L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è un amartoma congenito dell’epitelio pigmentato retinico. Il termine fu coniato da Buettner nel 1975.
La prevalenza tra le persone che effettuano un controllo oculistico di routine è dell’1,2%. Non vi sono differenze per sesso o razza. Si tratta di una lesione pigmentata singola, piatta e ben delimitata, spesso localizzata nella periferia media del fundus, che contiene lacune (aree depigmentate) al suo interno. Cresce molto lentamente e l’aumento di dimensioni si osserva nell’80% dei casi in 5 anni. La sede più comune è la retina equatoriale, in particolare la periferia temporale. La comparsa juxtpapillare è rara, inferiore all’1%1).
È classificata nell’ICD-10 come Q14.1 (malformazioni congenite della retina).
L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico presenta le seguenti 3 varianti.
La poliposi adenomatosa familiare è una sindrome neoplastica a trasmissione autosomica dominante. Senza trattamento, quasi tutti i pazienti sviluppano un cancro colorettale entro la mezza età. I polipi compaiono a partire da circa 10 anni, e il cancro colorettale si sviluppa a partire da circa 15 anni. Il cancro colorettale compare nel 50% dei pazienti a 40 anni e in quasi il 100% a 60 anni. L’ipertrofia congenita atipica dell’epitelio pigmentato retinico è la manifestazione extracolonica più precoce e più frequente della poliposi adenomatosa familiare, ed è osservata in fino al 90% dei pazienti con poliposi adenomatosa familiare.
Di seguito sono riportati i sottotipi associati alla poliposi adenomatosa familiare.
Di solito è benigna, e la regressione spontanea e la trasformazione maligna sono molto rare. Tuttavia, sono stati riportati adenoma pigmentato nodulare e adenocarcinoma insorti da ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. Inoltre, l’ipertrofia congenita atipica dell’epitelio pigmentato retinico è associata alla poliposi adenomatosa familiare e, se questa non viene trattata, quasi tutti i casi sviluppano un tumore colorettale entro la mezza età. Sono importanti il follow-up regolare e, se necessario, la colonscopia (vedi la sezione metodi di trattamento standard per i dettagli).
L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è quasi sempre asintomatica e viene scoperta casualmente durante i controlli oculistici di routine. Raramente, se la lesione si estende alla fovea, può causare una riduzione della vista.
I reperti clinici variano a seconda della variante. Le caratteristiche delle tre varianti sono riportate di seguito.
Tipo solitario
Forma: una lesione unica, piatta e rotonda, iperpigmentata.
Colore: da grigio chiaro a marrone a nero. Il bordo è liscio o seghettato.
Localizzazione: di solito nella regione equatoriale e più spesso nel quadrante superotemporale.
Dimensioni: Variano da 100 μm a diversi diametri del disco ottico.
Lacune: Possono includere lacune ipopigmentate o essere circondate da un alone depigmentato. Tendono ad aumentare lentamente nel tempo.
Retina soprastante: Appare normale.
Tipo a grappolo (Bear tracks)
Forma: Più lesioni disposte in grappoli (fino a 30 per grappolo).
Dimensioni: Ogni lesione misura 100–300 μm. Tende a essere più grande verso la periferia.
Distribuzione: Limitata a un singolo settore o quadrante del fundus. Tipicamente da grigio scuro a nero.
Lacune/alone: Non c’è alone né lacune. Assomiglia a orme di orso (bear tracks).
Monolaterale/bilaterale: Può essere monolaterale o bilaterale (la bilateralità è rara). Di solito non ha impatto funzionale.
Atipico (associato a FAP)
Dimensioni: Più piccole del tipo solitario (50–100 μm di diametro).
Forma: Forme irregolari come ovale, fusiforme, a virgola e a coda di pesce.
Distribuzione: Distribuita in modo irregolare su tutto il fondo oculare.
Bilateralità: Bilaterale nel 78% dei pazienti. È la caratteristica più importante che suggerisce un’associazione con la poliposi adenomatosa familiare.
Lacune: Le lesioni più grandi possono contenere lacune ed essere talvolta circondate da un alone depigmentato o da lesioni satelliti.
Associazione con la poliposi adenomatosa familiare: Nelle famiglie con poliposi adenomatosa familiare, se le lesioni sono multiple e bilaterali, sono quasi certamente associate alla poliposi adenomatosa familiare.
Istologicamente, si osserva una struttura monostratificata con grandi melanosomi fittamente impacchettati all’interno di cellule dell’epitelio pigmentato retinico ingrandite (una combinazione di iperplasia e ipertrofia cellulare). Nelle aree di lacuna, le cellule gliali sostituiscono l’epitelio pigmentato retinico e lo strato dei fotorecettori, e la membrana di Bruch si ispessisce. Lo strato dei fotorecettori sopra la lesione degenera con l’età e gli strati esterni della retina scompaiono. La coroide, la coriocapillare e gli strati interni della retina rimangono invariati2).
La forma solitaria è una lesione unica, rotonda e grande con lacune; la forma raggruppata consiste in più piccole lesioni che formano gruppi e ricordano impronte di orso (bear tracks); la forma atipica è piccola, irregolare e distribuita bilateralmente su tutto il fondo oculare, suggerendo fortemente un’associazione con la poliposi adenomatosa familiare. La combinazione di bilateralità, molteplicità e irregolarità è particolarmente importante per distinguere le lesioni associate alla poliposi adenomatosa familiare3).
L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è un amartoma congenito, che si ritiene derivi da un’anomalia dello sviluppo dell’epitelio pigmentato retinico durante la vita embrionale, ma nelle forme sporadiche solitarie e raggruppate non è stata identificata alcuna mutazione genetica specifica.
La causa dell’ipertrofia congenita atipica dell’epitelio pigmentato retinico associata alla poliposi adenomatosa familiare è una mutazione del gene APC (adenomatous polyposis coli), situato sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q21-q22). La poliposi adenomatosa familiare si eredita con modalità autosomica dominante e penetranza elevata.
La relazione tra il sito delle mutazioni del gene APC e il fenotipo dell’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è la seguente.
Nella poliposi adenomatosa familiare (sindrome di Gardner), insieme a osteomi e tumori dei tessuti molli causati da mutazioni del gene APC, compaiono fin dall’infanzia macchie pigmentate marrone scuro al fondo oculare nell’80% dei casi.
Nei parenti di primo grado delle famiglie con poliposi adenomatosa familiare (gruppo ad alto rischio), si raccomanda lo screening del fundus a partire dai 10 anni. La specificità media dell’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico come marcatore della poliposi adenomatosa familiare è stata riportata all’89% e la sensibilità media al 79%3). Si raccomanda un approccio combinato con visita oculistica, colonscopia e test genetico.
La diagnosi è in genere clinica e non sono normalmente necessari esami aggiuntivi. Si può diagnosticare confermando le tipiche lesioni pigmentate del fondo oculare. Non ci sono lesioni rilevate, quindi distinguerla da altri tumori è relativamente facile. La fotografia a colori del fondo oculare è utile per la documentazione e il follow-up, e si raccomanda un oftalmoscopio a scansione laser grandangolare come strumento di screening.
I principali risultati di imaging sono riassunti di seguito.
| Esame | Area pigmentata | Area lacunare | Note speciali |
|---|---|---|---|
| FAF | bassa autofluorescenza | assenza di fluorescenza (atrofia dell’epitelio pigmentato retinico) | A seconda della modalità, la lacuna può mostrare una pseudoiperafluorescenza |
| FA | blocco della fluorescenza | fluorescenza di trasmissione | nessuna fuoriuscita di fluorescenza |
| SD-OCT | la banda dell’epitelio pigmentato retinico è iper-riflettente e ispessita, con scomparsa dello strato dei fotorecettori | assottigliamento e perdita dello strato dell’epitelio pigmentato retinico, aumento della trasmissione della luce | lo spessore coroideale sotto la lesione è normale |
| ecografia B-scan | piatto e invisibile all’ecografia | — | importante elemento di diagnosi differenziale con il melanoma coroideale |
I reperti dettagliati sono i seguenti.
Di seguito sono riassunte le caratteristiche delle principali diagnosi differenziali.
| Malattia | Forma/sollevamento | Reperti ecografici | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|---|---|
| Melanoma coroideale | A cupola/a bottone, rilevato | B-scan: escavazione coroideale presente | A-scan: riflettività media o bassa, pulsazione vascolare |
| Nevus coroideale | Piatto o lievemente rilevato | Eco medio-alto | Margini poco definiti, con drusen |
| Ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico | Piatta | Non visibile all’ecografia | Lesione pigmentata scura ben delimitata, lacune |
Altre diagnosi differenziali includono melanocitoma, cicatrici postinfiammatorie (come da toxoplasmosi), proliferazione dell’epitelio pigmentato retinico, adenoma/adenocarcinoma dell’epitelio pigmentato retinico, la lesione black sunburst dell’anemia falciforme e CGARPES (impronte di orso polare: simile all’ipertrofia congenita raggruppata dell’epitelio pigmentato retinico)1,2). Sono stati riportati anche adenoma/adenocarcinoma secondari a ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. Nella diagnosi differenziale con il melanoma maligno della coroide, la presenza di vasi nutritivi retinici e di un abbondante accumulo di essudati duri sono punti chiave.
In genere non è necessario alcun intervento attivo e i casi asintomatici vengono seguiti con osservazione. Si raccomanda un controllo periodico1,2).
Per le complicanze rare sono stati riportati i seguenti approcci.
L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è un marcatore di screening fenotipico non invasivo, rapido e precoce per la poliposi adenomatosa familiare3).
Una revisione sistematica che ha analizzato 28 studi e 4.451 persone ha riportato i seguenti dati3).
Le raccomandazioni per lo screening sono le seguenti.
In generale, è sufficiente l’osservazione e si raccomanda un follow-up regolare. Tuttavia, se la lesione aumenta rapidamente di dimensioni o compare una modifica nodulare, bisogna sospettare una trasformazione in adenoma o adenocarcinoma e sono necessari ulteriori accertamenti. Se si verificano rare complicanze come la neovascolarizzazione coroideale, si può considerare un trattamento sintomatico come la terapia fotodinamica1). Il trattamento della sola ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico di solito non è necessario.
Dal punto di vista istologico, l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico è caratterizzata da un singolo strato di cellule dell’epitelio pigmentato retinico ingrandite e densamente riempite di melanosomi giganti.
Nell’ipertrofia congenita atipica dell’epitelio pigmentato retinico associata alla poliposi adenomatosa familiare, si osservano anomalie localizzate della morfologia dei granuli di melanina, e al microscopio differisce dall’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico nella popolazione generale. Oltre all’ipertrofia dell’epitelio pigmentato retinico, è presente anche proliferazione, con infiltrazione retinica e alterazioni dei vasi retinici. Possono essere presenti anche una struttura multilaminare o il coinvolgimento dell’intero spessore della retina. Ha aspetto tumorale, ma è clinicamente benigno3).
Le variazioni temporali della lesione sono le seguenti.
Il gene APC si trova sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q21-q22) e codifica una proteina oncosoppressore. La gravità della malattia e la presenza o assenza di manifestazioni extracoliche sono associate al sito della mutazione. È stato dimostrato che mutazioni specifiche come il codone 1597 sono associate ad altre manifestazioni extracoliche, come i tumori desmoidi, e non sono accompagnate da ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico3).
L’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico aumenta di dimensioni nel 46%–83% dei casi durante un follow-up di almeno 3 anni. Sono stati segnalati raramente adenocarcinomi pigmentati nodulari originati da lesioni di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico. Sono stati inoltre riportati casi in cui lesioni nodulari non trattate progredivano a tumori peduncolati con distacco sieroso della retina. Inoltre, si dice che i tumori periferici dell’epitelio pigmentato retinico insorti all’interno dell’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico siano spesso accompagnati da membrana epiretinica ed edema maculare cistoide.
Alshalan e colleghi (2025) hanno riportato due casi di ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico (CHRPE) giustapapillare1). Hanno effettuato imaging multimodale in una donna di 69 anni (occhio sinistro, circa 7 aree discali, quasi circonferenziale) e in una donna di 50 anni (occhio destro, circa 6 aree discali, superiore), e hanno posto la diagnosi definitiva sulla base dell’autofluorescenza del fundus (bassa autofluorescenza in tutta la lesione), dell’angiografia con fluoresceina (blocco della fluorescenza con trasmissione nelle lacune) e della SD-OCT (ispessimento e iper-riflettività della banda dell’epitelio pigmentato retinico con perdita della struttura degli strati esterni, piatta alla B-scan). La frequenza dei casi giustapapillari è indicata come inferiore all’1%.
Qiu et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna cinese di 39 anni con retinitis punctata albescens (RPA) dovuta a una variante del gene PRPH2 (c.828+2T>C) e ipertrofia congenita multifocale dell’epitelio pigmentato retinico4). Un’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico a grappolo è stata osservata solo nell’occhio sinistro, e l’elettroretinogramma ha mostrato una riduzione dell’onda b dopo l’adattamento al buio. L’analisi familiare ha confermato la stessa variante nella madre, nel figlio e nella figlia, ma i reperti del fundus erano variabili. Il gene PRPH2 codifica una glicoproteina di membrana specifica dei fotorecettori ed è essenziale per la formazione dei segmenti esterni di bastoncelli e coni. Il nesso causale tra l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico e le varianti del gene PRPH2 non è ancora stabilito.
È stato suggerito che l’IA possa essere usata per lo screening dell’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico nella poliposi adenomatosa familiare3). Esiste un precedente di utilizzo dell’IA nello screening della retinopatia diabetica, e si prevede la sua applicazione alla stratificazione del rischio di poliposi adenomatosa familiare basata sull’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico in grandi popolazioni.
