Ung thư biểu mô không biệt hóa mũi xoang

Những điểm chính trong nháy mắt

Ung thư biểu mô không biệt hóa mũi xoang (SNUC) là một khối u ác tính cực kỳ hiếm gặp được báo cáo lần đầu vào năm 1986, với tỷ lệ mắc được điều chỉnh theo tuổi là 0,02 trên 100.000 người.
Hơn 60% được chẩn đoán ở giai đoạn AJCC 3 hoặc 4, là ung thư tiến triển, và chẩn đoán thường bị trì hoãn vì các triệu chứng ban đầu giống với viêm xoang.
Sự xâm lấn vào hốc mắt và nền sọ gây ra các triệu chứng về mắt như song thị, giảm thị lực, lồi mắt và rối loạn vận động mắt.
Chẩn đoán xác định đòi hỏi chẩn đoán mô bệnh học bao gồm hóa mô miễn dịch (IHC), và chỉ chẩn đoán hình ảnh là không đủ để phân biệt.
Việc xác định các phân nhóm phân tử như thiếu hụt SMARCB1 và đột biến IDH2 rất hữu ích cho tiên lượng và lựa chọn điều trị.
Điều trị tiêu chuẩn là kết hợp hóa trị, xạ trị và phẫu thuật, nhưng đảm bảo diện cắt âm tính ảnh hưởng đến tiên lượng.

1. Ung thư biểu mô không biệt hóa mũi xoang (SNUC) là gì?

Ung thư biểu mô không biệt hóa mũi xoang (SNUC) là một khối u ác tính cực kỳ hiếm gặp và tiến triển nhanh, phát sinh trong khoang mũi và/hoặc xoang cạnh mũi, được báo cáo lần đầu bởi Frierson và cộng sự vào năm 1986. Nó được cho là phát sinh từ biểu mô Schneiderian lót các xoang mũi. Về mặt mô học, nó được định nghĩa là ung thư biểu mô không biệt hóa, không có biệt hóa vảy hoặc tuyến.

Tỷ lệ SNUC trong tổng số các khối u mũi xoang được báo cáo là 5,8% trong một nghiên cứu ở Thụy Điển, và trong một nghiên cứu ở Mỹ (318 ca) là 62% nam, 82,7% da trắng, và thường xảy ra ở thập kỷ thứ năm của cuộc đời ²⁾. Tỷ lệ mắc được điều chỉnh theo tuổi cực kỳ thấp, 0,02 trên 100.000 người. Các vị trí phổ biến nhất là khoang mũi, xoang sàng và xoang hàm trên, và xảy ra ở độ tuổi rộng từ 40–85 tuổi (thường là 40–50 tuổi) ²⁾.

Q Tỷ lệ mắc SNUC là bao nhiêu?

Tỷ lệ mắc được điều chỉnh theo tuổi là 0,02 trên 100.000 người, một khối u cực kỳ hiếm gặp. Trong một nghiên cứu ở Thụy Điển, nó chiếm 5,8% các khối u mũi xoang, và có xu hướng xảy ra nhiều hơn ở nam giới độ tuổi 50. Ở Nhật Bản, ung thư biểu mô tế bào vảy là phổ biến nhất trong các khối u ác tính xoang cạnh mũi (khoảng 80%), và SNUC chỉ chiếm một phần rất nhỏ.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Nghẹt mũi và chảy máu cam: Triệu chứng khởi phát phổ biến nhất.
Đau đầu và đau mặt: Xuất hiện khi khối u tiến triển tại chỗ.
Tiến triển triệu chứng nhanh: Đặc trưng bởi tiến triển nhanh trong vài tuần đến vài tháng, giống với bệnh lành tính (như viêm xoang) nên dễ chẩn đoán muộn.
Song thị: Thường do liệt dây thần kinh VI do khối u xâm lấn hốc mắt hoặc nền sọ¹⁾.
Giảm thị lực và lồi mắt: Do chèn ép thần kinh thị giác trong hốc mắt hoặc khối u xâm lấn trực tiếp vào hốc mắt.
Giảm khứu giác: Xảy ra ở tổn thương xoang sàng và khoang mũi²⁾.

Dấu hiệu lâm sàng

Tổn thương tại chỗ lớn: Thường được phát hiện dưới dạng khối >4 cm, kèm phá hủy xương hoặc tái tạo xương.
Lan rộng nội sọ: Thường gặp, có thể xâm lấn hố sọ trước²⁾.
Dấu hiệu xâm lấn hốc mắt: Lồi mắt, hạn chế vận nhãn, phù và sụp mi, giảm thị lực, thu hẹp thị trường, phù kết mạc và xung huyết.
Hội chứng khe bướm trên: Khi khối u đến đỉnh hốc mắt, gây liệt hoàn toàn vận nhãn và rối loạn cảm giác vùng V1 của dây thần kinh sinh ba. Nếu kèm tổn thương thần kinh thị giác, trở thành hội chứng đỉnh hốc mắt.
Liệt dây thần kinh sọ: Liệt dây thần kinh VI (song thị) thường gặp nhất¹⁾.
Di căn hạch cổ: Gặp ở 10-30% tại thời điểm chẩn đoán ban đầu²⁾.
Giai đoạn: Hơn 60% ở giai đoạn 3 hoặc 4 theo AJCC, chẩn đoán ở T4 từ 71-100%³⁾.

Q Triệu chứng ban đầu có giống viêm xoang không?

Các triệu chứng ban đầu như nghẹt mũi, chảy máu cam và đau đầu tương tự như viêm xoang mạn tính, thường dẫn đến chẩn đoán chậm trễ. Đặc điểm của SNUC là tiến triển triệu chứng nhanh (vài tuần đến vài tháng) và xuất hiện các triệu chứng về mắt (song thị, lồi mắt, giảm thị lực) và liệt dây thần kinh sọ. Khi có các triệu chứng này, cần nghi ngờ mạnh đến u ác tính xoang cạnh mũi.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

SNUC là u ác tính có nguồn gốc từ biểu mô Schneider, nhưng các yếu tố nguy cơ rõ ràng vẫn chưa được xác lập.

Liên quan với EBV (Epstein-Barr virus): Ở quần thể châu Á, đã có gợi ý về mối liên quan với EBV, nhưng nhiều báo cáo cho thấy bộ gen EBV không được phát hiện trong SNUC được xác định chặt chẽ, do đó mối liên quan bị phủ nhận¹⁾. Các trường hợp dương tính với EBV có thể là các khối u khác có đặc điểm giống ung thư biểu mô lympho¹⁾.
Phơi nhiễm nghề nghiệp: Bụi kim loại và sợi vải được cho là yếu tố nguy cơ chung của ung thư mũi xoang, nhưng không có dữ liệu đặc hiệu cho SNUC¹⁾.
Hút thuốc: Các báo cáo ca bệnh cho thấy một số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc, nhưng mối quan hệ nhân quả rõ ràng chưa được thiết lập³⁾.
Nền tảng phân tử: Sự thiếu hụt gen SMARCB1 (INI-1) và đột biến codon 172 của IDH2 đã được xác định là các bất thường phân tử quan trọng xác định các phân nhóm của SNUC.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán Hình ảnh

CT: Cho thấy khối không vôi hóa với tắc xoang, phá hủy xương và tái tạo xương. Sau tiêm thuốc cản quang, ngấm thuốc không đồng nhất. Nếu có xâm lấn ổ mắt kèm phá hủy xương, nghi ngờ mạnh u ác tính xoang.

Hình ảnh MRI:

Chuỗi xung	Hình ảnh điển hình
T1 (không tiêm thuốc cản quang)	Khối đồng nhất, tín hiệu ngang cơ xương
T2	Tín hiệu cao hơn cơ xương
T1 (có tiêm thuốc cản quang)	Ngấm thuốc không đồng nhất

Nang nhầy lành tính có tín hiệu cao đồng nhất trên T2, do đó việc phân biệt tương đối dễ dàng. Xét nghiệm mô bệnh học sau sinh thiết là cần thiết để chẩn đoán xác định; chỉ dựa vào hình ảnh là không đủ. Cũng thực hiện đánh giá toàn thân bằng PET-CT và CT có cản quang.

Phân chia giai đoạn (Phân loại Kadish)

Nhóm A

Khối u giới hạn trong khoang mũi.

Nhóm B

Giới hạn trong khoang mũi và xoang cạnh mũi.

Nhóm C

Lan rộng ra ngoài mũi và xoang cạnh mũi, bao gồm xâm lấn hốc mắt, nền sọ và nhu mô não.

Giai đoạn D hiệu chỉnh

Có di căn hạch bạch huyết cổ hoặc di căn xa.

Giai đoạn Kadish càng cao, tiên lượng càng xấu.

Chẩn đoán mô bệnh học

Kết quả mô học: Khối u dạng nấm lớn, tăng sinh tế bào cao với hoại tử rộng, tế bào không biệt hóa đa hình thái.
Hóa mô miễn dịch (IHC): Dương tính với CK7, CK8, CK8/18, CK19, pan-keratin. Âm tính với CK4, CK5/6, CK14²⁾.
Xác nhận thiếu hụt SMARCB1 (INI-1): Mất biểu hiện INI-1 trong nhân rất quan trọng để chẩn đoán xác định³⁾. 72,5% bệnh nhân bị chẩn đoán sai lần đầu³⁾.

Chẩn đoán phân biệt: Ung thư biểu mô tế bào vảy, u nguyên bào khứu giác, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết không biệt hóa tế bào nhỏ, ung thư biểu mô lympho biểu mô mũi xoang, u hắc tố ác tính niêm mạc, u ác tính tạo máu-lympho, sarcoma cơ vân.

Q Cần những xét nghiệm nào để chẩn đoán xác định SNUC?

Chẩn đoán xác định dựa trên kết quả mô bệnh học sau sinh thiết. Việc xác nhận các dấu ấn IHC (dương tính với CK7, CK8 v.v., âm tính với CK5/6 v.v.) là bắt buộc. Nếu nghi ngờ phân nhóm thiếu hụt SMARCB1 (INI-1), cần bổ sung IHC cho biểu hiện INI-1 trong nhân. Hình ảnh (CT, MRI) rất cần thiết để đánh giá mức độ tổn thương và lập kế hoạch điều trị, nhưng không đưa ra chẩn đoán xác định.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có chiến lược điều trị phổ quát nào được thiết lập, và nhiều phối hợp khác nhau của hóa trị, xạ trị và phẫu thuật cắt bỏ được sử dụng. Nếu có thể, cắt bỏ toàn bộ là mong muốn. Đối với xâm lấn hốc mắt rộng, xạ trị đơn thuần hoặc liệu pháp ba phối hợp (hóa trị + phẫu thuật) được lựa chọn.

So sánh kết quả điều trị:

Chiến lược điều trị	Tỷ lệ sống sót 5 năm ước tính
Phẫu thuật cắt bỏ + hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật	55,8%
Hóa xạ trị đơn thuần	42,6%
Rìa cắt âm tính	75,3%
Bệnh di căn kèm theo	18,6%

Liệu pháp kết hợp ba (hóa trị + xạ trị + phẫu thuật cắt bỏ) cho tỷ lệ sống 5 năm 51% so với 38% ở các phương pháp khác. Sử dụng IMRT đạt 59% so với không IMRT 16%. Mối quan hệ liều-đáp ứng được báo cáo với liều xạ ≥60 Gy (73% so với 23%).

Phác đồ hóa trị: Cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin, hoặc etoposide + cisplatin. Liều xạ khuyến cáo 50–65 Gy²⁾.

Báo cáo từ Nhật Bản (Miyata và cộng sự 2022): Bệnh nhân nữ 75 tuổi mắc SNUC xoang hàm trái không thể phẫu thuật T4bN0M0, được điều trị hóa trị cảm ứng TPF (docetaxel 70 mg/m² + cisplatin 70 mg/m² + fluorouracil 750 mg/m² trong 5 ngày) → VMAT 70 Gy/35 phân liều → tăng cường HDR-ISBT 16 Gy/4 phân liều → nivolumab (240 mg/cơ thể, mỗi 2 tuần). Sau 2 tháng, đạt đáp ứng hoàn toàn và sống không bệnh trong 2 năm⁶⁾.

Q Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến kết quả điều trị là gì?

Đảm bảo rìa cắt âm tính (R0) là quan trọng nhất. Tỷ lệ sống 5 năm ở bệnh nhân có rìa cắt âm tính là 75,3%, trong khi tất cả bệnh nhân có rìa cắt dương tính đều tử vong trước năm thứ 5. Liệu pháp kết hợp ba (hóa trị + xạ trị + phẫu thuật) và sử dụng IMRT góp phần cải thiện tỷ lệ sống.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

SNUC là ung thư biểu mô không biệt hóa có nguồn gốc từ biểu mô màng Schneider, và phân loại phân tử dưới nhóm đang tiến triển.

Thể thiếu hụt SMARCB1

Cơ chế: Bất hoạt gen ức chế khối u SMARCB1 trên nhiễm sắc thể 22q11.2 ⁴⁾. Mất protein INI-1, tiểu đơn vị lõi của phức hợp SWI/SNF, làm rối loạn điều hòa phiên mã và chức năng tế bào ³⁾.

Tần suất: Khoảng 3-6% ung thư biểu mô mũi xoang ³⁾⁴⁾.

Tiên lượng: Đặc biệt xấu (OS trung vị 22 tháng, tỷ lệ tử vong 45,3%, di căn xa 49,3%) ³⁾.

Phân loại WHO: Được phân loại là dưới nhóm của SNUC trong phiên bản thứ 5 năm 2022 ³⁾.

Thể đột biến IDH2

Cơ chế: Đột biến codon 172 của IDH2 (ví dụ R172K, R172S) tạo ra hoạt tính enzyme mới (neomorphic activity), sản xuất 2-hydroxyglutarate (2-HG) từ axit citric thay vì α-ketoglutarate ⁷⁾.

Kết quả: Tích tụ 2-HG → ức chế enzyme khử methyl histone và enzyme TET → tăng methyl hóa DNA toàn bộ ⁷⁾.

Tiên lượng: Được coi là tương đối tốt ⁷⁾.

Thể thiếu hụt SMARCA4 (BRG1): Amigay và cộng sự báo cáo mất hoàn toàn SMARCA4 và giảm biểu hiện SMARCB1/INI1 trong tất cả 10 trường hợp SNUC ²⁾.

Cơ chế trốn tránh miễn dịch: Giảm biểu hiện phức hợp tương thích mô chính (MHC) thúc đẩy trốn tránh miễn dịch ³⁾. Tăng biểu hiện PRAME và BRCA1 có thể là mục tiêu lý thuyết cho liệu pháp miễn dịch ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Trinh và cộng sự đã báo cáo một phụ nữ 56 tuổi mắc SNUC dương tính p16 di căn, sau khi thất bại với nhiều phác đồ hóa trị, được điều trị ức chế điểm kiểm soát kép với pembrolizumab (200 mg) + ipilimumab (1 mg/kg) ⁵⁾. Có cải thiện đáng kể di căn gan, nhưng xảy ra viêm đa dây thần kinh độ IV và SIADH (tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch), và cải thiện với prednisone 1 mg/kg. Cuối cùng tử vong do COVID-19 sau 4 năm kể từ khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch. Việc bổ sung thuốc ức chế COX-2 celecoxib được cho là có thể tăng cường đáp ứng miễn dịch thông qua ức chế IDO1 ⁵⁾.

Trong báo cáo đầu tiên về liệu pháp miễn dịch (thuốc kháng PD-1 tislelizumab) cho SDSC (phân nhóm thiếu SMARCB1), được dùng sau phẫu thuật và hóa xạ trị cho một nam giới 34 tuổi, kết quả là không tái phát sau 2 năm và không có di căn xa ³⁾.

Tăng cường xạ trị áp sát trong mô liều cao (HDR-ISBT)

Có các báo cáo từ Nhật Bản về việc bổ sung tăng cường xạ trị áp sát cho khối u còn lại sau hóa xạ trị triệt căn. Ưu điểm là gradient liều dốc và ít ảnh hưởng đến mô lành hơn so với xạ trị proton và ion carbon, và khả thi về mặt kỹ thuật đặc biệt trong ung thư xoang hàm trên ⁶⁾.

Tiềm năng của liệu pháp nhắm trúng đích phân tử

Loại đột biến IDH2: Dự kiến ứng dụng các thuốc ức chế IDH đã được phê duyệt trong các ung thư khác ⁷⁾.
Loại thiếu SMARCB1: Khả năng điều trị biểu sinh như thuốc ức chế EZH2 đang được nghiên cứu ³⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.