Sindrom Gardner

Sekilas Pandang

Sindrom Gardner (GS) adalah subtipe familial adenomatous polyposis (FAP) akibat mutasi gen APC, ditandai dengan manifestasi ekstrakolonik (osteoma, tumor desmoid, kista epidermoid).
Hipertrofi kongenital epitel pigmen retina (CHRPE) ditemukan pada 74% pasien FAP, merupakan tanda ekstrakolonik paling awal yang ada sejak lahir.
Polip kolon yang tidak diobati akan menyebabkan kanker kolon pada 50% pasien pada usia 40 tahun dan hampir semua pada usia 60 tahun.
Tiga atau lebih osteoma sangat menyarankan GS, dan dapat terdeteksi 17 tahun sebelum diagnosis FAP.
Mutasi de novo ditemukan pada 20-30% kasus, dan dapat terjadi tanpa riwayat keluarga.
Korelasi genotipe-fenotipe jelas, dan stratifikasi risiko dapat dilakukan berdasarkan lokasi mutasi.
Kunjungan ke dokter mata merupakan kesempatan penting untuk deteksi dini GS.

1. Apa itu Sindrom Gardner?

Sindrom Gardner (GS) adalah varian fenotipik dari familial adenomatous polyposis (FAP). Selain poliposis adenomatosa kolon, ditandai dengan tumor ekstrakolon seperti osteoma, tumor jaringan lunak (tumor desmoid), dan kista epidermoid. Pola pewarisan adalah autosomal dominan.

Gen penyebabnya adalah gen APC (adenomatous polyposis coli), yang terletak pada kromosom 5q21. Mutasi germinal menyebabkan penyakit ini, dengan probabilitas pewarisan ke anak sebesar 50%. Prevalensinya diperkirakan 1 per 100.000-160.000 orang ⁴⁾.

FAP memiliki subtipe berikut ¹⁾.

FAP klasik: munculnya lebih dari 100 polip di usus besar
FAP ringan (AFAP): ditandai dengan polip yang relatif sedikit, kurang dari 30
Sindrom Gardner: disertai lesi ekstrakolon (seperti osteoma, tumor desmoid, kista epidermoid)
Sindrom Turcot: Poliposis kolon disertai tumor otak

Sindrom Gardner mencakup sekitar 1% dari seluruh kanker usus besar ¹⁾. Polip usus besar mulai muncul sekitar usia 10 tahun, mencapai ratusan hingga puluhan ribu. Tanpa pengobatan, 50% pasien mengembangkan kanker usus besar pada usia 40 tahun, dan hampir semua pada usia 60 tahun. Mutasi de novo terjadi pada sekitar 20-30% kasus ¹⁾⁵⁾.

Q Bisakah seseorang terkena sindrom Gardner meskipun tidak ada riwayat poliposis kolon familial?

Mutasi de novo (mutasi baru) pada gen APC terjadi dengan frekuensi sekitar 20-30%, sehingga penyakit dapat muncul tanpa riwayat keluarga¹⁾⁵⁾. Perlu diperhatikan bahwa tidak adanya riwayat keluarga tidak menyingkirkan GS.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Adrian Babel; Eric K Chin; David RP Almeida. Diagnostic implications of Gardner Syndrome, case report of a familial adenomatous polyposis (FAP) variant, for eye care professionals. Int J Surg Case Rep. 2024 Feb 10; 116:109379. Figure 1. PMCID: PMC10943999. License: CC BY.

Pemeriksaan funduskopi awal OD menunjukkan lesi bulat kecil hingga besar mirip CHRPE tanpa lubang, robekan, atau keterlibatan makula di beberapa kuadran retina yang konsisten dengan PO-FL (depigmentasi oval seperti ekor ikan di tepi lesi).

Gejala subjektif

Polip usus besar biasanya tidak bergejala, sehingga sering terlambat terdeteksi. Jika gejala muncul, yang utama adalah sebagai berikut.

Nyeri perut, diare, perdarahan rektal: Muncul seiring pembesaran polip atau ulserasi
Pembengkakan rahang: Pasien mungkin datang ke dokter gigi karena massa akibat osteoma (tulang rahang/sinus), yang mengarah pada diagnosis GS ²⁾
Massa subkutan: Teraba sebagai kista epidermoid atau tumor jaringan lunak

Temuan Klinis

Hipertrofi Kongenital Epitel Pigmen Retina (CHRPE)

CHRPE (hipertrofi kongenital epitel pigmen retina) adalah tanda ekstrakolonik paling awal dari GS, sudah ada sejak lahir ¹⁾.

Frekuensi: Ditemukan pada 74% pasien FAP (1,2–4,4% pada populasi umum) ¹⁾
Lokasi: Sering di daerah perifer tengah retina
Penampilan: Lesi pigmen datar dengan batas tegas, disertai lakuna (bintik depigmentasi) di dalamnya
Karakteristik CHRPE terkait GS: Bilateral, multipel kuadran, seperti kacang polong, batas tidak teratur

Namun, GS tidak dapat disingkirkan meskipun CHRPE tidak ditemukan ²⁾.

Osteoma

Frekuensi: Ditemukan pada 60-80% pasien FAP¹⁾
Lokasi predileksi: Tulang tengkorak, rahang, sinus paranasal
Signifikansi diagnostik: Tiga atau lebih osteoma sangat menyarankan GS¹⁾
Tanda awal: Osteoma dapat terdeteksi rata-rata 17 tahun sebelum diagnosis FAP¹⁾

Osteoma

Frekuensi: 60-80% pasien FAP

Lokasi predileksi: tulang rahang, sinus paranasal, tulang tengkorak

Signifikansi diagnostik: ≥3 sangat menyarankan GS. Dapat mendahului diagnosis FAP hingga 17 tahun

CHRPE

Frekuensi: 74% pasien FAP

Karakteristik: bilateral, multipel, seperti kacang polong. Tanda paling awal yang ada sejak lahir

Catatan: GS tidak dapat dikesampingkan meskipun tanpa CHRPE

Kista Epidermal

Frekuensi: sekitar 70%

Lokasi predileksi: kepala dan leher

Karakteristik: muncul sejak usia muda, sering multipel

Tumor Desmoid

Frekuensi: 12-15% pasien FAP

Lokasi predileksi: Abdomen (37-50%), diikuti bahu dan dinding dada

Catatan: Penyebab kematian kedua setelah kanker kolorektal pada pasien FAP. Mortalitas 10-50%

Kelainan gigi

Ditemukan pada 30-75% pasien FAP¹⁾. Gigi impaksi dan supernumerary (11-27% pada pasien FAP vs 0-4% pada populasi umum)¹⁾.

Risiko tumor ganas ekstrakolonik

Risiko berbagai tumor ganas di luar usus besar juga meningkat.

Karsinoma	Risiko seumur hidup
Kanker tiroid	FAP 2–12%, tipe Gardner 10%
Kanker usus halus	4–12%
Kanker pankreas	Sekitar 1%

(Sumber: Referensi 1)¹⁾

Q Apakah adanya CHRPE pasti berarti sindrom Gardner?

CHRPE sporadis dapat ditemukan pada populasi umum dengan frekuensi 1,2–4,4%, sehingga keberadaan CHRPE saja tidak dapat memastikan sindrom Gardner. CHRPE terkait sindrom Gardner ditandai dengan bilateral, multipel, bentuk seperti kacang polong, dan batas tidak teratur. Sebaliknya, sindrom Gardner tidak dapat disingkirkan meskipun CHRPE tidak ditemukan²⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab GS adalah mutasi germline pada gen APC (5q21). Sebagian besar mutasi adalah frameshift atau nonsense, menghasilkan protein APC terpotong (kehilangan fungsi).

Terdapat korelasi yang jelas antara lokasi mutasi dan fenotipe ¹⁾.

Lokasi mutasi	Fenotipe terkait
Kodon 311–1444	CHRPE
Kodon 767–1578	Osteoma
Ekson 1399 dan seterusnya	Desmoid (risiko 800 kali lipat)
Kodon 1309	Kanker usus besar dini pada usia 20 tahun

Wilayah kluster mutasi (mutation cluster region; MCR) adalah kodon 1250–1464 ¹⁾, dan mutasi terbanyak adalah pada kodon 1309 (sekitar 10% dari total), diikuti kodon 1061 (sekitar 5%) ¹⁾. Usia onset kanker kolorektal juga bervariasi berdasarkan lokasi mutasi; pada kodon 1309 sekitar usia 20 tahun, pada kodon 168–1580 sekitar usia 30 tahun, dan pada lainnya sekitar usia 52 tahun ¹⁾.

Q Jika ada anggota keluarga yang menderita, kapan anak harus menjalani pemeriksaan?

Pemeriksaan genetik molekuler gen APC dapat dilakukan sejak usia dini. Kolonoskopi sering direkomendasikan dimulai sekitar usia 10 tahun. Jika mutasi APC telah diketahui dalam keluarga, penting untuk memastikan ada tidaknya mutasi melalui tes genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis pasti dilakukan dengan pemeriksaan genetik molekuler gen APC. Pemeriksaan panel sekuensing generasi berikutnya (NGS) direkomendasikan ¹⁾.

Pemeriksaan Oftalmologi

Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Penting untuk deteksi CHRPE. Unggul dalam mengonfirmasi lesi bilateral dan multipel
OCT (Optical Coherence Tomography): Mengevaluasi penebalan epitel pigmen retina yang tidak teratur dan ketidakjelasan garis IS/OS
Fluorescein Angiography (FAG): Memastikan blokade fluoresensi pada lesi dan hiperfluoresensi lakuna

Pemeriksaan Sistemik

Kolonoskopi: Mengevaluasi jumlah, morfologi, dan distribusi polip²⁾
Rontgen panoramik dan CBCT: Mendeteksi osteoma pada rahang dan sinus paranasal¹⁾²⁾
Ultrasonografi tiroid: Dilakukan untuk skrining kanker tiroid²⁾
Endoskopi saluran cerna atas: Mengevaluasi polip duodenum dan usus halus

Diagnosis Banding

CHRPE sporadik: Dapat ditemukan pada populasi umum, namun seringkali soliter dan unilateral
FAP klasik: Perlu dibedakan dari kasus di mana manifestasi ekstrakolonik tidak menonjol
Sindrom Turcot: Mutasi APC atau mutasi gen MMR dengan tumor otak

Q Apakah tes genetik dapat mendiagnosis secara pasti?

Tes genetik molekuler gen APC menjadi dasar diagnosis pasti GS, namun pada beberapa pasien mutasi mungkin tidak terdeteksi. Penggunaan panel NGS telah meningkatkan tingkat deteksi ¹⁾. Hasil tes genetik diinterpretasikan secara komprehensif dengan temuan klinis.

5. Metode pengobatan standar

Oftalmologi (CHRPE)

CHRPE sendiri tidak menjadi ganas dan tidak memengaruhi fungsi penglihatan. Tidak diperlukan intervensi oftalmologi, hanya observasi rutin.

Terapi Usus Besar

Terapi Obat

Digunakan sebelum operasi atau pada kasus ringan untuk menghambat pertumbuhan polip.

NSAID (Sulindac): Dilaporkan efektif mengurangi jumlah polip
Penghambat COX-2 (Celecoxib): Efektif menghambat pertumbuhan polip

Terapi obat saja tidak dapat menghilangkan risiko kanker usus besar.

Kolektomi Profilaksis

Kolektomi dianjurkan dilakukan sebelum usia 25 tahun, idealnya pada usia 16–20 tahun²⁾. Ada tiga jenis prosedur utama²⁾.

Kolektomi Total dengan Ileostomi Permanen

Karakteristik: Prosedur paling definitif. Tidak ada epitel usus besar yang tersisa

Keuntungan: Mengurangi risiko kanker usus besar secara maksimal

Kekurangan: Memerlukan stoma permanen yang memengaruhi kualitas hidup

Kolektomi total rekonstruktif dengan anastomosis pouch ileal-anal

Karakteristik: Teknik yang mempertahankan kontinuitas usus

Keuntungan: Menghindari stoma permanen

Kekurangan: Risiko komplikasi urologi dan seksual

Kolektomi total dengan anastomosis ileorektal

Karakteristik: Minimal invasif, cocok untuk pasien muda

Keuntungan: Invasif operasi relatif minimal

Kekurangan: Pengawasan rektum yang tersisa diperlukan secara berkelanjutan

Pengobatan Tumor Desmoid

Tumor desmoid secara histologis bersifat jinak, namun sangat infiltratif lokal dan mudah kambuh. Perawatan memerlukan pendekatan multidisiplin ⁴⁾⁵⁾.

Terapi obat: Tamoksifen, OAINS, Imatinib, Sorafenib³⁾
Kemoterapi pada anak: Kombinasi vinblastin dan metotreksat ⁵⁾
Operasi: Bertujuan untuk reseksi R0, namun dilaporkan tingkat kekambuhan 25-60% ³⁾

Pengawasan

Setelah kolektomi, pengawasan berikut dilanjutkan ²⁾.

USG tiroid dan USG abdomen (hati) setahun sekali
Jika terdapat sisa rektum, lakukan rektoskopi secara teratur
Endoskopi atas (evaluasi polip duodenum)

Q Apakah operasi diperlukan segera setelah polip ditemukan?

Tergantung pada jumlah polip dan derajat displasia. Jika polip sedikit, dapat dipantau dengan obat seperti NSAID atau inhibitor COX-2. Namun, jika terdapat 20 polip atau lebih atau displasia berat, reseksi profilaksis dianjurkan. Usia ideal untuk operasi adalah 16-20 tahun ²⁾.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Protein APC adalah penekan tumor yang terdiri dari 2800 asam amino. Struktur domain utamanya meliputi daerah oligomerisasi, pengulangan armadillo, daerah pengikatan β-katenin, daerah pengikatan aksin, dan daerah pengikatan mikrotubulus ¹⁾.

Mutasi APC menyebabkan aktivasi konstitutif jalur sinyal Wnt. Protein APC normal memfosforilasi β-katenin dan mendorong degradasinya di proteasom. Pada mutasi APC, fungsi ini hilang, β-katenin terakumulasi di sitoplasma, dan membentuk kompleks dengan faktor transkripsi TCF/LEF di inti, sehingga meningkatkan transkripsi gen proliferasi sel.

Sebagian besar mutasi adalah mutasi pergeseran kerangka atau nonsense, yang menghasilkan protein APC terpotong (kehilangan fungsi) ¹⁾.

Pada tumor desmoid sporadis, mutasi CTNNB1 (gen β-katenin) ditemukan pada lebih dari 75% kasus, dan jalur yang sama terlibat ³⁾.

CHRPE terjadi sebagai gangguan proliferasi sel lokal pada epitel pigmen retina. Di area di mana epitel pigmen retina berproliferasi secara abnormal, pigmen menjadi terkonsentrasi dan membesar, memberikan penampilan yang khas kontras dengan area lakunar (depigmentasi) di sekitarnya. Hampir tidak ada potensi keganasan, dan tidak ada efek pada fungsi visual.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Stratifikasi Risiko dengan Pemeriksaan Panel NGS

Pemeriksaan panel sekuensing generasi berikutnya (NGS) meningkatkan akurasi identifikasi lokasi mutasi pada gen APC¹⁾. Stratifikasi risiko berdasarkan korelasi genotipe-fenotipe semakin maju, dan diharapkan dapat membangun strategi pengawasan dan pengobatan yang dipersonalisasi sesuai dengan lokasi mutasi¹⁾.

Terapi Baru untuk Tumor Desmoid

Litchinko dkk. (2022) melaporkan kasus langka tumor desmoid besar (170 mm) yang timbul di pankreas³⁾. Penatalaksanaan multidisiplin dilakukan, menunjukkan kesulitan dalam menentukan indikasi dan waktu operasi pada desmoid pankreas. Efektivitas sorafenib sebagai terapi obat sedang menjadi perhatian, dan penerapannya pada kasus yang sulit direseksi sedang dipertimbangkan.

Penerapan High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) sebagai terapi non-invasif untuk desmoid juga masih dalam tahap penelitian³⁾.

Penatalaksanaan Multidisiplin untuk Desmoid Anak

Albuquerque dkk. (2025) melaporkan kasus tumor desmoid pada anak yang memerlukan rekonstruksi fungsi sendi bahu⁵⁾. Pendekatan multidisiplin yang mencakup kemoterapi praoperasi dengan vinblastin dan metotreksat berhasil mencapai preservasi fungsi dan kontrol tumor. Desmoid pada korset bahu dan dinding dada mencakup 37-50% kasus, menunjukkan pentingnya rekonstruksi fungsional pada kasus anak.

Diaz dkk. (2025) melaporkan kasus Gardner syndrome (GS) yang menunjukkan dilema bedah termasuk karsinoma sel basal infiltratif dan komplikasi penggantian lutut total, menunjukkan perlunya penanganan multidisiplin untuk komplikasi langka⁴⁾. Dengan prevalensi 1 per 100.000-160.000 orang, pentingnya pengobatan personalisasi semakin meningkat pada penyakit ini.

8. Referensi

Antohi C, Haba D, Caba L, et al. Novel Mutation in APC Gene Associated with Multiple Osteomas in a Family and Review of Genotype-Phenotype Correlations of Extracolonic Manifestations in Gardner Syndrome. Diagnostics. 2021;11(9):1560. doi:10.3390/diagnostics11091560.
Kozan R, Taşdöven İ, Seven TE, Aydemir S, Doğan Gün B, Cömert M. Gardner’s syndrome: Simultaneous diagnosis and treatment in monozygotic twins. Turkish journal of surgery. 2022;38(4):413-417. doi:10.47717/turkjsurg.2022.4218. PMID:36875267; PMCID:PMC9979555.
Litchinko A, Brasset C, Tihy M, Amram ML, Ris F. Large Desmoid Tumor of the Pancreas: A Report of a Rare Case and Review of the Literature. The American journal of case reports. 2022;23:e937324. doi:10.12659/AJCR.937324. PMID:36378606; PMCID:PMC9676065.
Q Carlos Diaz, Victor H Argueta, Pedro Chajon, Andrea Argueta. Surgical dilemmas in Gardner syndrome: infiltrative basal cell carcinoma and total knee prosthesis failure. Journal of Surgical Case Reports. 2025;2025(5). doi:10.1093/jscr/rjaf285.
Albuquerque M, Constantino C, Martins P, et al. Functional shoulder girdle reconstruction in paediatric desmoid tumour. J Surg Case Rep. 2025;10:rjaf830.