Grupo A
Tumor confinado à cavidade nasal.
Carcinoma indiferenciado sinonasal
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que é Carcinoma Indiferenciado dos Seios Paranasais (SNUC)?
Seção intitulada “1. O que é Carcinoma Indiferenciado dos Seios Paranasais (SNUC)?”O carcinoma indiferenciado dos seios paranasais (SNUC) é um tumor maligno extremamente raro e de progressão rápida que surge na cavidade nasal e/ou seios paranasais, relatado pela primeira vez por Frierson et al. em 1986. Acredita-se que se origine do epitélio de Schneider que reveste os seios paranasais. Histologicamente, é definido como um carcinoma indiferenciado que não mostra diferenciação escamosa ou glandular.
A proporção de SNUC entre todos os tumores dos seios paranasais foi relatada como 5,8% em um estudo sueco, e na análise do banco de dados SEER dos EUA (318 casos) 62% eram homens, 82,7% brancos, e a idade média ao diagnóstico foi de 57,8 anos, com taxa de incidência ajustada por idade extremamente baixa, de 0,02 por 100.000 pessoas10). Os locais mais comuns são cavidade nasal, seio etmoidal e seio maxilar, e ocorre em uma ampla faixa etária de 40 a 85 anos (frequentemente nos 40-50 anos) 2).
Q
Qual é a taxa de incidência do SNUC?
A
A incidência ajustada por idade é de 0,02 por 100.000 pessoas, um tumor extremamente raro. Em um estudo sueco, representa 5,8% dos tumores dos seios paranasais, e tende a ocorrer mais em homens na faixa dos 50 anos. No Japão, o carcinoma de células escamosas é o mais comum entre os tumores malignos dos seios paranasais (cerca de 80%), e o SNUC constitui uma parte muito pequena.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”- Obstrução nasal e epistaxe: Sintomas iniciais mais comuns.
- Cefaleia e dor facial: Aparecem com a progressão local do tumor.
- Progressão rápida dos sintomas: Caracterizada por progressão rápida ao longo de semanas a meses, semelhante a doenças benignas (como sinusite), atrasando o diagnóstico.
- Diplopia: Frequentemente causada por paralisia do nervo abducente devido à invasão tumoral da órbita ou base do crânio1).
- Deficiência visual e proptose: Devido à compressão do nervo óptico intraorbital ou invasão tumoral direta da órbita.
- Hiposmia: Ocorre em lesões do seio etmoidal e cavidade nasal2).
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”- Grande lesão localmente avançada: Geralmente descoberta como massa >4 cm, com destruição óssea ou remodelação óssea.
- Extensão intracraniana: Frequente, podendo invadir a fossa craniana anterior2).
- Sinais de infiltração orbitária: Proptose, limitação dos movimentos oculares, edema e ptose palpebral, baixa acuidade visual, estreitamento do campo visual, edema conjuntival e hiperemia.
- Síndrome da fissura orbitária superior: Quando o tumor atinge o ápice orbitário, ocorre paralisia completa dos movimentos oculares e déficit sensitivo na área V1 do nervo trigêmeo. Se houver envolvimento do nervo óptico, torna-se síndrome do ápice orbitário.
- Paralisia de nervos cranianos: Paralisia do nervo abducente (diplopia) é a mais comum1).
- Metástases linfonodais cervicais: Presentes em 10-30% ao diagnóstico inicial2).
- Estadiamento: Mais de 60% em estádio 3 ou 4 da AJCC, diagnóstico em T4 varia de 71-100%3).
Q
Os sintomas iniciais são semelhantes aos da sinusite?
A
Os sintomas iniciais como obstrução nasal, epistaxe e cefaleia são semelhantes aos da sinusite crônica, levando frequentemente a atraso no diagnóstico. O que caracteriza o SNUC é a rápida progressão dos sintomas (semanas a meses) e o aparecimento de sintomas oculares (diplopia, proptose, diminuição da acuidade visual) e paralisia de nervos cranianos. Quando esses sintomas estão presentes, deve-se suspeitar fortemente de neoplasia maligna dos seios paranasais.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”O SNUC é um tumor maligno derivado do epitélio de Schneider, mas fatores de risco claros não foram estabelecidos.
- Associação com EBV (vírus Epstein-Barr): Em populações asiáticas, foi sugerida associação com EBV, mas vários relatos indicam que o genoma do EBV não é detectado em SNUC estritamente definido, tornando a associação improvável1). Casos EBV-positivos podem representar outros tumores com características de carcinoma linfoepitelial1).
- Exposição ocupacional: Poeira de metal e fibras têxteis são apontadas como fatores de risco gerais para câncer nasossinusal, mas não há dados específicos para SNUC1).
- Tabagismo: Relatos de caso mostram pacientes com histórico de tabagismo, mas relação causal clara não foi estabelecida3).
- Contexto molecular: A deficiência do gene SMARCB1 (INI-1) e a mutação no códon 172 do IDH2 foram identificadas como anormalidades moleculares importantes que definem subtipos de SNUC.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Diagnóstico por Imagem
Seção intitulada “Diagnóstico por Imagem”TC: Mostra massa não calcificada com obstrução sinusal, destruição óssea e remodelação óssea. Após contraste, apresenta realce variável. Se houver invasão orbitária com destruição óssea, suspeita-se fortemente de neoplasia maligna dos seios paranasais.
Achados de RM:
| Sequência de imagem | Achados típicos |
|---|---|
| T1 (sem contraste) | Massa homogênea com sinal isointenso ao músculo esquelético |
| T2 | Sinal mais alto que o músculo esquelético |
| T1 (com contraste) | Realce heterogêneo |
O cisto mucoso benigno mostra sinal alto homogêneo em T2, portanto a diferenciação é relativamente fácil. O exame histopatológico após biópsia é essencial para o diagnóstico definitivo; a diferenciação apenas por imagem é insuficiente. Também é realizada investigação sistêmica com PET-TC e TC com contraste.
Estadiamento (Classificação de Kadish)
Seção intitulada “Estadiamento (Classificação de Kadish)”Grupo B
Confinado à cavidade nasal e seios paranasais.
Grupo C
Extensão além do nariz e seios paranasais, incluindo invasão da órbita, base do crânio e parênquima cerebral.
Estádio D modificado
Com metástase em linfonodos cervicais ou metástase à distância.
Quanto maior o estágio de Kadish, pior o prognóstico.
Diagnóstico Histopatológico
Seção intitulada “Diagnóstico Histopatológico”- Achados teciduais: Tumor fúngico grande, proliferação hipercelular com necrose extensa, células anaplásicas pleomórficas.
- Imuno-histoquímica (IHQ): Positivo para CK7, CK8, CK8/18, CK19, pancitoqueratina. Negativo para CK4, CK5/6, CK142).
- Confirmação de deficiência de SMARCB1 (INI-1): Perda da expressão nuclear de INI-1 é importante para o diagnóstico definitivo3). 72,5% dos pacientes são diagnosticados erroneamente na primeira vez3).
Diagnóstico diferencial: Carcinoma de células escamosas, neuroblastoma olfatório, carcinoma neuroendócrino anaplásico de pequenas células, carcinoma linfoepitelial sinonasal, melanoma maligno mucoso, neoplasias hematolinfoides, rabdomiossarcoma.
Q
Quais exames são necessários para o diagnóstico definitivo de SNUC?
A
O diagnóstico definitivo é baseado no exame histopatológico após biópsia. A confirmação dos marcadores IHQ (positivo para CK7, CK8 etc., negativo para CK5/6 etc.) é essencial. Se houver suspeita de subtipo com deficiência de SMARCB1 (INI-1), adiciona-se IHQ para expressão nuclear de INI-1. A imagem (TC, RM) é essencial para avaliar a extensão da lesão e o planejamento do tratamento, mas não fornece diagnóstico definitivo.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Não há estratégia de tratamento universal estabelecida, e várias combinações de quimioterapia, radioterapia e ressecção cirúrgica são utilizadas. Se possível, a ressecção total é desejável. Para invasão orbital extensa, radioterapia isolada ou terapia tripla combinada (quimioterapia + cirurgia) é escolhida.
Comparação dos resultados do tratamento:
| Estratégia de Tratamento | Taxa de Sobrevida em 5 Anos Estimada |
|---|---|
| Ressecção cirúrgica + quimiorradioterapia adjuvante pós-operatória | 55,8% |
| Quimiorradioterapia isolada | 42,6% |
| Margem de ressecção negativa | 75,3% |
| Doença metastática concomitante | 18,6% |
A terapia tripla (quimioterapia + radioterapia + ressecção cirúrgica) apresenta sobrevida em 5 anos de 51% vs 38% com outros manejos. O uso de IMRT resulta em 59% vs 16% sem IMRT. Relação dose-resposta foi relatada com dose de radiação ≥60 Gy (73% vs 23%).
Regimes de quimioterapia: Ciclofosfamida + vincristina + doxorrubicina, ou etoposídeo + cisplatina. Dose de radiação recomendada de 50–65 Gy2).
Relato do Japão (Miyata et al. 2022): Paciente de 75 anos com SNUC irressecável do seio maxilar esquerdo T4bN0M0, recebeu quimioterapia de indução TPF (docetaxel 70 mg/m² + cisplatina 70 mg/m² + fluorouracila 750 mg/m² por 5 dias) → VMAT 70 Gy/35 frações → boost HDR-ISBT 16 Gy/4 frações → nivolumabe (240 mg/corpo, a cada 2 semanas). Após 2 meses, obteve resposta completa e permaneceu livre da doença por 2 anos6).
Q
Qual é o fator mais importante que influencia os resultados do tratamento?
A
Garantir margem de ressecção negativa (R0) é o mais importante. A sobrevida em 5 anos em pacientes com margem negativa é de 75,3%, enquanto todos os pacientes com margem positiva morreram antes do 5º ano. A terapia tripla (quimioterapia + radioterapia + cirurgia) e o uso de IMRT contribuem para a melhora da sobrevida.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença”SNUC é um carcinoma indiferenciado derivado do epitélio da membrana de Schneider, e a classificação molecular subtipo tem avançado.
Tipo Deficiente em SMARCB1
Mecanismo: Inativação do gene supressor tumoral SMARCB1 no cromossomo 22q11.2 4). A perda da proteína INI-1, subunidade central do complexo SWI/SNF, prejudica a regulação transcricional e as funções celulares 3).
Frequência: Cerca de 3-6% dos carcinomas nasossinusais 3)4).
Prognóstico: Particularmente ruim (mediana de SG 22 meses, taxa de mortalidade 45,3%, metástase à distância 49,3%) 3).
Classificação da OMS: Classificado como subtipo de SNUC na 5ª edição de 2022 3).
Tipo Mutante de IDH2
Mecanismo: Mutações no códon 172 do IDH2 (como R172K, R172S) geram atividade neomórfica, produzindo 2-hidroxiglutarato (2-HG) a partir do ácido cítrico em vez de α-cetoglutarato 7).
Resultado: Acúmulo de 2-HG → inibição de histonas desmetilases e enzimas TET → hipermetilação global do DNA 7).
Prognóstico: Considerado relativamente bom 7).
Tipo Deficiente em SMARCA4 (BRG1): Amigay et al. relataram perda completa de SMARCA4 e expressão reduzida de SMARCB1/INI1 em todos os 10 casos de SNUC 2).
Mecanismo de Evasão Imune: A expressão reduzida do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) promove evasão imune 3). A expressão aumentada de PRAME e BRCA1 pode ser alvo teórico para imunoterapia 3).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Inibidores de checkpoint imunológico
Seção intitulada “Inibidores de checkpoint imunológico”Trinh et al. relataram uma mulher de 56 anos com SNUC metastático p16-positivo, após falha de várias linhas de quimioterapia, recebeu duplo bloqueio de checkpoint com pembrolizumabe (200 mg) + ipilimumabe (1 mg/kg) 5). Houve melhora significativa das metástases hepáticas, mas ocorreu polineurite Grau IV e SIADH (eventos adversos relacionados à imunidade), que melhoraram com prednisona 1 mg/kg. Ela faleceu por COVID-19 4 anos após o início da imunoterapia. Sugere-se que a adição do inibidor de COX-2 celecoxibe pode ter aumentado a resposta imune via inibição de IDO1 5).
No primeiro relato de imunoterapia (anti-PD-1 tislelizumabe) para SDSC (subtipo deficiente em SMARCB1), administrado após cirurgia e quimiorradioterapia em um homem de 34 anos, o resultado foi ausência de recorrência após 2 anos e sem metástases à distância 3).
Reforço com braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (HDR-ISBT)
Seção intitulada “Reforço com braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (HDR-ISBT)”Há relatos japoneses de adição de reforço com braquiterapia para tumores residuais após quimiorradioterapia radical. A vantagem é um gradiente de dose acentuado e menor efeito em tecidos normais em comparação com terapia de prótons e íons de carbono, sendo tecnicamente viável especialmente no câncer de seio maxilar 6).
Potencial da terapia alvo molecular
Seção intitulada “Potencial da terapia alvo molecular”- Tipo mutação IDH2: Espera-se a aplicação de inibidores de IDH já aprovados em outros cânceres 7).
- Tipo deficiência de SMARCB1: A possibilidade de terapia epigenética, como inibidores de EZH2, está sendo pesquisada 3).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Kaifee SQ, Haq Y, Sadhar B. Non-Epstein-Barr Virus Sinonasal Undifferentiated Carcinoma Presenting as Diplopia and Rhinorrhea. Cureus. 2024;16(1):e53185. doi:10.7759/cureus.53185. PMID:38298304; PMCID:PMC10830065.
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- Zhang L, Gao AX, He YL, Xu MJ, Lu HJ. Immunotherapy in SMARCB1 (INI-1)-deficient sinonasal carcinoma: Two case reports. World journal of clinical cases. 2023;11(32):7911-7919. doi:10.12998/wjcc.v11.i32.7911. PMID:38073679; PMCID:PMC10698440.
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