骨瘤
加德纳综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Gardner综合征？
Section titled “1. 什么是Gardner综合征？”Gardner综合征（GS）是家族性腺瘤性息肉病（FAP）的一种表型变异。除结直肠腺瘤性息肉病外，其特征还包括骨瘤、软组织肿瘤（硬纤维瘤）和表皮样囊肿等肠外表现。遗传方式为常染色体显性遗传。
致病基因为APC（腺瘤性息肉病大肠杆菌）基因，位于第5号染色体5q21。由生殖细胞突变引起，遗传给后代的概率为50%。患病率约为每10万至16万人中1例4)。
FAP有以下亚型1)。
- 经典型FAP：结肠出现100个以上息肉
- 轻症型FAP（AFAP）：以少于30个相对较少的息肉为特征
- Gardner综合征：伴有结肠外病变（骨瘤、硬纤维瘤、表皮样囊肿等）
- Turcot综合征：结肠息肉病合并脑肿瘤
FAP约占所有结直肠癌的1%1)。结直肠息肉在10岁左右出现，可达数百至数万个。未经治疗者40岁时50%、60岁时几乎全部发生结直肠癌。新生突变约占20~30%1)5)。
Q
即使家族中没有大肠息肉病，也会患上Gardner综合征吗？
A
由于APC基因的新生突变发生率约为20–30%，即使没有家族史也可能发病1)5)。需要注意的是，不能因为没有家族史就排除GS。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Adrian Babel; Eric K Chin; David RP Almeida. Diagnostic implications of Gardner Syndrome, case report of a familial adenomatous polyposis (FAP) variant, for eye care professionals. Int J Surg Case Rep. 2024 Feb 10; 116:109379. Figure 1. PMCID: PMC10943999. License: CC BY.
结直肠息肉通常无症状，因此常被延迟发现。出现症状时，主要包括以下情况。
- 腹痛、腹泻、直肠出血：随着息肉增大或溃疡形成而出现
- 颌部肿胀：患者因骨瘤（颌骨、鼻窦）引起的肿块就诊于牙科，从而诊断为GS2)
- 皮下肿块：可触及表皮囊肿或软组织肿瘤
先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）
Section titled “先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）”CHRPE（先天性视网膜色素上皮肥大）是GS最早出现的肠外表现，出生时即存在1)。
- 频率：74%的FAP患者可见（普通人群为1.2%~4.4%）1)
- 部位：多见于视网膜中周边部
- 外观：平坦、边界清晰的色素性病变，内部伴有脱色素斑（陷窝）
- GS相关CHRPE特征：双侧、多象限、豌豆状、边界不规则
但即使未发现CHRPE，也不能排除GS2)。
CHRPE
表皮囊肿
频率：约70%
好发部位：头颈部
特征：从年轻时出现，常为多个
硬纤维瘤
30%至75%的FAP患者出现1)。可见埋伏牙、多生牙（FAP患者中11%至27%，而一般人群为0%至4%）1)。
肠外恶性肿瘤风险
Section titled “肠外恶性肿瘤风险”除大肠外，各种恶性肿瘤的风险也会增加。
| 癌种 | 终生风险 |
|---|---|
| 甲状腺癌 | FAP 2%~12%，Gardner型10% |
| 小肠癌 | 4%~12% |
| 胰腺癌 | 约1% |
（出处：引用1）1)
Q
有CHRPE就一定是Gardner综合征吗？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”GS的病因是APC基因（5q21）的生殖细胞系突变。大多数突变为移码突变或无义突变，导致产生截短型（功能丧失型）APC蛋白。
突变位点与表型之间存在明确的相关性1)。
| 突变位点 | 相关表型 |
|---|---|
| 密码子311~1444 | CHRPE |
| 密码子767-1578 | 骨瘤 |
| 外显子1399及之后 | 硬纤维瘤（风险增加800倍） |
| 密码子1309 | 20岁时早期结直肠癌 |
突变簇区域（MCR）位于密码子1250至1464之间1)，最常见的突变是密码子1309（约占所有病例的10%），其次是密码子1061（约占5%）1)。结直肠癌的发病年龄也因突变部位而异：密码子1309约为20岁，密码子168至1580约为30岁，其他部位约为52岁1)。
Q
如果家族中有患者，孩子应该从什么时候开始接受检查？
A
APC基因的分子遗传学检测可以从幼儿期开始进行。结肠镜检查通常建议从10岁左右开始。如果家族中已知有APC突变，通过基因检测确认是否存在突变非常重要。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”确诊需进行APC基因分子遗传学检测。推荐使用下一代测序（NGS）面板检测1)。
- 散瞳眼底检查：检测CHRPE所必需。有助于确认双侧和多发性病变。
- OCT（光学相干断层扫描）：评估视网膜色素上皮不规则增厚及IS/OS线模糊。
- 荧光素眼底血管造影（FAG）：确认病变区荧光遮蔽及腔隙性高荧光。
- 结肠镜检查：评估息肉的数量、形态和分布2)
- 全景X线及CBCT：检测颌骨和副鼻窦的骨瘤1)2)
- 甲状腺超声：用于甲状腺癌筛查 2)
- 上消化道内镜检查：评估十二指肠和小肠息肉
Q
基因检测能否确诊？
A
APC基因的分子遗传学检测是确诊GS的依据，但部分患者可能检测不到突变。通过使用NGS panel检测，检出率有所提高1)。基因检测结果需结合临床表现综合判断。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”眼科（CHRPE）
Section titled “眼科（CHRPE）”CHRPE本身不会恶变，也不影响视功能。无需眼科干预，仅定期观察即可。
用于手术前或轻症病例，以抑制息肉生长。
- 非甾体抗炎药（舒林酸）：据报道可减少息肉数量
- COX-2抑制剂（塞来昔布）：有效抑制息肉生长
单独药物治疗无法消除结直肠癌的风险。
预防性结直肠切除术
Section titled “预防性结直肠切除术”建议在25岁前进行结直肠切除术，理想情况下在16至20岁之间进行2)。主要术式有以下三种2)。
全结直肠切除+永久性回肠造口
特点：最确切的术式。无结直肠上皮残留。
优点：最大程度降低结直肠癌风险。
缺点：需要永久性造口，影响生活质量
全结直肠切除+回肠储袋肛管吻合术
特点：保留肠道连续性的术式
优点：可避免永久性造口
缺点：存在泌尿及性功能并发症的风险
全结肠切除+回肠直肠吻合术
特点：创伤小，适合年轻患者
优点：手术创伤相对较小
缺点：需要持续监测残留直肠
硬纤维瘤的治疗
Section titled “硬纤维瘤的治疗”硬纤维瘤在组织学上为良性，但局部侵袭性强且易复发。治疗需要多学科协作方法 4)5)。
- 药物治疗：他莫昔芬、非甾体抗炎药、伊马替尼、索拉非尼 3)
- 儿童化疗：长春碱联合甲氨蝶呤5)
- 手术治疗：争取R0切除，但据报道复发率为25-60%3)
结肠切除术后仍需继续以下监测2)。
- 每年一次甲状腺超声和腹部超声（肝脏）
- 如果保留直肠，定期进行直肠镜检查
- 上消化道内镜（十二指肠息肉评估）
Q
发现息肉后需要立即手术吗？
A
取决于息肉的数量和异型增生程度。如果息肉数量少，可使用NSAIDs或COX-2抑制剂进行药物治疗并观察。但如果发现20个以上或高度异型增生息肉，则建议预防性切除。理想的手术年龄为16–20岁 2)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”APC蛋白是一种由2800个氨基酸组成的肿瘤抑制因子。其主要结构域包括寡聚化区域、armadillo重复序列、β-连环蛋白结合区域、轴蛋白结合区域和微管结合区域1)。
APC突变导致Wnt信号通路的持续激活。正常的APC蛋白磷酸化β-连环蛋白，促进其通过蛋白酶体降解。APC突变时，这一功能丧失，导致β-连环蛋白在细胞质中积累，并在细胞核内与TCF/LEF转录因子形成复合物，促进细胞增殖基因的转录。
大多数突变为移码突变或无义突变，产生截短型（功能丧失型）APC蛋白1)。
在散发性硬纤维瘤中，超过75%的病例存在CTNNB1（β-连环蛋白基因）突变，涉及类似的通路3)。
CHRPE是视网膜色素上皮的局部异常增殖。异常增殖的视网膜色素上皮区域色素浓缩、肥大，与周围的脱色素区形成对比，呈现特征性外观。几乎无恶变潜能，也不影响视功能。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”通过NGS panel检测进行风险分层
Section titled “通过NGS panel检测进行风险分层”通过下一代测序（NGS）panel检测，APC基因突变位点的识别精度得到提高1)。基于基因型与表型相关性的风险分层正在推进，有望根据突变位点构建个体化监测和治疗策略1)。
针对硬纤维瘤的新型治疗
Section titled “针对硬纤维瘤的新型治疗”Litchinko等人（2022）报告了一例罕见的胰腺巨大硬纤维瘤（170 mm）3)。通过多学科团队的综合管理，揭示了胰腺硬纤维瘤手术适应症和时机的困难。索拉非尼作为药物治疗的有效性备受关注，正在考虑将其应用于难以手术切除的病例。
高强度聚焦超声（HIFU）作为非侵入性硬纤维瘤治疗方法也处于研究阶段3)。
儿童硬纤维瘤的多学科管理
Section titled “儿童硬纤维瘤的多学科管理”Albuquerque等人（2025）报告了一例需要肩关节功能重建的儿童硬纤维瘤病例5)。通过包括长春碱联合甲氨蝶呤术前化疗在内的多学科方法，实现了功能保留和肿瘤控制。肩胛带和胸壁硬纤维瘤占所有病例的37%至50%，表明儿童病例中功能重建的重要性。
Diaz等人（2025）报告了一例GS病例，呈现包括浸润性基底细胞癌和全膝关节置换术并发症在内的外科困境，表明需要多学科处理罕见并发症4)。该疾病患病率为10万至16万人中1例，个体化医疗的重要性日益增加。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Antohi C, Haba D, Caba L, et al. Novel Mutation in APC Gene Associated with Multiple Osteomas in a Family and Review of Genotype-Phenotype Correlations of Extracolonic Manifestations in Gardner Syndrome. Diagnostics. 2021;11(9):1560. doi:10.3390/diagnostics11091560.
- Kozan R, Taşdöven İ, Seven TE, Aydemir S, Doğan Gün B, Cömert M. Gardner’s syndrome: Simultaneous diagnosis and treatment in monozygotic twins. Turkish journal of surgery. 2022;38(4):413-417. doi:10.47717/turkjsurg.2022.4218. PMID:36875267; PMCID:PMC9979555.
- Litchinko A, Brasset C, Tihy M, Amram ML, Ris F. Large Desmoid Tumor of the Pancreas: A Report of a Rare Case and Review of the Literature. The American journal of case reports. 2022;23:e937324. doi:10.12659/AJCR.937324. PMID:36378606; PMCID:PMC9676065.
- Q Carlos Diaz, Victor H Argueta, Pedro Chajon, Andrea Argueta. Surgical dilemmas in Gardner syndrome: infiltrative basal cell carcinoma and total knee prosthesis failure. Journal of Surgical Case Reports. 2025;2025(5). doi:10.1093/jscr/rjaf285.
- Albuquerque M, Constantino C, Martins P, et al. Functional shoulder girdle reconstruction in paediatric desmoid tumour. J Surg Case Rep. 2025;10:rjaf830.