافتی: تومور قارچی بزرگ، تکثیر سلولی پرسلول با نکروز گسترده، سلول‌های تمایزنیافته پلئومورفیک.
ایمونوهیستوشیمی (IHC): CK7، CK8، CK8/18، CK19 و پان‌کراتین مثبت. CK4، CK5/6 و CK14 منفی ²⁾.
تأیید نوع کمبود SMARCB1 (INI-1): از دست دادن بیان هسته‌ای INI-1 برای تشخیص قطعی مهم است ³⁾. گفته می‌شود 72.5٪ از بیماران در اولین بار به اشتباه تشخیص داده می‌شوند ³⁾.

تشخیص افتراقی: کارسینوم سلول سنگفرشی، نوروبلاستوم بویایی، کارسینوم نورواندوکرین تمایزنیافته سلول کوچک، کارسینوم لنفو اپیتلیال سینونازال، ملانوم بدخیم مخاطی، تومورهای بدخیم خونی-لنفاوی، رابدومیوسارکوم.

Q برای تشخیص قطعی SNUC چه آزمایش‌هایی لازم است؟

تشخیص قطعی بر اساس بررسی پاتولوژیک پس از بیوپسی است. تأیید مارکرهای IHC (مانند مثبت بودن CK7، CK8 و منفی بودن CK5/6 و غیره) ضروری است. در صورت مشکوک بودن به زیرگروه کمبود SMARCB1 (INI-1)، IHC برای بیان هسته‌ای INI-1 اضافه می‌شود. تصویربرداری (CT، MRI) برای ارزیابی وسعت ضایعه و برنامه‌ریزی درمان ضروری است، اما برای تشخیص قطعی کافی نیست.

5. روش‌های درمانی استاندارد

استراتژی درمانی جهانی و ثابتی وجود ندارد و از ترکیبات مختلف شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و جراحی استفاده می‌شود. در صورت امکان، برداشت کامل تومور مطلوب است و در موارد نفوذ گسترده به داخل کاسه چشم، پرتودرمانی به تنهایی یا درمان سه‌گانه شیمی‌درمانی به همراه جراحی انتخاب می‌شود.

مقایسه نتایج درمان:

استراتژی درمان	برآورد بقای 5 ساله
جراحی + شیمی‌رادیوتراپی کمکی پس از عمل	55.8٪
شیمی‌رادیوتراپی به تنهایی	42.6%
حاشیه برداشتن منفی	75.3%
بیماری متاستاتیک همراه	18.6%

درمان ترکیبی سه‌گانه (شیمی‌درمانی + رادیوتراپی + برداشتن جراحی) بقای 5 ساله 51% در مقابل 38% برای سایر مدیریت‌ها. با استفاده از IMRT 59% در مقابل 16% بدون IMRT. با دوز تابش 60 گری یا بیشتر 73% در مقابل 23%، رابطه دوز-پاسخ گزارش شده است.

رژیم شیمی‌درمانی: سیکلوفسفامید + وینکریستین + دوکسوروبیسین، یا اتوپوزید + سیس‌پلاتین. دوز تابش 50 تا 65 گری توصیه می‌شود²⁾.

در گزارشی از ژاپن (Miyata و همکاران 2022)، یک بیمار زن 75 ساله با SNUC غیرقابل برداشت T4bN0M0 سینوس ماگزیلاری چپ، تحت شیمی‌درمانی القایی TPF (دوکتاکسل 70 mg/m² + سیس‌پلاتین 70 mg/m² + فلوئورواوراسیل 750 mg/m² به مدت 5 روز) → VMAT 70 Gy/35 جلسه → تقویت HDR-ISBT (براکی‌تراپی داخل بافتی با دوز بالا) 16 Gy/4 جلسه → نیوولوماب (240 mg/body هر دو هفته) قرار گرفت و پس از 2 ماه پاسخ کامل و بقای بدون بیماری به مدت 2 سال حاصل شد⁶⁾.

Q مهم‌ترین عامل مؤثر بر نتایج درمان چیست؟

تضمین حاشیه برداشتن منفی (R0) مهم‌ترین عامل است. در حالی که بقای 5 ساله موارد با حاشیه منفی 75.3% است، موارد با حاشیه مثبت تا سال پنجم همگی فوت کرده‌اند. همچنین درمان ترکیبی سه‌گانه (شیمی‌درمانی + رادیوتراپی + جراحی) و استفاده از رادیوتراپی با شدت مدوله شده (IMRT) به بهبود بقا کمک می‌کند.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

SNUC یک کارسینوم تمایزنیافته مشتق از اپیتلیوم غشای اشنایدر است، اما زیرگروه‌های مولکولی آن در حال پیشرفت هستند.

نوع کمبود SMARCB1

مکانیسم: غیرفعال شدن ژن سرکوبگر تومور SMARCB1 روی کروموزوم 22q11.2 ⁴⁾. پروتئین INI-1 زیرواحد اصلی کمپلکس SWI/SNF از بین می‌رود و تنظیم رونویسی و عملکرد سلولی مختل می‌شود ³⁾.

فراوانی: حدود 3 تا 6 درصد از سرطان‌های بینی و سینوس ³⁾⁴⁾.

پیش‌آگهی: به ویژه نامطلوب (میانگین بقای کلی 22 ماه، میزان مرگ‌ومیر 45.3٪، متاستاز دوردست 49.3٪) ³⁾.

طبقه‌بندی WHO: در ویرایش پنجم 2022 به عنوان زیرگروه SNUC طبقه‌بندی شده است ³⁾.

نوع جهش IDH2

مکانیسم: جهش در کدون 172 IDH2 (مانند R172K، R172S) منجر به فعالیت نومورفیک می‌شود و به جای α-کتوگلوتارات، 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) از ایزوسیترات تولید می‌شود ⁷⁾.

نتیجه: تجمع 2-HG → مهار آنزیم‌های دمتیلاز هیستون و TET → متیلاسیون بیش از حد سراسری DNA ⁷⁾.

پیش‌آگهی: نسبتاً مطلوب در نظر گرفته می‌شود ⁷⁾.

نوع کمبود SMARCA4 (BRG1): Amigay و همکاران در 10 مورد SNUC، حذف کامل SMARCA4 و کاهش بیان SMARCB1/INI1 را گزارش کرده‌اند ²⁾.

مکانیسم فرار ایمنی: کاهش بیان کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC) فرار ایمنی را تسهیل می‌کند ³⁾. افزایش بیان PRAME و BRCA1 ممکن است اهداف نظری برای ایمونوتراپی باشند ³⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

Trinh و همکاران در یک زن ۵۶ ساله مبتلا به SNUC متاستاتیک p16 مثبت که به چندین خط شیمی‌درمانی پاسخ نداده بود، از مهار دوگانه ایست بازرسی ایمنی با پمبرولیزوماب (۲۰۰ میلی‌گرم) به همراه ایپیلیموماب (۱ میلی‌گرم/کیلوگرم) استفاده کردند ⁵⁾. بهبود قابل توجهی در متاستازهای کبدی حاصل شد، اما پلی‌نوریت و SIADH درجه IV (عوارض جانبی مرتبط با ایمنی) رخ داد که با پردنیزون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم بهبود یافت. در نهایت، بیمار ۴ سال پس از شروع ایمنی‌درمانی به دلیل COVID-19 فوت کرد. افزودن سلکوکسیب (مهارکننده COX-2) ممکن است پاسخ ایمنی را از طریق مهار IDO1 تقویت کرده باشد ⁵⁾.

در اولین گزارش از ایمنی‌درمانی (داروی ضد PD-1 به نام tislelizumab) برای SDSC (زیرگروه کمبود SMARCB1)، یک مرد ۳۴ ساله که پس از جراحی و شیمی‌پرتو‌درمانی، داروی مذکور را دریافت کرد، پس از ۲ سال عود و متاستاز دوردست نداشت ³⁾.

بوست براکی‌تراپی داخل بافتی با نرخ دوز بالا (HDR-ISBT)

گزارش‌هایی از ژاپن در مورد افزودن بوست براکی‌تراپی برای تومور باقی‌مانده پس از شیمی‌پرتو‌درمانی رادیکال وجود دارد. مزیت آن نسبت به پرتو‌درمانی پروتونی و کربن یونی، شیب دوز تندتر و تأثیر کمتر بر بافت طبیعی است و به ویژه در سرطان سینوس ماگزیلاری از نظر فنی قابل انجام است ⁶⁾.

پتانسیل درمان هدفمند مولکولی

نوع جهش IDH2: انتظار می‌رود که مهارکننده‌های IDH که برای سایر سرطان‌ها تأیید شده‌اند، در اینجا نیز قابل استفاده باشند ⁷⁾.
نوع کمبود SMARCB1: امکان درمان اپی‌ژنتیکی با مهارکننده‌های EZH2 در حال بررسی است ³⁾.

۸. منابع

Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.