Gruppe A
Tumor auf die Nasenhöhle beschränkt.
Undifferenziertes Nasennebenhöhlenkarzinom
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist das sinunasale undifferenzierte Karzinom (SNUC)?
Abschnitt betitelt „1. Was ist das sinunasale undifferenzierte Karzinom (SNUC)?“Das sinunasale undifferenzierte Karzinom (SNUC) ist ein extrem seltener und schnell fortschreitender bösartiger Tumor, der in der Nasenhöhle und/oder den Nasennebenhöhlen auftritt und erstmals 1986 von Frierson et al. beschrieben wurde. Es wird angenommen, dass er vom Schneider-Epithel ausgeht, das die Nasennebenhöhlen auskleidet. Histologisch ist es als undifferenziertes Karzinom ohne Plattenepithel- oder Drüsendifferenzierung definiert.
Laut einer schwedischen Studie macht SNUC 5,8 % aller sinunasalen Tumoren aus. Eine US-amerikanische Studie (318 Fälle) berichtet von 62 % Männern, 82,7 % Weißen und einer Häufung in den 50ern 2). Die altersadjustierte Inzidenz ist mit 0,02 pro 100.000 Personen extrem niedrig. Die häufigsten Lokalisationen sind die Nasenhöhle, das Siebbein und die Kieferhöhle, mit einem breiten Altersspektrum von 40 bis 85 Jahren (meist 40-50 Jahre) 2).
Q
Wie hoch ist die Inzidenz von SNUC?
A
Die altersadjustierte Inzidenz beträgt 0,02 pro 100.000 Personen, was es zu einem extrem seltenen Tumor macht. Laut einer schwedischen Studie macht er 5,8 % der sinunasalen Tumoren aus, mit einer Häufung bei Männern in den 50ern. In Japan ist das Plattenepithelkarzinom der häufigste bösartige Tumor der Nasennebenhöhlen (etwa 80 %), und SNUC macht nur einen sehr kleinen Teil davon aus.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“- Nasenverstopfung und Nasenbluten: die häufigsten Erstsymptome.
- Kopfschmerzen und Gesichtsschmerzen: treten mit der lokalen Ausbreitung des Tumors auf.
- Schnelles Fortschreiten der Symptome: gekennzeichnet durch eine schnelle Progression über Wochen bis Monate, ähnlich wie bei gutartigen Erkrankungen (Sinusitis etc.), was die Diagnose verzögern kann.
- Doppelbilder: häufig verursacht durch eine Abduzensparese aufgrund einer Infiltration der Orbita oder Schädelbasis1).
- Sehstörungen und Exophthalmus: durch Kompression des Sehnervs in der Orbita oder direkte Tumorinfiltration der Orbita.
- Hyposmie: tritt bei Erkrankungen des Siebbeins oder der Nasenhöhle auf2).
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“- Großer lokal fortgeschrittener Tumor: wird meist als >4 cm große Raumforderung mit Knochendestruktion und Knochenumbau entdeckt.
- Intrakranielle Ausbreitung: häufig, kann in die vordere Schädelgrube infiltrieren2).
- Orbitainfiltrationszeichen: Exophthalmus, Bewegungseinschränkung der Augen, Lidödem und Ptosis, Sehverschlechterung, Gesichtsfeldeinschränkung, Chemosis und konjunktivale Rötung.
- Syndrom der oberen Orbitafissur: reicht der Tumor bis zur Orbitaspitze, treten vollständige Augenbewegungsstörungen und sensible Störungen im V1-Bereich des Trigeminus auf. Kommt eine Sehnervenschädigung hinzu, spricht man vom Orbitaspitzensyndrom.
- Hirnnervenlähmungen: besonders häufig ist die Abduzensparese (Doppelbilder)1).
- Zervikale Lymphknotenmetastasen: bei 10–30 % der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose2).
- Stadium: über 60 % werden im AJCC-Stadium 3 oder 4 diagnostiziert, T4-Diagnose bei 71–100 %3).
Q
Ähneln die Anfangssymptome denen einer Sinusitis?
A
Die ersten Symptome wie Nasenverstopfung, Nasenbluten und Kopfschmerzen ähneln denen einer chronischen Sinusitis, was zu einer Verzögerung der Diagnose führen kann. Charakteristisch für SNUC sind ein schnelles Fortschreiten der Symptome (Wochen bis Monate) und das Auftreten von Augensymptomen (Doppeltsehen, Exophthalmus, Sehverschlechterung) und Hirnnervenlähmungen. Wenn diese hinzukommen, sollte aktiv ein bösartiger Sinustumor vermutet werden.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“SNUC ist ein bösartiger Tumor, der vom Schneider-Epithel ausgeht, aber klare Risikofaktoren sind nicht etabliert.
- Assoziation mit EBV (Epstein-Barr-Virus) : Bei asiatischen Populationen wurde eine EBV-Assoziation vermutet, aber mehrere Berichte zeigen, dass bei streng definiertem SNUC das EBV-Genom nicht nachweisbar ist, sodass die Assoziation negativ ist1). EBV-positive Fälle könnten ein anderer Tumor mit lymphoepitheliomähnlichen Merkmalen sein1).
- Berufliche Exposition : Metallstaub und Textilfasern werden als allgemeine Risikofaktoren für Nasennebenhöhlenkrebs genannt, aber es gibt keine spezifischen Daten für SNUC1).
- Rauchen : In Fallberichten werden gelegentlich Patienten mit Raucheranamnese erwähnt, aber ein klarer kausaler Zusammenhang ist nicht etabliert3).
- Molekularer Hintergrund : SMARCB1 (INI-1)-Gendefekt und IDH2-Codon-172-Mutation wurden als wichtige molekulare Anomalien identifiziert, die Subtypen von SNUC definieren.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Bildgebende Diagnostik
Abschnitt betitelt „Bildgebende Diagnostik“CT : Zeigt eine nicht verkalkte Raumforderung mit Sinusobstruktion, Knochendestruktion und Knochenremodellierung. Nach Kontrastmittelgabe zeigt sich ein variables Enhancement. Bei orbitaler Infiltration mit Knochendestruktion ist ein bösartiger Sinustumor stark zu vermuten.
MRT-Befunde:
| Bildgebungssequenz | Typischer Befund |
|---|---|
| T1-gewichtet (ohne Kontrastmittel) | Homogener Tumor mit Signalisointensität zur Skelettmuskulatur |
| T2-gewichtet | Hyperintens im Vergleich zur Skelettmuskulatur |
| T1-gewichtet (mit Kontrastmittel) | Heterogenes Enhancement |
Benigne muzinöse Zysten zeigen ein homogenes T2-Hochsignal, daher ist die Abgrenzung relativ einfach. Für die endgültige Diagnose ist eine histopathologische Untersuchung nach Biopsie unerlässlich; die Bildgebung allein reicht nicht aus. Eine Ganzkörperuntersuchung mittels PET-CT und Kontrast-CT wird ebenfalls durchgeführt.
Stadieneinteilung (Kadish-Klassifikation)
Abschnitt betitelt „Stadieneinteilung (Kadish-Klassifikation)“Gruppe B
Auf Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen beschränkt.
Gruppe C
Ausbreitung über die Nase und Nasennebenhöhlen hinaus, einschließlich Orbita, Schädelbasis oder Infiltration des Hirnparenchyms.
Modifiziertes Stadium D
Mit zervikalen Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen.
Je höher das Kadish-Stadium, desto schlechter die Prognose.
Pathohistologische Diagnose
Abschnitt betitelt „Pathohistologische Diagnose“- Histologischer Befund : Großer pilzartiger Tumor, hochzellige Proliferation mit ausgedehnter Nekrose, pleomorphe undifferenzierte Zellen.
- Immunhistochemie (IHC) : Positiv für CK7, CK8, CK8/18, CK19, Pan-Keratin. Negativ für CK4, CK5/6, CK142).
- Bestätigung des SMARCB1 (INI-1)-defizienten Typs : Verlust der nukleären INI-1-Expression ist entscheidend für die definitive Diagnose3). 72,5 % der Patienten werden initial fehldiagnostiziert3).
Differenzialdiagnose : Plattenepithelkarzinom, olfaktorisches Neuroblastom, kleinzelliges undifferenziertes neuroendokrines Karzinom, lymphoepitheliales Karzinom der Nasennebenhöhlen, mukosales malignes Melanom, hämatolymphoide Malignome, Rhabdomyosarkom.
Q
Welche Untersuchungen sind für die definitive Diagnose eines SNUC erforderlich?
A
Die definitive Diagnose erfolgt durch die pathohistologische Untersuchung nach Biopsie. Die Bestätigung der IHC-Marker (CK7, CK8 usw. positiv, CK5/6 usw. negativ) ist obligatorisch. Bei Verdacht auf den SMARCB1 (INI-1)-defizienten Subtyp wird eine IHC auf nukleäre INI-1-Expression hinzugefügt. Bildgebung (CT, MRT) ist für die Beurteilung der Ausdehnung der Läsion und die Behandlungsplanung unerlässlich, liefert jedoch keine definitive Diagnose.
5. Standardbehandlungen
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlungen“Es gibt keine etablierte universelle Behandlungsstrategie; verschiedene Kombinationen aus Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgischer Resektion werden eingesetzt. Wenn möglich, ist eine vollständige Resektion wünschenswert; bei ausgedehnter orbitaler Infiltration wird eine alleinige Strahlentherapie oder eine Dreifachkombination aus Chemotherapie und Operation gewählt.
Vergleich der Behandlungsergebnisse:
| Behandlungsstrategie | Geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate |
|---|---|
| Chirurgische Resektion + postoperative adjuvante Chemoradiotherapie | 55,8 % |
| Chemoradiotherapie allein | 42,6 % |
| Resektionsrand negativ | 75,3 % |
| Metastasierte Erkrankung assoziiert | 18,6 % |
Die 5-Jahres-Überlebensrate mit der Dreifachtherapie (Chemotherapie + Strahlentherapie + chirurgische Resektion) beträgt 51 % vs. 38 % bei anderem Management. Mit IMRT 59 % vs. 16 % ohne IMRT. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde berichtet: 73 % bei ≥60 Gy Bestrahlung vs. 23 %.
Chemotherapie-Schemata: Cyclophosphamid + Vincristin + Doxorubicin oder Etoposid + Cisplatin. Die empfohlene Strahlendosis beträgt 50–65 Gy2).
Ein japanischer Bericht (Miyata et al. 2022) beschreibt einen Fall von nicht resezierbarem SNUC der linken Kieferhöhle T4bN0M0 (75-jährige Frau), behandelt mit TPF-Induktionschemotherapie (Docetaxel 70 mg/m² + Cisplatin 70 mg/m² + Fluorouracil 750 mg/m² × 5 Tage) → VMAT 70 Gy/35 Fraktionen → HDR-ISBT (High-Dose-Rate interstitielle Brachytherapie) Boost 16 Gy/4 Fraktionen → Nivolumab (240 mg/Körper, alle 2 Wochen), mit vollständigem Ansprechen nach 2 Monaten und krankheitsfreiem Überleben nach 2 Jahren6).
Q
Was ist der wichtigste Faktor, der die Behandlungsergebnisse beeinflusst?
A
Die Sicherstellung eines negativen Resektionsrandes (R0-Resektion) ist am wichtigsten. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei negativem Rand beträgt 75,3 %, während alle Patienten mit positivem Rand innerhalb von 5 Jahren verstarben, wie berichtet. Auch die Dreifachtherapie (Chemotherapie + Strahlentherapie + Operation) und der Einsatz der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) tragen zur Verbesserung der Überlebensrate bei.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“SNUC ist ein undifferenziertes Karzinom, das vom Epithel der Schneider-Membran ausgeht, aber die molekulare Subtyp-Klassifikation schreitet voran.
SMARCB1-defizienter Typ
Mechanismus : Inaktivierung des Tumorsuppressorgens SMARCB1 auf Chromosom 22q11.24). Der Verlust des INI-1-Proteins, einer Kernuntereinheit des SWI/SNF-Komplexes, stört die Transkriptionsregulation und Zellfunktionen3).
Häufigkeit : Etwa 3–6 % der Nasennebenhöhlenkarzinome3)4).
Prognose : Besonders ungünstig (medianes OS 22 Monate, Mortalitätsrate 45,3 %, Fernmetastasen 49,3 %)3).
WHO-Klassifikation : In der 5. Auflage von 2022 als Subtyp des SNUC klassifiziert3).
IDH2-Mutationstyp
Mechanismus : Mutationen im IDH2-Codon 172 (R172K, R172S usw.) führen zu einer neomorphen Enzymaktivität, die aus Isocitrat 2-Hydroxyglutarat (2-HG) anstelle von α-Ketoglutarat produziert7).
Ergebnis : 2-HG-Akkumulation → Hemmung von Histon-Demethylasen und TET-Enzymen → globale DNA-Hypermethylierung7).
Prognose : Als relativ günstig angesehen7).
SMARCA4 (BRG1)-defizienter Typ : Amigay et al. berichteten über eine vollständige Deletion von SMARCA4 und eine verminderte SMARCB1/INI1-Expression in allen 10 untersuchten SNUC-Fällen2).
Immunescape-Mechanismus : Eine verminderte Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) fördert das Immunescape3). Eine erhöhte Expression von PRAME und BRCA1 könnte theoretische Ziele für die Immuntherapie darstellen3).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Abschnitt betitelt „Immun-Checkpoint-Inhibitoren“Trinh et al. verabreichten einer 56-jährigen Frau mit metastasiertem p16-positivem SNUC, bei der mehrere Chemotherapielinien versagt hatten, eine duale Immun-Checkpoint-Blockade mit Pembrolizumab (200 mg) + Ipilimumab (1 mg/kg) 5). Es wurde eine deutliche Verbesserung der Lebermetastasen erzielt, jedoch traten eine Polyneuritis Grad IV und ein SIADH (immunbedingte unerwünschte Ereignisse) auf, die sich unter Prednison 1 mg/kg besserten. Schließlich verstarb die Patientin 4 Jahre nach Beginn der Immuntherapie an COVID-19. Es wurde vermutet, dass die Zugabe des COX-2-Hemmers Celecoxib die Immunantwort über eine IDO1-Hemmung verstärkt haben könnte 5).
Im ersten Bericht über die Immuntherapie (Anti-PD-1-Medikament Tislelizumab) für SDSC (SMARCB1-defizienter Subtyp) zeigte ein 34-jähriger Mann, der nach Operation und Chemoradiotherapie eine zusätzliche Dosis erhielt, nach 2 Jahren kein Rezidiv und keine Fernmetastasen 3).
High-Dose-Rate-Interstitielle-Brachytherapie (HDR-ISBT) Boost
Abschnitt betitelt „High-Dose-Rate-Interstitielle-Brachytherapie (HDR-ISBT) Boost“Es gibt japanische Berichte über die Hinzunahme eines Brachytherapie-Boosts für Resttumoren nach kurativer Chemoradiotherapie. Im Vergleich zur Protonen- und Kohlenstoffionentherapie besteht der Vorteil in einem steileren Dosisgradienten und geringeren Auswirkungen auf das Normalgewebe, und dies ist technisch insbesondere bei Kieferhöhlenkrebs durchführbar 6).
Potenzial der zielgerichteten molekularen Therapie
Abschnitt betitelt „Potenzial der zielgerichteten molekularen Therapie“- IDH2-Mutationstyp: Die Anwendung von bereits für andere Krebsarten zugelassenen IDH-Inhibitoren wird erwartet 7).
- SMARCB1-defizienter Typ: Die Möglichkeit einer epigenetischen Behandlung mit EZH2-Inhibitoren wird untersucht 3).
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.