Grupo A
Tumor confinado à cavidade nasal.
Carcinoma indiferenciado sinonasal
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que é Carcinoma Indiferenciado dos Seios Paranasais (SNUC)?
Seção intitulada “1. O que é Carcinoma Indiferenciado dos Seios Paranasais (SNUC)?”O carcinoma indiferenciado dos seios paranasais (SNUC) é um tumor maligno extremamente raro e de progressão rápida que surge na cavidade nasal e/ou seios paranasais, relatado pela primeira vez por Frierson et al. em 1986. Acredita-se que se origine do epitélio de Schneider que reveste os seios paranasais. Histologicamente, é definido como um carcinoma indiferenciado que não mostra diferenciação escamosa ou glandular.
A proporção de SNUC entre todos os tumores dos seios paranasais foi relatada como 5,8% em um estudo sueco, e em um estudo dos EUA (318 casos) 62% eram homens, 82,7% brancos, e ocorre comumente na quinta década de vida 2). A incidência ajustada por idade é extremamente baixa, 0,02 por 100.000 pessoas. Os locais mais comuns são cavidade nasal, seio etmoidal e seio maxilar, e ocorre em uma ampla faixa etária de 40 a 85 anos (frequentemente nos 40-50 anos) 2).
Q
Qual é a taxa de incidência do SNUC?
A
A incidência ajustada por idade é de 0,02 por 100.000 pessoas, um tumor extremamente raro. Em um estudo sueco, representa 5,8% dos tumores dos seios paranasais, e tende a ocorrer mais em homens na faixa dos 50 anos. No Japão, o carcinoma de células escamosas é o mais comum entre os tumores malignos dos seios paranasais (cerca de 80%), e o SNUC constitui uma parte muito pequena.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”- Obstrução nasal e epistaxe: Sintomas iniciais mais comuns.
- Cefaleia e dor facial: Aparecem com a progressão local do tumor.
- Progressão rápida dos sintomas: Caracterizada por progressão rápida ao longo de semanas a meses, semelhante a doenças benignas (como sinusite), atrasando o diagnóstico.
- Diplopia: Frequentemente causada por paralisia do nervo abducente devido à invasão tumoral da órbita ou base do crânio1).
- Deficiência visual e proptose: Devido à compressão do nervo óptico intraorbital ou invasão tumoral direta da órbita.
- Hiposmia: Ocorre em lesões do seio etmoidal e cavidade nasal2).
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”- Grande lesão localmente avançada: Geralmente descoberta como massa >4 cm, com destruição óssea ou remodelação óssea.
- Extensão intracraniana: Frequente, podendo invadir a fossa craniana anterior2).
- Sinais de infiltração orbitária: Proptose, limitação dos movimentos oculares, edema e ptose palpebral, baixa acuidade visual, estreitamento do campo visual, edema conjuntival e hiperemia.
- Síndrome da fissura orbitária superior: Quando o tumor atinge o ápice orbitário, ocorre paralisia completa dos movimentos oculares e déficit sensitivo na área V1 do nervo trigêmeo. Se houver envolvimento do nervo óptico, torna-se síndrome do ápice orbitário.
- Paralisia de nervos cranianos: Paralisia do nervo abducente (diplopia) é a mais comum1).
- Metástases linfonodais cervicais: Presentes em 10-30% ao diagnóstico inicial2).
- Estadiamento: Mais de 60% em estádio 3 ou 4 da AJCC, diagnóstico em T4 varia de 71-100%3).
Q
Os sintomas iniciais são semelhantes aos da sinusite?
A
Os sintomas iniciais como obstrução nasal, epistaxe e cefaleia são semelhantes aos da sinusite crônica, levando frequentemente a atraso no diagnóstico. O que caracteriza o SNUC é a rápida progressão dos sintomas (semanas a meses) e o aparecimento de sintomas oculares (diplopia, proptose, diminuição da acuidade visual) e paralisia de nervos cranianos. Quando esses sintomas estão presentes, deve-se suspeitar fortemente de neoplasia maligna dos seios paranasais.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”O SNUC é um tumor maligno derivado do epitélio de Schneider, mas fatores de risco claros não foram estabelecidos.
- Associação com EBV (vírus Epstein-Barr): Em populações asiáticas, foi sugerida associação com EBV, mas vários relatos indicam que o genoma do EBV não é detectado em SNUC estritamente definido, tornando a associação improvável1). Casos EBV-positivos podem representar outros tumores com características de carcinoma linfoepitelial1).
- Exposição ocupacional: Poeira de metal e fibras têxteis são apontadas como fatores de risco gerais para câncer nasossinusal, mas não há dados específicos para SNUC1).
- Tabagismo: Relatos de caso mostram pacientes com histórico de tabagismo, mas relação causal clara não foi estabelecida3).
- Contexto molecular: A deficiência do gene SMARCB1 (INI-1) e a mutação no códon 172 do IDH2 foram identificadas como anormalidades moleculares importantes que definem subtipos de SNUC.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Diagnóstico por Imagem
Seção intitulada “Diagnóstico por Imagem”TC: Mostra massa não calcificada com obstrução sinusal, destruição óssea e remodelação óssea. Após contraste, apresenta realce variável. Se houver invasão orbitária com destruição óssea, suspeita-se fortemente de neoplasia maligna dos seios paranasais.
Achados de RM:
| Sequência de imagem | Achados típicos |
|---|---|
| T1 (sem contraste) | Massa homogênea com sinal isointenso ao músculo esquelético |
| T2 | Sinal mais alto que o músculo esquelético |
| T1 (com contraste) | Realce heterogêneo |
O cisto mucoso benigno mostra sinal alto homogêneo em T2, portanto a diferenciação é relativamente fácil. O exame histopatológico após biópsia é essencial para o diagnóstico definitivo; a diferenciação apenas por imagem é insuficiente. Também é realizada investigação sistêmica com PET-TC e TC com contraste.
Estadiamento (Classificação de Kadish)
Seção intitulada “Estadiamento (Classificação de Kadish)”Grupo B
Confinado à cavidade nasal e seios paranasais.
Grupo C
Extensão além do nariz e seios paranasais, incluindo invasão da órbita, base do crânio e parênquima cerebral.
Estádio D modificado
Com metástase em linfonodos cervicais ou metástase à distância.
Quanto maior o estágio de Kadish, pior o prognóstico.
Diagnóstico Histopatológico
Seção intitulada “Diagnóstico Histopatológico”- Achados teciduais: Tumor fúngico grande, proliferação hipercelular com necrose extensa, células anaplásicas pleomórficas.
- Imuno-histoquímica (IHQ): Positivo para CK7, CK8, CK8/18, CK19, pancitoqueratina. Negativo para CK4, CK5/6, CK142).
- Confirmação de deficiência de SMARCB1 (INI-1): Perda da expressão nuclear de INI-1 é importante para o diagnóstico definitivo3). 72,5% dos pacientes são diagnosticados erroneamente na primeira vez3).
Diagnóstico diferencial: Carcinoma de células escamosas, neuroblastoma olfatório, carcinoma neuroendócrino anaplásico de pequenas células, carcinoma linfoepitelial sinonasal, melanoma maligno mucoso, neoplasias hematolinfoides, rabdomiossarcoma.
Q
Quais exames são necessários para o diagnóstico definitivo de SNUC?
A
O diagnóstico definitivo é baseado no exame histopatológico após biópsia. A confirmação dos marcadores IHQ (positivo para CK7, CK8 etc., negativo para CK5/6 etc.) é essencial. Se houver suspeita de subtipo com deficiência de SMARCB1 (INI-1), adiciona-se IHQ para expressão nuclear de INI-1. A imagem (TC, RM) é essencial para avaliar a extensão da lesão e o planejamento do tratamento, mas não fornece diagnóstico definitivo.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Não há estratégia de tratamento universal estabelecida, e várias combinações de quimioterapia, radioterapia e ressecção cirúrgica são utilizadas. Se possível, a ressecção total é desejável. Para invasão orbital extensa, radioterapia isolada ou terapia tripla combinada (quimioterapia + cirurgia) é escolhida.
Comparação dos resultados do tratamento:
| Estratégia de Tratamento | Taxa de Sobrevida em 5 Anos Estimada |
|---|---|
| Ressecção cirúrgica + quimiorradioterapia adjuvante pós-operatória | 55,8% |
| Quimiorradioterapia isolada | 42,6% |
| Margem de ressecção negativa | 75,3% |
| Doença metastática concomitante | 18,6% |
A terapia tripla (quimioterapia + radioterapia + ressecção cirúrgica) apresenta sobrevida em 5 anos de 51% vs 38% com outros manejos. O uso de IMRT resulta em 59% vs 16% sem IMRT. Relação dose-resposta foi relatada com dose de radiação ≥60 Gy (73% vs 23%).
Regimes de quimioterapia: Ciclofosfamida + vincristina + doxorrubicina, ou etoposídeo + cisplatina. Dose de radiação recomendada de 50–65 Gy2).
Relato do Japão (Miyata et al. 2022): Paciente de 75 anos com SNUC irressecável do seio maxilar esquerdo T4bN0M0, recebeu quimioterapia de indução TPF (docetaxel 70 mg/m² + cisplatina 70 mg/m² + fluorouracila 750 mg/m² por 5 dias) → VMAT 70 Gy/35 frações → boost HDR-ISBT 16 Gy/4 frações → nivolumabe (240 mg/corpo, a cada 2 semanas). Após 2 meses, obteve resposta completa e permaneceu livre da doença por 2 anos6).
Q
Qual é o fator mais importante que influencia os resultados do tratamento?
A
Garantir margem de ressecção negativa (R0) é o mais importante. A sobrevida em 5 anos em pacientes com margem negativa é de 75,3%, enquanto todos os pacientes com margem positiva morreram antes do 5º ano. A terapia tripla (quimioterapia + radioterapia + cirurgia) e o uso de IMRT contribuem para a melhora da sobrevida.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença”SNUC é um carcinoma indiferenciado derivado do epitélio da membrana de Schneider, e a classificação molecular subtipo tem avançado.
Tipo Deficiente em SMARCB1
Mecanismo: Inativação do gene supressor tumoral SMARCB1 no cromossomo 22q11.2 4). A perda da proteína INI-1, subunidade central do complexo SWI/SNF, prejudica a regulação transcricional e as funções celulares 3).
Frequência: Cerca de 3-6% dos carcinomas nasossinusais 3)4).
Prognóstico: Particularmente ruim (mediana de SG 22 meses, taxa de mortalidade 45,3%, metástase à distância 49,3%) 3).
Classificação da OMS: Classificado como subtipo de SNUC na 5ª edição de 2022 3).
Tipo Mutante de IDH2
Mecanismo: Mutações no códon 172 do IDH2 (como R172K, R172S) geram atividade neomórfica, produzindo 2-hidroxiglutarato (2-HG) a partir do ácido cítrico em vez de α-cetoglutarato 7).
Resultado: Acúmulo de 2-HG → inibição de histonas desmetilases e enzimas TET → hipermetilação global do DNA 7).
Prognóstico: Considerado relativamente bom 7).
Tipo Deficiente em SMARCA4 (BRG1): Amigay et al. relataram perda completa de SMARCA4 e expressão reduzida de SMARCB1/INI1 em todos os 10 casos de SNUC 2).
Mecanismo de Evasão Imune: A expressão reduzida do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) promove evasão imune 3). A expressão aumentada de PRAME e BRCA1 pode ser alvo teórico para imunoterapia 3).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Inibidores de checkpoint imunológico
Seção intitulada “Inibidores de checkpoint imunológico”Trinh et al. relataram uma mulher de 56 anos com SNUC metastático p16-positivo, após falha de várias linhas de quimioterapia, recebeu duplo bloqueio de checkpoint com pembrolizumabe (200 mg) + ipilimumabe (1 mg/kg) 5). Houve melhora significativa das metástases hepáticas, mas ocorreu polineurite Grau IV e SIADH (eventos adversos relacionados à imunidade), que melhoraram com prednisona 1 mg/kg. Ela faleceu por COVID-19 4 anos após o início da imunoterapia. Sugere-se que a adição do inibidor de COX-2 celecoxibe pode ter aumentado a resposta imune via inibição de IDO1 5).
No primeiro relato de imunoterapia (anti-PD-1 tislelizumabe) para SDSC (subtipo deficiente em SMARCB1), administrado após cirurgia e quimiorradioterapia em um homem de 34 anos, o resultado foi ausência de recorrência após 2 anos e sem metástases à distância 3).
Reforço com braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (HDR-ISBT)
Seção intitulada “Reforço com braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (HDR-ISBT)”Há relatos japoneses de adição de reforço com braquiterapia para tumores residuais após quimiorradioterapia radical. A vantagem é um gradiente de dose acentuado e menor efeito em tecidos normais em comparação com terapia de prótons e íons de carbono, sendo tecnicamente viável especialmente no câncer de seio maxilar 6).
Potencial da terapia alvo molecular
Seção intitulada “Potencial da terapia alvo molecular”- Tipo mutação IDH2: Espera-se a aplicação de inibidores de IDH já aprovados em outros cânceres 7).
- Tipo deficiência de SMARCB1: A possibilidade de terapia epigenética, como inibidores de EZH2, está sendo pesquisada 3).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr virus sinonasal undifferentiated carcinoma presenting as diplopia and rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185.
- Antoniades E, Cheva A, Constantinidis J, et al. Intracranially extended sinonasal undifferentiated carcinoma: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2022;23:e935876.
- Zhang L, Gao AX, He YL, et al. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: two case reports. World J Clin Cases. 2023;11(32):7911-7919.
- Douglas JE, Kaufman AC, Rajasekaran K. Management of a unique sinonasal undifferentiated carcinoma subtype in the era of SARS-CoV-2. ORL. 2020. DOI:10.1159/000511713.
- Trinh JQ, Acosta C, Easwar A, et al. Durable and dramatic response to checkpoint inhibition combined with COX-2 inhibitor celecoxib in a patient with p16+ metastatic sinonasal undifferentiated carcinoma: a case study. Cancer Reports. 2024;7:e1915.
- Miyata Y, Murakami N, Honma Y, et al. Technical report: a high-dose-rate interstitial brachytherapy boost for residual sinonasal undifferentiated carcinoma. J Radiat Res. 2022;63(6):879-883.
- Burgermeister S, Stoykova S, Krebs FS, et al. Methylation-based characterization of a new IDH2 mutation in sinonasal undifferentiated carcinoma. Int J Mol Sci. 2024;25:6518.
- Ayyanar P, Mishra P, Preetam C, Adhya A. SMARCB1/INI1 deficient sino-nasal carcinoma: extending the histomorphological features. Head Neck Pathol. 2021;15:555-565.
- Ma S, Xia Y, Wang M, et al. SMARCB1 (INI1)-deficient sinonasal carcinoma with yolk sac differentiation, a case of long-term clinical remission after multiple rounds of radiotherapy. Diagn Pathol. 2025;20:102.