سندرم گاردنر

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم گاردنر (GS) زیرگروهی از پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) ناشی از جهش ژن APC است که با یافته‌های خارج روده‌ای (استئوم، تومور دسموئید، کیست اپیدرمی) مشخص می‌شود.
هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه (CHRPE) در ۷۴٪ بیماران FAP دیده می‌شود و اولین علامت خارج روده‌ای است که از بدو تولد وجود دارد.
در صورت عدم درمان پولیپ‌های روده بزرگ، سرطان روده بزرگ در ۵۰٪ موارد تا سن ۴۰ سالگی و تقریباً در همه موارد تا سن ۶۰ سالگی ایجاد می‌شود.
وجود سه یا بیشتر استئوم به شدت نشان‌دهنده GS است و ممکن است ۱۷ سال قبل از تشخیص FAP شناسایی شود.
جهش‌های de novo در ۲۰ تا ۳۰٪ موارد دیده می‌شود و حتی بدون سابقه خانوادگی نیز ممکن است بروز کند.
همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ واضح است و بر اساس محل جهش می‌توان خطر را طبقه‌بندی کرد.
مراجعه به چشم‌پزشکی فرصت مهمی برای تشخیص زودهنگام سندرم گاردنر است.

1. سندرم گاردنر چیست

سندرم گاردنر (Gardner syndrome; GS) یکی از انواع فنوتیپی پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (familial adenomatous polyposis; FAP) است. علاوه بر پولیپوز آدنوماتوز روده بزرگ، با تومورهای خارج روده‌ای مانند استئوما، تومورهای بافت نرم (تومور دسموئید) و کیست‌های اپیدرمی مشخص می‌شود. الگوی وراثت اتوزومال غالب (که قبلاً اتوزومال غالب نامیده می‌شد) دارد.

ژن عامل، ژن APC (adenomatous polyposis coli) است که در موقعیت 5q21 کروموزوم 5 قرار دارد. جهش در سلول‌های زایا باعث بروز بیماری می‌شود و احتمال انتقال به فرزند ۵۰٪ است. شیوع آن ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ تا ۱۶۰٬۰۰۰ نفر گزارش شده است⁴⁾.

FAP زیرگروه‌های زیر را دارد ¹⁾.

FAP کلاسیک: ظهور بیش از 100 پولیپ در روده بزرگ
FAP خفیف (AFAP): مشخصه آن پولیپ‌های نسبتاً کم، کمتر از 30 عدد
سندرم گاردنر: همراه با ضایعات خارج روده‌ای (استئوما، تومور دسموئید، کیست اپیدرمی و غیره)
سندرم تورکوت: پولیپوز روده بزرگ همراه با تومور مغزی

FAP حدود 1% از کل سرطان‌های روده بزرگ را تشکیل می‌دهد ¹⁾. پولیپ‌های روده بزرگ از حدود 10 سالگی ظاهر شده و به صدها تا ده‌ها هزار عدد می‌رسند. در صورت عدم درمان، 50% در 40 سالگی و تقریباً همه موارد در 60 سالگی به سرطان روده بزرگ مبتلا می‌شوند. جهش de novo (جهش جدید) در حدود 20-30% موارد مشاهده می‌شود ¹⁾⁵⁾.

Q آیا حتی اگر در خانواده پولیپوز روده بزرگ وجود نداشته باشد، باز هم ممکن است به سندرم گاردنر مبتلا شد؟

جهش‌های de novo (جهش‌های جدید) در ژن APC با فراوانی حدود ۲۰ تا ۳۰٪ رخ می‌دهد، بنابراین حتی بدون سابقه خانوادگی نیز ممکن است بیماری بروز کند¹⁾⁵⁾. توجه به این نکته ضروری است که عدم وجود سابقه خانوادگی به تنهایی نمی‌تواند GS را رد کند.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Adrian Babel; Eric K Chin; David RP Almeida. Diagnostic implications of Gardner Syndrome, case report of a familial adenomatous polyposis (FAP) variant, for eye care professionals. Int J Surg Case Rep. 2024 Feb 10; 116:109379. Figure 1. PMCID: PMC10943999. License: CC BY.

معاینه اولیه فوندوسکوپی چشم راست ضایعات کوچک تا بزرگ گرد مانند CHRPE را بدون سوراخ، پارگی یا درگیری ماکولا در چندین ناحیه شبکیه نشان داد که با PO-FLها (بی‌رنگ شدن بیضی‌شکل دم‌ماهی‌ای در حاشیه ضایعه) مطابقت داشت.

علائم ذهنی

پولیپ‌های روده بزرگ معمولاً بدون علامت هستند و اغلب دیر تشخیص داده می‌شوند. در صورت بروز علائم، موارد زیر غالب هستند.

درد شکم، اسهال، خونریزی رکتوم: با بزرگ شدن پولیپ یا زخمی شدن آن ظاهر می‌شود
تورم فک: بیمار به دلیل توده ناشی از استئوما (استخوان فک و سینوس‌ها) به دندانپزشک مراجعه کرده و ممکن است به تشخیص سندرم گاردنر منجر شود²⁾
توده زیرپوستی: به صورت کیست اپیدرمی یا تومور بافت نرم قابل لمس است

یافته‌های بالینی

هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه (CHRPE)

CHRPE (هیپرتروفی مادرزادی اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه) اولین علامت خارج روده ای GS است که از بدو تولد وجود دارد ¹⁾.

فراوانی: در 74% از بیماران FAP دیده می‌شود (در جمعیت عمومی 1.2 تا 4.4%) ¹⁾
محل: بیشتر در محیط میانی شبکیه
ظاهر: ضایعه رنگدانه‌ای مسطح با مرز مشخص که در داخل آن لکون (نواحی بدون رنگدانه) وجود دارد
ویژگی‌های CHRPE مرتبط با GS: دوطرفه، در چند ربع، شبیه نخود فرنگی، با مرز نامنظم

با این حال، عدم وجود CHRPE GS را رد نمی‌کند ²⁾.

استئوم

فراوانی: در ۶۰ تا ۸۰٪ از بیماران FAP دیده می‌شود¹⁾
محل‌های شایع: جمجمه، فک و سینوس‌های پارانازال
اهمیت تشخیصی: وجود سه یا بیش از سه استئوم به شدت نشان‌دهنده GS است¹⁾
نشانه زودرس: استئوم ممکن است به طور متوسط ۱۷ سال قبل از تشخیص FAP شناسایی شود¹⁾

استئوم

فراوانی: 60-80% از بیماران FAP

محل‌های شایع: استخوان فک، سینوس‌ها، جمجمه

اهمیت تشخیصی: وجود سه یا بیشتر به شدت نشان‌دهنده GS است. ممکن است 17 سال قبل از تشخیص FAP ظاهر شود

CHRPE

فراوانی: 74% از بیماران FAP

ویژگی: دوطرفه، متعدد، به شکل نخود. اولین علامت که از بدو تولد وجود دارد

توجه: عدم وجود CHRPE نیز نمی‌تواند GS را رد کند

کیست اپیدرمی

فراوانی: حدود ۷۰٪

محل شایع: سر و گردن

ویژگی: از سنین پایین ظاهر می‌شود و اغلب چندتایی دیده می‌شود

تومور دسموئید

فراوانی: ۱۲ تا ۱۵ درصد از بیماران FAP

محل شایع: شکم (۳۷ تا ۵۰ درصد)، سپس کمربند شانه‌ای و دیواره قفسه سینه

توجه: دومین علت مرگ در بیماران FAP پس از سرطان روده بزرگ. میزان مرگ‌ومیر ۱۰ تا ۵۰ درصد

ناهنجاری‌های دندانی

در ۳۰ تا ۷۵ درصد از بیماران FAP مشاهده می‌شود¹⁾. دندان‌های نهفته و اضافی (در ۱۱ تا ۲۷ درصد از بیماران FAP در مقابل ۰ تا ۴ درصد در جمعیت عمومی) دیده می‌شود¹⁾.

خطر تومورهای بدخیم خارج روده‌ای

خطر ابتلا به انواع تومورهای بدخیم علاوه بر روده بزرگ نیز افزایش می‌یابد.

نوع سرطان	خطر در طول عمر
سرطان تیروئید	FAP ۲-۱۲٪، نوع گاردنر ۱۰٪
سرطان روده کوچک	۴-۱۲٪
سرطان پانکراس	حدود ۱٪

(منبع: نقل‌قول ۱)¹⁾

Q آیا وجود CHRPE لزوماً به معنای سندرم گاردنر است؟

CHRPE پراکنده در جمعیت عمومی با فراوانی ۱.۲ تا ۴.۴٪ دیده می‌شود، بنابراین وجود CHRPE به تنهایی برای تشخیص GS کافی نیست. CHRPE مرتبط با GS معمولاً دوطرفه، متعدد، نخودی شکل و با مرز نامنظم است. برعکس، عدم وجود CHRPE نیز GS را رد نمی‌کند²⁾.

۳. علل و عوامل خطر

علت GS جهش در سلول‌های زایای ژن APC (5q21) است. بیشتر جهش‌ها از نوع تغییر چارچوب یا بی‌معنی هستند که منجر به تولید پروتئین APC کوتاه‌شده (غیرفعال) می‌شوند.

همبستگی واضحی بین محل جهش و فنوتیپ وجود دارد¹⁾.

محل جهش	فنوتیپ مرتبط
کدون‌های 311 تا 1444	CHRPE
کدون 1578-767	استئوما
اگزون 1399 به بعد	دسموئید (خطر 800 برابر)
کدون 1309	سرطان روده بزرگ زودرس در سن 20 سالگی

ناحیه خوشه جهش (MCR) شامل کدون‌های 1250 تا 1464 است ¹⁾، شایع‌ترین جهش در کدون 1309 (حدود 10٪ از کل) و پس از آن کدون 1061 (حدود 5٪) است ¹⁾. سن شروع سرطان کولورکتال نیز با توجه به محل جهش متفاوت است: برای کدون 1309 حدود 20 سال، برای کدون‌های 168 تا 1580 حدود 30 سال، و برای سایر موارد حدود 52 سال تخمین زده می‌شود ¹⁾.

Q اگر یکی از اعضای خانواده مبتلا باشد، کودک از چه سنی باید آزمایش شود؟

آزمایش مولکولی ژن APC از دوران کودکی قابل انجام است. کولونوسکوپی معمولاً از حدود 10 سالگی توصیه می‌شود. در صورت شناسایی جهش APC در خانواده، تأیید وجود یا عدم وجود جهش با آزمایش ژنتیک مهم است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیک مولکولی ژن APC انجام می‌شود. آزمایش پانل توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) توصیه می‌گردد ¹⁾.

معاینات چشمی

افتالموسکوپی با مردمک گشاد شده: برای تشخیص CHRPE ضروری است. در تأیید ضایعات دوطرفه و متعدد برتری دارد
OCT (توموگرافی انسجام نوری): ضخیم‌شدگی نامنظم اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و نامشخص شدن خط IS/OS را ارزیابی می‌کند
آنژیوگرافی فلورسئین (FAG): بلوک فلورسئین در ناحیه ضایعه و هیپرفلورسنس لاکونا را تأیید می‌کند

معاینات سیستمیک

کولونوسکوپی: برای ارزیابی تعداد، شکل و توزیع پولیپ‌ها ²⁾
رادیوگرافی پانورامیک و CBCT: برای تشخیص استئوم‌های فک و سینوس ¹⁾²⁾
سونوگرافی تیروئید: برای غربالگری سرطان تیروئید انجام می‌شود ²⁾
آندوسکوپی فوقانی دستگاه گوارش: برای ارزیابی پولیپ‌های دوازدهه و روده کوچک

تشخیص افتراقی

CHRPE منفرد: در جمعیت عمومی نیز دیده می‌شود، اما اغلب منفرد و یک‌طرفه است
FAP کلاسیک: نیاز به تمایز از مواردی که تظاهرات خارج روده‌ای برجسته نیست
سندرم تورکوت: جهش APC یا جهش ژن MMR همراه با تومور مغزی

Q آیا آزمایش ژنتیکی می‌تواند به طور قطعی تشخیص دهد؟

آزمایش مولکولی ژن APC مبنای تشخیص قطعی GS است، اما در برخی بیماران جهش شناسایی نمی‌شود. استفاده از پانل‌های NGS میزان تشخیص را بهبود بخشیده است¹⁾. نتایج آزمایش ژنتیکی باید در ترکیب با یافته‌های بالینی به طور جامع ارزیابی شود.

5. درمان استاندارد

چشم (CHRPE)

CHRPE به خودی خود بدخیم نمی‌شود و تأثیری بر عملکرد بینایی ندارد. مداخله چشمی لازم نیست و فقط پیگیری دوره‌ای انجام می‌شود.

درمان روده بزرگ

دارودرمانی

برای مهار رشد پولیپ‌ها، قبل از جراحی یا در موارد خفیف استفاده می‌شود.

NSAIDs (سولینداک): کاهش تعداد پولیپ‌ها گزارش شده است
مهارکننده COX-2 (سلکوکسیب): در مهار رشد پولیپ‌ها مؤثر است

درمان دارویی به تنهایی نمی‌تواند خطر سرطان روده بزرگ را از بین ببرد.

کولکتومی پیشگیرانه

توصیه می‌شود کولکتومی تا سن ۲۵ سالگی انجام شود و ideally در سن ۱۶ تا ۲۰ سالگی انجام شود²⁾. سه نوع اصلی جراحی وجود دارد²⁾.

کولکتومی کامل همراه با ایلئوستومی دائمی

ویژگی: مطمئن‌ترین روش جراحی. هیچ اپیتلیوم روده بزرگ باقی نمی‌ماند

مزیت: حداکثر کاهش خطر سرطان روده بزرگ

عیب: نیاز به استومی دائمی دارد و بر کیفیت زندگی تأثیر می‌گذارد

کولکتومی کامل رکتوم و آناستوموز کیسه ایلئال-مقعدی

ویژگی: روشی که تداوم روده را حفظ می‌کند

مزیت: از استومی دائمی جلوگیری می‌کند

عیب: خطر عوارض ادراری و جنسی وجود دارد

کولکتومی کامل و آناستوموز ایلئورکتال

ویژگی‌ها: تهاجم کم، مناسب برای بیماران جوان

مزایا: تهاجم جراحی نسبتاً کم

معایب: نیاز به نظارت مداوم بر رکتوم باقی‌مانده

درمان تومور دسموئید

تومور دسموئید از نظر بافت‌شناسی خوش‌خیم است، اما تهاجم موضعی بالا و عود شایع دارد. درمان نیازمند رویکرد چندتخصصی و جامع است⁴⁾⁵⁾.

دارودرمانی: تاموکسیفن، NSAIDs، ایماتینیب، سورافنیب³⁾
شیمی‌درمانی در کودکان: ترکیب وین‌بلاستین و متوترکسات⁵⁾
جراحی: هدف برداشتن کامل تومور (R0) است، اما میزان عود ۲۵ تا ۶۰٪ گزارش شده است³⁾

نظارت

پس از برداشتن روده بزرگ، نظارت زیر ادامه می‌یابد²⁾:

سونوگرافی سالانه تیروئید و سونوگرافی شکم (کبد)
در صورت وجود رکتوم باقی‌مانده، معاینه منظم با رکتوسکوپی
آندوسکوپی فوقانی (ارزیابی پولیپ دوازدهه)

Q آیا در صورت یافتن پولیپ، بلافاصله نیاز به جراحی است؟

بسته به تعداد پولیپ‌ها و درجه دیسپلازی متفاوت است. در صورت پولیپ‌های کم، ممکن است با داروهایی مانند NSAIDs یا مهارکننده‌های COX-2 تحت نظر قرار گیرند. اما در صورت وجود بیش از ۲۰ پولیپ یا پولیپ با دیسپلازی بالا، برداشتن پیشگیرانه توصیه می‌شود. زمان ایده‌آل جراحی ۱۶ تا ۲۰ سالگی ذکر شده است ²⁾.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

پروتئین APC یک مهارکننده تومور متشکل از 2800 اسید آمینه است. ساختار دامنه اصلی آن شامل ناحیه الیگومریزاسیون، تکرارهای آرمادیلو، ناحیه اتصال β-کاتنین، ناحیه اتصال آکسین و ناحیه اتصال میکروتوبول است ¹⁾.

جهش APC باعث فعالسازی دائمی مسیر سیگنالینگ Wnt می‌شود. پروتئین APC طبیعی β-کاتنین را فسفریله کرده و تجزیه آن را در پروتئازوم تسریع می‌کند. در جهش APC، این عملکرد از دست می‌رود، β-کاتنین در سیتوپلاسم تجمع یافته و در هسته با فاکتور رونویسی TCF/LEF کمپلکس تشکیل داده و رونویسی ژن‌های تکثیر سلولی را افزایش می‌دهد.

بیشتر جهش‌ها از نوع تغییر چارچوب یا بی‌معنی هستند که منجر به تولید پروتئین APC کوتاه‌شده (از دست دادن عملکرد) می‌شوند ¹⁾.

در تومورهای دسموئید پراکنده، جهش در CTNNB1 (ژن β-کاتنین) در بیش از 75% موارد یافت می‌شود که مسیر مشابهی را درگیر می‌کند ³⁾.

CHRPE به عنوان یک ناهنجاری تکثیر سلولی موضعی در اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه ایجاد می‌شود. نواحی تکثیر غیرطبیعی اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه باعث تغلیظ و بزرگ‌شدن رنگدانه شده و در تضاد با لاکونای اطراف (نواحی دپیگمانته) ظاهری مشخص ایجاد می‌کند. پتانسیل بدخیمی تقریباً وجود ندارد و تأثیری بر عملکرد بینایی ندارد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

طبقه‌بندی خطر با استفاده از آزمایش پانل NGS

آزمایش پانل توالی‌یابی نسل بعد (NGS) دقت شناسایی محل جهش‌های ژن APC را بهبود بخشیده است ¹⁾. طبقه‌بندی خطر بر اساس ارتباط ژنوتیپ و فنوتیپ در حال پیشرفت است و انتظار می‌رود که استراتژی‌های غربالگری و درمانی شخصی‌سازی شده بر اساس محل جهش ایجاد شود ¹⁾.

درمان‌های جدید برای تومورهای دسموئید

Litchinko و همکاران (2022) یک مورد نادر از تومور دسموئید بزرگ (170 میلی‌متر) در پانکراس را گزارش کردند³⁾. مدیریت چندتخصصی توسط تیم چندرشته‌ای انجام شد و دشواری در تعیین اندیکاسیون و زمان جراحی در دسموئید پانکراس را نشان داد. اثربخشی سورافنیب به عنوان درمان دارویی مورد توجه قرار گرفته و استفاده از آن در مواردی که برداشتن جراحی دشوار است، در حال بررسی است.

کاربرد اولتراسوند متمرکز با شدت بالا (HIFU) به عنوان یک درمان غیرتهاجمی برای دسموئید نیز در مرحله تحقیقاتی است³⁾.

مدیریت چندتخصصی دسموئید کودکان

Albuquerque و همکاران (2025) یک مورد از تومور دسموئید کودکان را گزارش کردند که نیاز به بازسازی عملکرد مفصل شانه داشت⁵⁾. رویکرد چندتخصصی شامل شیمی‌درمانی قبل از عمل با وین‌بلاستین و متوترکسات، حفظ عملکرد و کنترل تومور را به همراه داشت. دسموئیدهای کمربند شانه و دیواره قفسه سینه 37 تا 50 درصد موارد را تشکیل می‌دهند و اهمیت بازسازی عملکرد در کودکان را نشان می‌دهند.

Diaz و همکاران (2025) یک مورد از سندرم گاردنر با معضل جراحی شامل کارسینوم سلول بازال مهاجم و تعویض کامل مفصل زانو را گزارش کردند و نیاز به مدیریت چندتخصصی برای عوارض نادر را نشان دادند⁴⁾. با شیوع 1 در 100,000 تا 160,000 نفر، اهمیت پزشکی فردی‌شده در این بیماری رو به افزایش است.

8. منابع

Antohi C, Haba D, Caba L, et al. Novel Mutation in APC Gene Associated with Multiple Osteomas in a Family and Review of Genotype-Phenotype Correlations of Extracolonic Manifestations in Gardner Syndrome. Diagnostics. 2021;11(9):1560. doi:10.3390/diagnostics11091560.
Kozan R, Taşdöven İ, Seven TE, Aydemir S, Doğan Gün B, Cömert M. Gardner’s syndrome: Simultaneous diagnosis and treatment in monozygotic twins. Turkish journal of surgery. 2022;38(4):413-417. doi:10.47717/turkjsurg.2022.4218. PMID:36875267; PMCID:PMC9979555.
Litchinko A, Brasset C, Tihy M, Amram ML, Ris F. Large Desmoid Tumor of the Pancreas: A Report of a Rare Case and Review of the Literature. The American journal of case reports. 2022;23:e937324. doi:10.12659/AJCR.937324. PMID:36378606; PMCID:PMC9676065.
Q Carlos Diaz, Victor H Argueta, Pedro Chajon, Andrea Argueta. Surgical dilemmas in Gardner syndrome: infiltrative basal cell carcinoma and total knee prosthesis failure. Journal of Surgical Case Reports. 2025;2025(5). doi:10.1093/jscr/rjaf285.
Albuquerque M, Constantino C, Martins P, et al. Functional shoulder girdle reconstruction in paediatric desmoid tumour. J Surg Case Rep. 2025;10:rjaf830.