先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）

一目了然的要点

1. 什么是先天性视网膜色素上皮肥大

先天性视网膜色素上皮肥大是视网膜色素上皮的先天性错构瘤（hamartoma）。1975年由Buettner命名。

在普通眼科检查人群中的患病率为1.2%。男女和种族之间没有差异。它是一种位于眼底中周边部的扁平、边界清楚的单发色素性病灶，病灶内可见脱色素区（lacunae）。它生长非常缓慢，5年内80%的病例可见增大。最常见于赤道部视网膜，尤其是颞侧周边部。近视乳头（juxtapapillary）发生很少，低于1%¹⁾。

ICD-10归类为Q14.1（视网膜先天畸形）。

先天性视网膜色素上皮肥大有以下3种变异。

单灶型（unifocal/solitary）：眼底单个病灶。最常见。
簇集型（grouped/multifocal，bear tracks）：多个病灶呈簇状排列。外观类似动物足迹。
非典型型（atypical）：与家族性腺瘤性息肉病相关。特点是双侧、多发。

家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传的癌症综合征。若不治疗，几乎所有患者都会在中年前后发生结直肠癌。息肉大约从10岁左右开始出现，结直肠癌大约从15岁左右开始发生。40岁时约50%的患者会发生结直肠癌，60岁时几乎100%。非典型先天性视网膜色素上皮肥大是家族性腺瘤性息肉病最早、也最常见的结肠外表现，在家族性腺瘤性息肉病患者中最多可见于90%。

与家族性腺瘤性息肉病相关的亚型如下。

Gardner综合征：家族性腺瘤性息肉病合并颅骨和长骨骨瘤以及软组织肿瘤。眼底可在儿童期出现深褐色的色素斑，发生率为80%。致病基因为APC。
Turcot综合征：家族性腺瘤性息肉病合并脑肿瘤。

Q 先天性视网膜色素上皮肥厚会变成癌吗？

通常为良性，自发消退和恶性转化都很少见。不过，也有先天性视网膜色素上皮肥厚发展为结节状色素性腺瘤和腺癌的报道。此外，非典型先天性视网膜色素上皮肥厚与家族性腺瘤性息肉病有关，而家族性腺瘤性息肉病若不治疗，几乎所有病例都会在中年时发展为结直肠癌。定期随访并在需要时进行结肠镜检查很重要（详情见标准治疗方法一节）。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

先天性视网膜色素上皮肥厚几乎总是没有症状，通常是在常规眼科检查中偶然发现。少数情况下，如果病变延伸到中央凹，可能会引起视力下降。

临床所见

不同类型的临床所见不同。下面列出3种类型的特点。

单发型

形状：单个扁平、圆形的色素沉着性病灶。

颜色：浅灰色至棕色至黑色。边界平滑或呈锯齿状。

部位：通常位于视网膜赤道部，多见于上颞象限。

大小：从100 μm到数个视盘直径不等。

隐窝：可包括低色素隐窝，或被脱色素晕环包围。随时间缓慢扩大。

其上方视网膜：看起来正常。

簇集型（Bear tracks）

形态：多个病灶呈簇状排列（每簇最多30个）。

大小：每个病灶100～300 μm。向周边通常更大。

分布：局限于眼底的一个扇形区域或一个象限。通常为深灰至黑色。

隐窝/晕环：无晕环或隐窝。形似熊足迹（bear tracks）。

单侧/双侧：可为单眼或双眼（双眼少见）。通常不影响功能。

非典型（FAP相关）

大小：比孤立型更小（直径50～100 μm）。

形态：椭圆形、纺锤形、逗号形、鱼尾形等不规则形状。

分布：在整个眼底无序分布。

双侧性：78% 的患者为双侧。是提示与家族性腺瘤性息肉病相关的最重要特征。

陷窝：较大的病灶可含有陷窝，周围有时可见脱色素晕和卫星病灶。

与家族性腺瘤性息肉病的关联：在家族性腺瘤性息肉病家系中，如果为多发且双眼性，则几乎可以确定与家族性腺瘤性息肉病相关。

组织学上，可见增大的视网膜色素上皮细胞内密集充满大量黑素体的单层结构（细胞增生与肥大并存）。在陷窝区域，胶质细胞取代了视网膜色素上皮和感光细胞层，布鲁赫膜增厚。病灶上方的感光细胞层会随年龄增长而退变，外层视网膜消失。脉络膜、脉络膜毛细血管板和视网膜内层保持不变²⁾。

Q 先天性视网膜色素上皮肥大的三种变异型如何区分？

单发型为单个、圆形、带陷窝的大病灶；簇集型由多个小病灶聚集成簇，外观类似动物足迹（bear tracks）；非典型型病灶较小、形状不规则，双侧分布于整个眼底，并强烈提示与家族性腺瘤性息肉病相关。双侧性、多发性和不规则这三个特征的组合，对于鉴别是否与家族性腺瘤性息肉病相关尤为重要³⁾。

3. 原因和风险因素

先天性视网膜色素上皮肥大是一种先天性错构瘤，推测由胚胎期视网膜色素上皮发育异常所致，但在散发的单发型和簇集型中尚未发现特定基因突变。

与家族性腺瘤性息肉病相关的非典型先天性视网膜色素上皮肥大的原因，是位于第5染色体长臂（5q21-q22）的 APC（adenomatous polyposis coli）基因突变。家族性腺瘤性息肉病为常染色体显性遗传，外显率很高。

APC 基因突变位点与先天性视网膜色素上皮肥大的表型关系如下。

位于密码子 446–1338 之间的突变：先天性视网膜色素上皮肥大的表型会规律出现。
位于密码子1445-1578之间的突变：不会出现先天性视网膜色素上皮肥厚的表型。
外显子10-15（密码子463-1393）的突变：与先天性视网膜色素上皮肥厚（3个以上病灶）相关³⁾。
位于463-1387密码子范围之外的突变，如密码子1597：与其他结肠外表现（如硬纤维瘤）相关，且不伴先天性视网膜色素上皮肥厚³⁾。

在家族性腺瘤性息肉病（Gardner综合征）中，由APC基因突变引起的骨瘤和软组织肿瘤常伴随出现，且80%的患者会在儿童期就于眼底出现深褐色色素斑。

Q 如果家族里有人患有结肠息肉病，是否应该做眼科检查？

对于家族性腺瘤性息肉病家系中的一级亲属（高风险人群），建议从10岁开始进行眼底筛查。先天性视网膜色素上皮肥厚作为家族性腺瘤性息肉病标志的平均特异度为89%，平均敏感度为79%³⁾。建议采用眼科检查、结肠镜和基因检测这三项联合的方式。

诊断和检查方法

诊断通常基于临床，通常不需要额外检查。通过确认眼底的典型色素性病变即可诊断。病变没有隆起，因此与其他肿瘤的鉴别相对容易。彩色眼底照相有助于记录和随访，广角扫描激光检眼镜被推荐作为筛查工具。

影像学所见

主要影像学所见如下。

检查	色素区	腔隙区	特别说明
FAF	低自发荧光	无荧光（视网膜色素上皮萎缩）	根据成像方式，lacuna 可能呈假性高荧光
FA	荧光阻断	透射荧光	无荧光渗漏
SD-OCT	视网膜色素上皮带高反射、增厚，感光细胞层消失	视网膜色素上皮层变薄、缺损，光透过性增加	病灶下脉络膜厚度正常
B型超声	平坦，超声上不可见	—	与脉络膜黑色素瘤的重要鉴别点

详细所见如下。

眼底自发荧光（FAF）：由于黑色素含量高，病灶整体呈低自发荧光。空隙区因视网膜色素上皮萎缩而呈无荧光¹⁾。
荧光素眼底血管造影（FA）：色素区表现为荧光遮蔽，空隙区表现为透见荧光（transmission defect）。未见荧光渗漏^1,2)。
光学相干断层扫描（OCT、SD-OCT）：病灶部位的视网膜色素上皮带呈高反射并增厚，上方的光感受器层和外层视网膜消失。空隙区显示视网膜色素上皮层变薄和缺损，以及光透过性增加。病灶下方脉络膜厚度正常^1,2)。在光学相干断层扫描中，病灶处视网膜变薄，视网膜色素上皮不规则增厚，光感受器内节/外节交界不清，后方脉络膜可见测量光阻挡。
B型超声：先天性视网膜色素上皮肥大表现平坦，在超声上不可见（invisible）。这是与脉络膜黑色素瘤的重要鉴别点^1,2)。
光学相干断层血管造影（OCTA）：由于视网膜色素上皮增厚和黑色素沉积，评估受到限制，但在显示脉络膜血管方面优于荧光素眼底血管造影和吲哚菁绿荧光造影。
视网膜电图、眼电图和A型超声：对诊断无帮助。

鉴别诊断

以下总结主要鉴别疾病的特点。

疾病	形状・隆起	超声所见	鉴别要点
脉络膜黑色素瘤	穹隆状/按钮状・隆起性	B超：可见脉络膜挖掘	A超中低反射，血管搏动
脉络膜痣	平坦至轻度隆起	中至高回声	边界不清，伴有玻璃疣
先天性视网膜色素上皮肥厚	平坦	超声下不可见	清晰的深色素性病变、隐窝

其他鉴别诊断包括黑色素细胞瘤、炎症后瘢痕（如弓形虫感染后）、视网膜色素上皮增生、视网膜色素上皮腺瘤/腺癌、镰状细胞病的 black sunburst 病变，以及 CGARPES（北极熊脚印：类似簇集型先天性视网膜色素上皮肥厚）等^1,2)。也有关于先天性视网膜色素上皮肥厚继发腺瘤/腺癌的报道。与脉络膜恶性黑色素瘤鉴别时，视网膜供血血管的存在和大量硬性渗出是关键点。

5. 标准治疗

一般不需要积极干预，无症状者以观察随访为主。建议定期随访^1,2)。

对于罕见并发症，已有如下处理报道。

质子束治疗：有用于罕见并发病例的报道。
光动力疗法：有在合并脉络膜新生血管的罕见病例中实施的报道¹⁾。

先天性视网膜色素上皮肥厚在家族性腺瘤性息肉病筛查中的作用

先天性视网膜色素上皮肥厚是家族性腺瘤性息肉病一种无创、快速、早期的表型筛查标志³⁾。

一项分析了28项研究、4451人的系统综述报告了以下数据³⁾。

作为家族性腺瘤性息肉病标志的平均特异度：89%（SD 14）
作为家族性腺瘤性息肉病标志的平均敏感度：79%（SD 8）
家族性腺瘤性息肉病组中先天性视网膜色素上皮肥厚的患病率：76%（SD 24）
高风险组（一级亲属）中先天性视网膜色素上皮肥厚的患病率：37%（SD 21）
家族性腺瘤性息肉病组的平均病灶数：10.9个；高风险组：4.8个
家族性腺瘤性息肉病患者中的双眼比例：69.4%
双侧性特异度：100%，敏感度83%（Tourino等）

筛查建议如下。

对象：家族性腺瘤性息肉病患者的一度亲属（高风险人群）
开始时间：从10岁开始（或在结肠镜检查之前）
方法：采用眼底检查、结肠镜检查和基因检测三方面联合的方式³⁾
注意：仅凭先天性视网膜色素上皮肥大缺如，不能排除家族性腺瘤性息肉病³⁾

Q 先天性视网膜色素上皮肥大需要治疗吗？

一般只需观察并定期随访。不过，如果病灶迅速增大或出现结节样变化，应怀疑向腺瘤或腺癌转变，并需要进一步检查。若出现脉络膜新生血管等罕见并发症，可考虑光动力治疗等对症治疗¹⁾。先天性视网膜色素上皮肥大本身通常不需要治疗。

6. 病理生理学与详细发病机制

组织学上，先天性视网膜色素上皮肥大的特点是增大的视网膜色素上皮细胞形成单层结构，细胞内密集充满巨大的黑素体。

在与家族性腺瘤性息肉病相关的非典型先天性视网膜色素上皮肥大中，可见黑色素颗粒形态的局灶性异常，其显微结构与普通人群的先天性视网膜色素上皮肥大不同。除视网膜色素上皮肥大外，还伴有增生，并可见视网膜浸润和视网膜血管改变。也可见多层结构或累及全层视网膜。其外观呈肿瘤样，但临床上为良性³⁾。

病变的时间性变化如下。

感光细胞外节：病变上方的感光细胞外节会随着年龄增长而退变（外层视网膜消失）。
隐窝部：胶质细胞取代视网膜色素上皮和感光细胞层，并出现布鲁赫膜增厚。
脉络膜和内层视网膜：脉络膜、脉络膜毛细血管层和视网膜内层不受影响。

APC基因位于5号染色体长臂（5q21-q22），编码一种肿瘤抑制蛋白。疾病严重程度以及是否有结肠外表现与突变位点有关。已有研究表明，1597密码子等特定突变与硬纤维瘤等其他结肠外表现相关，并且不伴有先天性视网膜色素上皮肥大³⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

先天性视网膜色素上皮肥大的时间变化与恶性化风险

在至少3年的随访中，46%至83%的先天性视网膜色素上皮肥大病灶会增大。也有少见报道指出，结节状色素性腺癌可从先天性视网膜色素上皮肥大病灶中发生。另有报道显示，未治疗的结节状病变可进展为带蒂肿瘤，并伴有浆液性视网膜脱离。此外，据说发生在先天性视网膜色素上皮肥大内的周边部视网膜色素上皮肿瘤，常合并黄斑前膜和囊样黄斑水肿。

乳头附近先天性视网膜色素上皮肥大的多模态影像学

Alshalan等（2025）报道了2例乳头旁（juxtapapillary）先天性视网膜色素上皮肥厚¹⁾。他们对一名69岁女性（左眼，约7个视盘面积，几乎环周）和一名50岁女性（右眼，约6个视盘面积，上方）进行了多模态成像，并依据眼底自发荧光（病灶整体低自发荧光）、荧光素眼底血管造影（荧光阻断并伴有隐窝区透过）以及SD-OCT（视网膜色素上皮带增厚、反射增强并伴外层结构消失，B扫呈平坦）作出确诊。乳头旁病例的发生率据称不足1%。

与PRPH2基因变异的关联

Qiu等（2022）报告了一名39岁中国女性，因PRPH2基因变异（c.828+2T>C）导致retinitis punctata albescens（RPA），并合并多灶性先天性视网膜色素上皮肥厚⁴⁾。仅左眼可见簇状先天性视网膜色素上皮肥厚，视网膜电图显示暗适应后b波振幅减低。家系分析在其母亲、儿子和女儿中也证实存在同一变异，但眼底表现不同。PRPH2基因编码一种光感受器特异性的膜糖蛋白，对杆细胞和锥细胞外节的形成至关重要。先天性视网膜色素上皮肥厚与PRPH2基因变异之间的因果关系尚未确立。

AI用于家族性腺瘤性息肉病筛查

已有迹象表明，AI可用于家族性腺瘤性息肉病的先天性视网膜色素上皮肥厚筛查³⁾。AI在糖尿病视网膜病变筛查中的应用已有先例，未来有望将其用于大规模人群中基于先天性视网膜色素上皮肥厚对家族性腺瘤性息肉病进行风险分层。

8. 参考文献

Alshalan HA, Alsalamah AK, Nowilaty SR. Juxtapapillary congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium: A report of two cases. Saudi J Ophthalmol. 2024;39(1):100-103. doi:10.4103/sjopt.sjopt_285_23. PMID: 40182963. PMCID: PMC11964350.
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