Le proliferazioni nucleari interne lobulari benigne (BLIPs) sono tumori retinici benigni che originano dallo strato nucleare interno della retina. Possono essere associate all’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico (CHRPE).
Si tratta di un concetto di malattia descritto per la prima volta nel 2022 dal BLIP Consortium sulla base di quattro casi, inclusi quelli del Dr. Aaron Nagiel, del Dr. Christian J. Sanfilippo e del Dr. Michael Javaheri.1) In seguito, un caso riportato da Pastor-Idoate et al. (2016) come “Diagnostic and Therapeutic Challenge” è stato riconosciuto retrospettivamente come appartenente a questa malattia.2)
Ha caratteristiche amartomatose ed è considerata benigna, senza effetti sulla funzione visiva.1) Non è stata riportata una predominanza di sesso. La causa è sconosciuta e finora sono stati segnalati solo pochi casi, quindi si tratta di una malattia estremamente rara.
Questo concetto di malattia è stato descritto per la prima volta nel 2022 dal BLIP Consortium sulla base di quattro casi e pubblicato su Ophthalmology nel 2023.1) Alcuni casi precedentemente riportati come un’altra malattia sono stati successivamente riconosciuti come compatibili con questa condizione.2)
I pazienti sono di solito asintomatici. Nella maggior parte dei casi non si osserva alcun disturbo visivo. Anche se le lesioni possono trovarsi nella macula, la caratteristica è che in genere non causano sintomi.
Nella maggior parte dei casi non si osserva alcun disturbo visivo. Anche quando è presente una lesione nella macula, di solito è asintomatica, e un caso non ha mostrato alcuna riduzione della vista anche dopo 30 anni di follow-up.3)
L’imaging multimodale mostra i seguenti reperti caratteristici.
La causa è sconosciuta e non sono stati identificati fattori di rischio specifici. Non è stata segnalata alcuna predilezione per sesso. È considerata per natura un amartoma, e sono stati eseguiti test genetici (sequenziamento dell’esoma completo), ma non è stata identificata alcuna correlazione.1)
Per l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico, che può essere osservata con BLIPs, si sa quanto segue. L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è una lesione pigmentata solitaria, piatta e ben delimitata, spesso osservata nel fondo oculare medio-periferico, e presenta aree depigmentate chiamate lacunae. Cresce molto lentamente e un aumento di dimensioni si osserva nell’80% dei casi in 5 anni. Non vi è differenza per sesso o razza, e la retina sopra la lesione mostra un marcato assottigliamento a causa della perdita degli strati esterni. Quando questa lesione è multipla, può essere associata a poliposi adenomatosa familiare (familial adenomatous polyposis, FAP) o alla sindrome di Gardner.
La diagnosi di BLIPs si basa su una combinazione di imaging multimodale. In particolare, la tomografia a coerenza ottica è l’esame più importante.
Fotografia del fundus
Reperto: tumore bianco intraretinico lobulato con protrusioni arcuate
Caratteristiche: è più frequente nella macula, ma può estendersi fino all’ora serrata. Lesioni di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico possono essere osservate dalla macula fino all’ora serrata.
Autofluorescenza del fundus
Area BLIPs: lieve ipoautofluorescenza
Area di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico: marcata ipoautofluorescenza. La differenza di grado tra le due aree aiuta nella diagnosi.
Tomografia a coerenza ottica
Reperto: lesione lobulata, iperriflettente omogenea, nello strato nucleare interno
Caratteristiche: aspetto a ball-and-spike all’OCT en face. È presente compressione degli strati adiacenti, ma non infiltrazione.
Angiografia OCT
Riscontro: assenza di segnale di flusso sanguigno
Significato: indica l’assenza di una propria rete vascolare. Utile per distinguerlo dai tumori maligni con neovascolarizzazione.
BLIPs devono essere differenziati dai seguenti tumori retinici.1)
La tomografia a coerenza ottica è l’esame più importante e mostra una lesione lobulata omogenea iperriflettente situata nello strato nucleare interno.1) La forma ‘ball-and-spike’ all’OCT en face e l’assenza di segnale di flusso nell’angiografia OCT rafforzano la diagnosi. La combinazione di assenza di leakage alla FA e ipoautofluorescenza all’autofluorescenza del fondo oculare costituisce un reperto di imaging caratteristico.
Le BLIPs sono benigne, non causano disturbi visivi e rimangono stabili, quindi non è necessario alcun intervento. Si raccomanda solo l’osservazione.1)
Non esistono terapie farmacologiche né chirurgiche. Il follow-up a breve termine ha mostrato la stabilità della lesione1), e Shah & Charbel Issa hanno riportato un caso rimasto stabile anche dopo 30 anni di follow-up a lungo termine.3)
Si tratta di un tumore benigno e stabile, per cui non è necessario alcun intervento e si raccomanda solo l’osservazione.1) È stata riportata una stabilità fino a 30 anni ed è stato confermato che non causa riduzione della vista né complicanze.3)
Si ritiene che le BLIPs siano una proliferazione amartomatosa originata dallo strato nucleare interno. Di seguito sono riassunte le caratteristiche riscontrabili all’imaging.
| Esame | Riscontri | Significato clinico |
|---|---|---|
| Tomografia a coerenza ottica | Lobuli iperriflettenti omogenei nello strato nucleare interno | Identificazione del sito di origine |
| Angiografia OCT | Assenza di segnale di flusso sanguigno | Nessuna neovascolarizzazione |
| FA | Nessuna perdita | Assenza di vascolarizzazione intrinseca |
La lesione non ha vascolarizzazione intrinseca (nessuna perdita alla FA, nessun segnale di flusso sanguigno all’angiografia OCT). 1) La lesione è omogenea e non presenta cavitazione né punti iperriflettenti. Comprime gli strati retinici adiacenti ma non li infiltra. Non provoca liquido intraretinico, emorragia o essudati. 1)
L’analisi dell’esoma completo non ha identificato un’associazione genetica. 1) È stata suggerita un’associazione con l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico, ma il meccanismo non è noto.
BLIPs è stato segnalato per la prima volta nel 2022 e la raccolta dei casi e la comprensione della malattia sono ancora in corso. I casi segnalati sono i seguenti.
| Segnalato da | Anno | Numero di casi |
|---|---|---|
| Sanfilippo et al. | 2023 | 4 casi |
| Pastor-Idoate et al. | 2016 (retrospettivo) | 1 caso |
| Shah & Charbel Issa | 2024 | 1 caso (follow-up di 30 anni) |
Nel 2022, Sanfilippo CJ et al. hanno riportato quattro casi come BLIP Consortium. 1) Le lesioni sono state caratterizzate con imaging multimodale e in 3 dei 4 pazienti è stata eseguita un’analisi dell’esoma completo sul sangue. Sono state giudicate di natura amartomatosa e la stabilità nel follow-up a breve termine è stata dimostrata.
Shah M & Charbel Issa P (2024) hanno riportato un caso con stabilità a lungo termine per 30 anni. 3) L’assenza di calo visivo o di aumento della lesione nel lungo periodo è un dato importante che supporta la natura benigna e statica dei BLIPs.
Le sfide future sono chiarire la causa, identificare il background genetico e spiegare il meccanismo di associazione con l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. Con l’accumularsi di ulteriori case report, si prevede che il quadro complessivo dei BLIPs diventi più chiaro.
Sanfilippo CJ, Javaheri M, Handler S, Berry JL, Cobrinik D, Deardorff MA, Sun M, Schmidt RJ, Barkmeier AJ, Nagiel A.. Benign Lobular Inner Nuclear Layer Proliferations of the Retina Associated with Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium. Ophthalmology. 2023;130(3):265-273. doi:10.1016/j.ophtha.2022.10.011. PMID:36270406; PMCID:PMC9974858.
Salvador Pastor-Idoate, Heinrich Heimann, Pearse A. Keane, Konstantinos Balaskas, Brandon J. Lujan. Diagnostic and Therapeutic Challenges. Retina. 2016;36(9):1796-1801. doi:10.1097/iae.0000000000000979.
Shah M, Charbel Issa P.. Long-Term Stability of Benign Lobular Inner Nuclear Layer Proliferations. JAMA Ophthalmol. 2024;142(6):e236065. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.6065. PMID:38900199.
