神經母細胞瘤（眼眶轉移）

一目了然的要點

1. 什麼是神經母細胞瘤？

神經母細胞瘤（Neuroblastoma; NB）是一種源自神經嵴來源的交感神經系統前驅細胞的惡性腫瘤。約占兒童惡性腫瘤的10%，是兒童最常見的顱外實體腫瘤。也是僅次於白血病的常見惡性腫瘤。

原發部位中，腎上腺約占46%，腹部（腎上腺外）約占18%，後縱膈約占14%，骨盆及其他約占22%⁴⁾。60%以上發生在腎上腺或交感神經節等腹部區域。

流行病學特徵如下：

美國每年約診斷700例
診斷時中位年齡為19個月。90%在5歲前確診⁵⁾
成人發病極為罕見，每年每1000萬人中約1例⁵⁾

從眼科角度來看，11%～56%的神經母細胞瘤會轉移至眼眶。臨床表現多樣，從自然消退到高度轉移不等。

歷史沿革如下：

1864年：Virchow首次將腹部腫瘤報告為「神經膠質瘤」
1891年：Marchand描述了起源於腎上腺髓質和交感神經系統的特徵
1901年：Pepper報告了伴有肝轉移的嬰兒病例（相當於現在的MS期）
1910年：Homer Wright描述了骨髓中的Homer-Wright假菊形團

Q 神經母細胞瘤容易轉移到哪裡？

常見轉移部位包括骨、骨髓、淋巴結、肝臟和皮膚。眼眶轉移的發生率為11%～56%，眼球突出或眼眶周圍皮下出血（浣熊眼）可能是首發症狀。

2. 主要症狀與臨床所見

Rahaf A Mandura. Rapidly Progressive Ocular Proptosis as the First Sign of Neuroblastoma in a 16-Month-Old Child: Case Report and Review of Literature. Cureus. 2022 Jan 6; 14(1):e20982. Figure 1. PMCID: PMC8817620. License: CC BY.

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自覺症狀

家長或患者本人注意到的症狀如下。

眼周腫脹和瘀傷：眼睛周圍青紫色腫脹（浣熊眼）
眼球突出：一側眼球向前突出
眼瞼腫脹：上下眼瞼水腫
複視（看東西重影）：由眼球運動障礙引起
視力下降：罕見
全身症狀：腹痛、腹脹、骨痛、發燒、倦怠、腹瀉、肌無力

臨床所見（醫師在診察時確認的發現）

可分為眼眶轉移相關的眼科所見，以及腫瘤引起的神經學所見。

眼眶及眼周所見

眼眶周圍皮下出血（浣熊眼）：2歲以下眼眶轉移最常見的表現。由腫瘤出血壞死引起。容易被誤認為虐待。

眼球突出：因眼眶內腫瘤塊導致眼球向前移位。

眼瞼和結膜水腫：水腫可能變得顯著。

眼瞼瘀斑：NB和白血病的特徵性表現。

眼眶骨破壞：影像學檢查確認的溶骨性改變。

神經和眼底表現

霍納綜合徵：瞳孔縮小、眼瞼下垂和無汗三聯徵。當胸部原發腫瘤累及交感神經鏈時發生。

虹膜異色症：見於先天性頸神經節NB引起的霍納綜合徵。

眼球陣攣：高頻（10-15 Hz）、多方向的掃視樣眼球運動。伴有肌陣攣。

外直肌麻痺、斜視、內斜視：由眼球運動障礙引起。

視乳頭水腫、視網膜出血、視神經萎縮：由顱內壓增高或直接浸潤引起。

Q 孩子眼睛周圍出現瘀傷樣出血，可能是神經母細胞瘤嗎？

眼眶周圍皮下出血（浣熊眼）是2歲以下眼眶轉移最常見的表現。無外傷史的雙側眼眶周圍出血應高度懷疑神經母細胞瘤。由於容易被誤認為虐待，需要進行腹部超音波、尿兒茶酚胺檢查等全身檢查以鑑別診斷。

Q 什麼是眼球陣攣-肌陣攣症候群？

這是一種以高頻（10-15 Hz）、多方向掃視樣眼球運動伴肌陣攣為特徵的症候群。被認為是針對神經元RNA的異常抗體引起的副腫瘤症候群。OMS患者中48%存在隱匿性神經母細胞瘤，因此兒童出現OMS時必須進行全身檢查。

3. 病因與風險因素

大多數為散發性，尚未明確特定的風險因素。

遺傳因素（約佔所有病例的1-2%）：

ALK生殖細胞系列突變：家族性NB最常見的原因
PHOX2B異常：與成熟神經元分化障礙相關
KIF1B異常/MYCN擴增：部分家族性NB
NBPF10拷貝數變異（1p/11q缺失）：與高風險NB相關
LMO1基因重複：侵襲性NB的風險因子
與NF1和Beckwith-Wiedemann症候群的關聯：罕見合併

與散發性NB相關的基因突變：

6p22的遺傳變異：據報導與散發性NB相關

MYCN擴增在20-25%的兒童NB中發現，呈現3-10倍或100-300倍的雙峰分佈。它是與侵襲性NB密切相關的分子標誌物⁵⁾。

成人NB的分子生物學特徵與兒童不同，MYCN擴增罕見。ATRX突變（11%）、ALK突變（高達14%）和TERT重排（23%）是其特點⁵⁾。

圍產期風險因素（來自回顧性隊列研究）：

低月齡嬰兒：高出生體重、母親體重過度增加、妊娠高血壓、高齡分娩
較大月齡嬰兒：低出生體重增加風險
高齡組：第一胎、首次剖腹產、產程延長、早期破水
母親用藥（利尿劑、降血壓藥）、孕期貧血、暫時性染髮劑使用

尚無已知的眼眶轉移特有風險因子。

4. 診斷與檢查方法

血液與尿液檢查

尿液兒茶酚胺（HVA/VMA）：過去報告90-95%升高，但近期研究顯示敏感性較低。成人僅40-57%（與兒童95%形成對比）。
血液檢查：全血球計數、肝腎功能、電解質、鐵蛋白、乳酸脫氫酶、甲狀腺功能。
骨髓切片檢查：雙側後腸骨脊穿刺和骨髓芯切片以評估骨髓浸潤。
抗體檢查：抗Hu抗體（ANNA-1）對兒童神經母細胞瘤的診斷有幫助。
腰椎穿刺：除非已知有中樞神經系統轉移，否則應避免（有報告指出腰椎穿刺後中樞神經系統轉移增加）

影像診斷

各模態的特點如下所示。

檢查	特點	適應症
CT	邊界清晰/不清晰、高吸收值、微小鈣化	初步評估、眼眶溶骨性變化
MRI	T1低訊號、T2不均勻、顱內侵犯評估	顱內及眼眶詳細檢查
MIBG（123I）	最適合識別軟組織和骨轉移	全身轉移評估
PET	高靈敏度、高特異性	診斷和治療監測

MIBG閃爍攝影（123I-MIBG）在辨識軟組織與骨骼轉移方面優於PET/CT。眼眶轉移時，CT顯示溶骨性變化，MRI T1加權影像上與眼外肌等訊號、低於脂肪訊號，T2加權影像上高於眼外肌與脂肪訊號。眼眶後外側壁轉移常見。

Q 神經母細胞瘤影像診斷中最有用的檢查是什麼？

MIBG閃爍攝影（123I-MIBG）被認為在辨識軟組織與骨骼轉移方面最有用，優於PET/CT。由於可一次評估全身轉移病灶，因此既用於初始分期也用於治療效果評估。

組織病理學

腫瘤細胞特徵：未成熟神經母細胞（直徑10-15μm）。大而深染的泡狀核，胞質嗜酸性稀少
排列模式：片狀、巢狀或索狀排列；假菊形團（Homer-Wright型）形成
免疫組織化學：synaptophysin陽性、chromogranin陽性、CD56陽性、NSE陽性⁴⁾
Shimada分類（INPC）：用於區分預後良好/不良的組織學分類
Ki-67增殖指數：≥25%時3年存活率34%（<25%時為76%）⁵⁾

分期（INRGSS）

國際神經母細胞瘤風險分組分期系統（INRGSS）的分期如下所示⁴⁾。

L1：侷限性腫瘤，無影像學定義風險因子（IDRF），侷限於一個腔室內
L2：局部腫瘤，存在1個或多個IDRF
M：遠端轉移（不包括MS）
MS：年齡<18個月，轉移局限於皮膚、肝臟和/或骨髓

鑑別診斷

眼眶轉移的鑑別：尤文氏肉瘤、白血病（綠色瘤）、橫紋肌肉瘤
全身性鑑別：嗅神經母細胞瘤、神經節神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、Wilms腫瘤、橫紋肌肉瘤

5. 標準治療方法

依風險分類的治療策略

根據風險分類進行治療。

低風險組：

觀察 + 手術切除
5年總存活率：90%以上

高風險群（M期、年齡≥18個月等）：

誘導化療：順鉑、環磷醯胺、多柔比星、右雷佐生、依託泊苷、長春新鹼的多藥聯合⁴⁾
手術切除：原發灶切除（如腎上腺切除術）⁴⁾
鞏固治療：大劑量化療（BuMel：白消安+美法侖）+ 自體造血幹細胞移植 + 放射治療（原發灶20 Gy/10次，殘留病灶30 Gy/15次）⁴⁾
免疫治療：抗GD2抗體（地努妥昔單抗）⁵⁾
維持治療：13-順式維甲酸（異維A酸）160 mg/m²/天，每月14天，持續6個月⁴⁾

高風險組的5年總存活率低於50%⁴⁾。

眼眶轉移的治療

轉移性眼眶腫瘤很少需要全切除。應進行對原發癌有效的治療，如化療或放療。兒童神經母細胞瘤對化療有反應時，預後相對較好。伴有眼眶轉移時，5年存活率僅為7.6%，非常差。

成人神經母細胞瘤的治療

沒有確立的標準方案，通常採用兒童方案⁵⁾。進行手術（包括腹腔鏡手術）+化療（如卡鉑+依託泊苷）。20歲及以上成人的5年總存活率為36.3%，預後不良⁵⁾。

Q 神經母細胞瘤轉移到眼眶時預後如何？

伴有眼眶轉移的神經母細胞瘤5年存活率極低，僅為7.6%。眼眶轉移通常意味著遠端轉移（相當於M期），作為高風險組進行多學科治療，但預後改善有限。

6. 病理生理學與詳細發病機制

發生機轉與分子生物學

NB起源於交感神經系統前驅細胞（交感神經母細胞）。PHOX2B突變導致分化為成熟神經元受阻，進而發生腫瘤化。ALK突變與增殖降低及未成熟交感神經元增加相關。

兒茶酚胺代謝異常：由於腫瘤細胞兒茶酚胺合成缺陷，中間代謝產物HVA和VMA蓄積並經尿液排出。這是尿液兒茶酚胺檢查的依據。

MYCN擴增的分子機轉

MYCN擴增活化多胺路徑，促進腫瘤生長³⁾。

MYCN（MYC家族轉錄因子）→ ODC1轉錄增強 → 多胺合成促進（鳥胺酸→腐胺→亞精胺→精胺）→ eIF5A活化 → LIN28活化 → Let-7 miRNA抑制 → 腫瘤生長促進

副腫瘤症狀的機制

眼陣攣-肌陣攣症候群（OMS）：由針對神經元RNA的異常抗體引起。被認為是與組織交叉反應的副腫瘤症狀。
視力障礙的機制（無直接壓迫）：對NB的免疫反應與組織交叉反應。癌源性毒性代謝物和化療引起的軸突運輸停滯也可能參與其中。

自然消退的機制

部分NB（尤其是MS期）會發生自然消退。機制涉及亞端粒DNA過度甲基化、凋亡、神經生長因子（NGF）缺乏和免疫反應等。

兒童與成人NB的分子生物學特徵

兒童和成人的遺傳特徵有很大不同¹⁾⁵⁾。

特徵	兒童NB	成人NB
MYCN擴增	20–25%	罕見
PHOX2B表現	高（高敏感度、高特異度）	50%為陰性
ATRX突變	罕見	11%
ALK突變	罕見	高達14%
TERT重組	罕見	23%

50%的成人NB為PHOX2B陰性，暗示其可能具有與兒童型不同的細胞譜系（如胸腺起源）¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

依氟鳥氨酸（DFMO / IWILFIN™）

2023年12月13日，美國FDA批准了一種用於高風險NB維持治療的新藥³⁾。

Jiang & Yu等人（2024）詳細描述了依氟鳥氨酸的藥理學特徵，報告其作為ODC（鳥胺酸脫羧酶）的不可逆抑制劑（自殺性抑制劑），靶向MYCN擴增NB中的多胺途徑³⁾。作為免疫療法（dinutuximab）後的維持治療，一項2期試驗（NCT02395666）已完成，並獲得FDA批准。

藥物特性：

分子量：182.2 g/mol
給藥途徑：口服
半衰期：約3.5小時（腎臟排泄，幾乎不被代謝）
適應症：高風險神經母細胞瘤免疫治療後的維持治療

主要副作用： 發燒、感染、過敏反應、咳嗽、結膜充血、肝毒性、聽力下降、腹瀉、噁心、嘔吐³⁾

靶向腫瘤微環境的治療

針對基因突變產生的腫瘤微環境的新型治療方法正在開發中。

人工智慧輔助治療計劃

利用數位治療計劃（如Oncompass™）的個人化治療策略正在研究中⁵⁾。

Q 依氟鳥氨酸（IWILFIN）是什麼藥物？

它是一種口服藥物，於2023年12月獲得FDA核准，用於高風險神經母細胞瘤免疫治療後的維持治療。它通過不可逆地抑制ODC（鳥胺酸脫羧酶），抑制多胺合成，阻斷MYCN擴增驅動的腫瘤生長訊號³⁾。在日本是否核准需諮詢主治醫師。

8. 參考文獻

Collins K, Ulbright TM, Davis JL. Anterior mediastinal neuroblastoma in an adult: an additional case of a rare tumor in an unusual location with review of the literature. Diagn Pathol. 2023;18:127.
Hu J, Xia B, Yuan X, et al. Neuroblastoma with superficial soft tissue mass as the first symptom: case reports with atypical ultrasonic image and literature review. Braz J Med Biol Res. 2023;56:e12975.
Jiang J, Yu Y. Eflornithine for treatment of high-risk neuroblastoma. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(6):577-578.
do Amaral-Silva GK, Leite AA, Mariz BALA, et al. Metastatic neuroblastoma to the mandible of children: report of two cases and critical review of the literature. Head Neck Pathol. 2021;15:757-768.
Telecan T, Andras I, Bungardean MR, et al. Adrenal gland primary neuroblastoma in an adult patient: a case report and literature review. Medicina. 2023;59:33.