Синдром Гарднера

Ключевые моменты

Синдром Гарднера (СГ) — подтип семейного аденоматозного полипоза (САП), вызванный мутацией гена APC, характеризующийся внекишечными проявлениями (остеомы, десмоидные опухоли, эпидермальные кисты).
Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ВГПЭС) наблюдается у 74% пациентов с САП и является самым ранним внекишечным признаком, присутствующим с рождения.
Если полипы толстой кишки оставить без лечения, к 40 годам рак толстой кишки развивается у 50% пациентов, а к 60 годам — практически у всех.
Наличие трех или более остеом сильно указывает на ГС и может быть обнаружено за 17 лет до постановки диагноза САП.
De novo мутации встречаются в 20–30% случаев, поэтому заболевание может развиться даже при отсутствии семейного анамнеза.
Корреляция между генотипом и фенотипом очевидна, что позволяет стратифицировать риск в зависимости от локализации мутации.
Посещение офтальмолога является важной возможностью для раннего выявления GS.

1. Что такое синдром Гарднера

Синдром Гарднера (Gardner syndrome; GS) — один из фенотипических вариантов семейного аденоматозного полипоза (familial adenomatous polyposis; FAP). Характеризуется аденоматозным полипозом толстой кишки в сочетании с внекишечными проявлениями, такими как остеомы, опухоли мягких тканей (десмоидные опухоли) и эпидермальные кисты. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Ген-кандидат — ген APC (adenomatous polyposis coli), расположенный на длинном плече 5-й хромосомы (5q21). Заболевание вызывается герминативными мутациями, вероятность передачи потомству составляет 50%. Распространенность оценивается как 1 случай на 100 000–160 000 человек⁴⁾.

FAP имеет следующие подтипы¹⁾.

Классическая FAP: появление 100 и более полипов в толстой кишке
Легкая форма FAP (AFAP): характеризуется относительно небольшим количеством полипов (менее 30)
Синдром Гарднера: сопровождается внекишечными проявлениями (остеомы, десмоидные опухоли, эпидермальные кисты и др.)
Синдром Турко: сочетание полипоза толстой кишки с опухолью головного мозга

FAP составляет около 1% всех случаев рака толстой кишки¹⁾. Полипы толстой кишки появляются примерно в возрасте 10 лет и достигают от нескольких сотен до десятков тысяч. Без лечения к 40 годам рак толстой кишки развивается у 50% пациентов, а к 60 годам — практически у всех. De novo мутации (новые мутации) наблюдаются примерно в 20–30% случаев¹⁾⁵⁾.

Q Можно ли заболеть синдромом Гарднера, если в семье нет полипоза толстой кишки?

Поскольку de novo мутации (новые мутации) в гене APC возникают с частотой около 20–30%, заболевание может развиться и при отсутствии семейного анамнеза¹⁾⁵⁾. Важно отметить, что отсутствие семейного анамнеза не позволяет исключить синдром Гарднера.

2. Основные симптомы и клинические проявления

Adrian Babel; Eric K Chin; David RP Almeida. Diagnostic implications of Gardner Syndrome, case report of a familial adenomatous polyposis (FAP) variant, for eye care professionals. Int J Surg Case Rep. 2024 Feb 10; 116:109379. Figure 1. PMCID: PMC10943999. License: CC BY.

Первичное офтальмоскопическое исследование OD выявило мелкие и крупные округлые очаги, напоминающие CHRPE, без отверстий, разрывов или вовлечения макулы в нескольких квадрантах сетчатки, что соответствует PO-FLs (овальная депигментация по краю очага в виде рыбьего хвоста).

Субъективные симптомы

Полипы толстой кишки обычно протекают бессимптомно, и их обнаружение часто запаздывает. При появлении симптомов преобладают следующие.

Боль в животе, диарея, ректальное кровотечение: возникают при увеличении полипа или изъязвлении
Опухание челюсти: пациенты обращаются к стоматологу с жалобами на опухоль, вызванную остеомой (челюстная кость, околоносовые пазухи), что может привести к диагнозу ГС²⁾
Подкожные опухоли: пальпируются как эпидермальные кисты или опухоли мягких тканей

Клинические находки

Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (CHRPE)

CHRPE (врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки) является наиболее ранним внекишечным проявлением GS и присутствует с рождения ¹⁾.

Частота: выявляется у 74% пациентов с FAP (в общей популяции — 1,2–4,4%) ¹⁾
Локализация: чаще в средней периферии сетчатки
Внешний вид: плоское, четко очерченное пигментное образование. Внутри могут быть лакуны (участки депигментации)
Особенности CHRPE, связанной с GS: двустороннее, множественные квадранты, форма горошины, неровные границы

Однако отсутствие CHRPE не исключает GS²⁾.

Остеома

Частота: встречается у 60–80% пациентов с САП ¹⁾
Излюбленная локализация: череп, челюсти, околоносовые пазухи
Диагностическое значение: наличие трех и более остеом с высокой вероятностью указывает на ГС ¹⁾
Ранние признаки: остеома может быть обнаружена в среднем за 17 лет до постановки диагноза САП ¹⁾

Остеома

Частота: 60–80% пациентов с САП

Излюбленная локализация: челюсти, околоносовые пазухи, череп

Диагностическое значение: 3 и более сильно указывают на ГС. Могут предшествовать диагнозу САП на 17 лет

ХРПЭ

Частота: 74% пациентов с САП

Особенности: двусторонние, множественные, размером с горошину. Самый ранний признак, присутствующий с рождения

Внимание: отсутствие CHRPE не исключает GS

Эпидермальная киста

Частота: около 70%

Излюбленная локализация: голова и шея

Особенности: появляется в молодом возрасте, часто множественные

Десмоидная опухоль

Частота: 12–15% пациентов с FAP

Излюбленная локализация: живот (37–50%), затем плечевой пояс и грудная стенка

Внимание: вторая по частоте причина смерти пациентов с САП после колоректального рака. Смертность 10–50%

Аномалии зубов

Наблюдаются у 30–75% пациентов с САП¹⁾. Отмечаются ретенированные и сверхкомплектные зубы (у 11–27% пациентов с САП против 0–4% в общей популяции)¹⁾.

Риск внекишечных злокачественных опухолей

Повышается риск различных злокачественных опухолей, помимо колоректального рака.

Тип рака	Пожизненный риск
Рак щитовидной железы	FAP 2–12%, тип Гарднера 10%
Рак тонкой кишки	4–12%
Рак поджелудочной железы	около 1%

(Источник: ссылка 1)¹⁾

Q Означает ли наличие CHRPE обязательный синдром Гарднера?

Спорадическая CHRPE встречается в общей популяции с частотой 1,2–4,4%, поэтому наличие только CHRPE не позволяет диагностировать GS. GS-ассоциированная CHRPE характеризуется двусторонностью, множественностью, гороховидной формой и нечеткими границами. И наоборот, отсутствие CHRPE не исключает GS²⁾.

3. Причины и факторы риска

Причиной GS является герминальная мутация гена APC (5q21). Большинство мутаций представляют собой сдвиг рамки считывания или нонсенс-мутации, приводящие к продукции усеченного (потерявшего функцию) белка APC.

Существует четкая корреляция между локализацией мутации и фенотипом ¹⁾.

Локализация мутации	Связанный фенотип
кодоны 311–1444	CHRPE
кодоны 767–1578	остеома
Экзон 1399 и далее	Десмоид (риск в 800 раз)
Кодон 1309	Рак толстой кишки в возрасте 20 лет

Область кластера мутаций (mutation cluster region; MCR) находится между кодонами 1250 и 1464¹⁾, наиболее частой мутацией является кодон 1309 (около 10% всех случаев), затем кодон 1061 (около 5%)¹⁾. Возраст начала колоректального рака также различается в зависимости от места мутации: для кодона 1309 — 20 лет, для кодонов 168–1580 — около 30 лет, для остальных — около 52 лет¹⁾.

Q Если в семье есть больной, с какого возраста следует обследовать детей?

Молекулярно-генетическое тестирование гена APC можно проводить с раннего детства. Колоноскопию часто рекомендуют начинать примерно с 10 лет. Если в семье выявлена мутация APC, важно подтвердить наличие или отсутствие мутации с помощью генетического теста.

4. Диагностика и методы обследования

Для окончательного диагноза проводится молекулярно-генетическое тестирование гена APC. Рекомендуется панельное тестирование методом секвенирования нового поколения (NGS) ¹⁾.

Офтальмологическое обследование

Диллатационное офтальмоскопическое исследование: обязательно для выявления CHRPE. Отлично подходит для подтверждения двусторонних и множественных поражений
ОКТ (оптическая когерентная томография): оценивает неравномерное утолщение пигментного эпителия сетчатки и нечеткость линии IS/OS
Флюоресцентная ангиография (ФАГ): подтверждает блокирование флюоресценции в области поражения и гиперфлюоресценцию лакун

Системные исследования

Колоноскопия: оценка количества, формы и распределения полипов²⁾
Панорамная рентгенография и КЛКТ: выявление остеом челюстей и околоносовых пазух¹⁾²⁾
УЗИ щитовидной железы: проводится для скрининга рака щитовидной железы²⁾
Эзофагогастродуоденоскопия: оценка полипов двенадцатиперстной и тонкой кишки

Дифференциальная диагностика

Спорадическая CHRPE: также встречается в общей популяции, чаще односторонняя и единичная
Классический FAP: необходимо отличать от случаев без выраженных внекишечных проявлений
Синдром Турко: сочетание мутаций APC или MMR-генов с опухолью головного мозга

Q Можно ли точно диагностировать с помощью генетического теста?

Молекулярно-генетическое исследование гена APC является основанием для подтверждения диагноза ГС, однако у некоторых пациентов мутации могут не обнаруживаться. Использование панельного NGS-тестирования повышает частоту выявления ¹⁾. Результаты генетического теста оцениваются в совокупности с клиническими данными.

5. Стандартные методы лечения

Офтальмология (CHRPE)

Сама по себе CHRPE не малигнизируется и не влияет на зрительные функции. Офтальмологического вмешательства не требуется, проводится только регулярное наблюдение.

Лечение толстой кишки

Медикаментозная терапия

Для подавления роста полипов применяется перед операцией или при легких случаях.

НПВП (сулиндак): сообщается об уменьшении количества полипов
Ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб): эффективны для подавления роста полипов

Медикаментозная терапия сама по себе не может устранить риск колоректального рака.

Профилактическая колэктомия

Колэктомию рекомендуется проводить до 25 лет, в идеале — в возрасте 16–20 лет²⁾. Существуют три основных типа операций²⁾.

Тотальная колэктомия с проктэктомией и постоянной илеостомой

Особенности: наиболее радикальная операция. Толстокишечный эпителий не сохраняется.

Преимущества: максимальное снижение риска рака толстой кишки.

Недостатки: требуется постоянная стома, что влияет на качество жизни

Тотальная проктоколэктомия с восстановительным илеоанальным анастомозом

Особенности: операция, сохраняющая непрерывность кишечника

Преимущества: позволяет избежать постоянной стомы

Недостатки: риск урологических и сексуальных осложнений

Тотальная колэктомия + илеоректальный анастомоз

Особенности: малая инвазивность, подходит для молодых пациентов

Преимущества: относительно малая хирургическая травма

Недостаток: требуется постоянное наблюдение за оставшейся прямой кишкой

Лечение десмоидных опухолей

Десмоидные опухоли гистологически доброкачественны, но обладают высокой местной инвазивностью и склонны к рецидивам. Лечение требует мультидисциплинарного подхода с участием нескольких специалистов⁴⁾⁵⁾.

Медикаментозная терапия: тамоксифен, НПВП, иматиниб, сорафениб³⁾
Химиотерапия у детей: комбинация винбластина и метотрексата⁵⁾
Хирургическое лечение: стремление к R0-резекции, однако частота рецидивов составляет 25–60%³⁾

Наблюдение

После резекции толстой кишки наблюдение продолжается следующим образом²⁾.

Ежегодное УЗИ щитовидной железы и УЗИ брюшной полости (печени)
При наличии остаточной прямой кишки — регулярная ректороманоскопия
Верхняя эндоскопия (оценка полипов двенадцатиперстной кишки)

Q Нужна ли операция сразу после обнаружения полипа?

Это зависит от количества полипов и степени дисплазии. При небольшом количестве полипов может применяться медикаментозная терапия НПВП или ингибиторами ЦОГ-2 с наблюдением. Однако при наличии 20 и более полипов или полипов с высокой степенью дисплазии рекомендуется профилактическое удаление. Идеальным возрастом для операции считается 16–20 лет ²⁾.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Белок APC является супрессором опухоли, состоящим из 2800 аминокислот. Основные доменные структуры включают область олигомеризации, повторы армадилло, область связывания β-катенина, область связывания аксина и область связывания микротрубочек ¹⁾.

Мутации APC вызывают конститутивную активацию сигнального пути Wnt. Нормальный белок APC фосфорилирует β-катенин, способствуя его деградации в протеасоме. При мутации APC эта функция утрачивается, β-катенин накапливается в цитоплазме, образует комплекс с факторами транскрипции TCF/LEF в ядре и стимулирует транскрипцию генов, способствующих клеточной пролиферации.

Большинство мутаций представляют собой сдвиг рамки считывания или нонсенс-мутации, приводящие к продукции усеченного (с потерей функции) белка APC ¹⁾.

При спорадических десмоидных опухолях мутации CTNNB1 (гена β-катенина) обнаруживаются более чем в 75% случаев, что указывает на вовлечение аналогичного пути ³⁾.

CHRPE возникает как локальное нарушение пролиферации клеток пигментного эпителия сетчатки. В участках аномального разрастания пигментного эпителия сетчатки пигмент концентрируется и гипертрофируется, создавая характерный вид на фоне окружающих лакун (областей депигментации). Потенциал злокачественного перерастания практически отсутствует, и влияния на зрительную функцию не наблюдается.

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Стратификация риска с помощью панельного тестирования NGS

Панельное тестирование секвенирования нового поколения (NGS) повышает точность идентификации мутаций в гене APC¹⁾. Прогресс в стратификации риска на основе корреляции генотип-фенотип позволяет разрабатывать индивидуальные стратегии наблюдения и лечения в зависимости от локализации мутации¹⁾.

Новые методы лечения десмоидных опухолей

Litchinko и соавт. (2022) сообщили о редком случае крупной десмоидной опухоли поджелудочной железы (170 мм)³⁾. Мультидисциплинарное ведение команды специалистов продемонстрировало сложность определения показаний и сроков хирургического вмешательства при десмоиде поджелудочной железы. В качестве лекарственной терапии отмечается эффективность сорафениба, рассматривается его применение в случаях, когда хирургическое удаление затруднено.

Применение высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU) для неинвазивного лечения десмоидов также находится на стадии исследований³⁾.

Мультидисциплинарное ведение детского десмоида

Albuquerque и соавт. (2025) сообщили о случае детской десмоидной опухоли, потребовавшей реконструкции функции плечевого сустава⁵⁾. Мультидисциплинарный подход, включающий предоперационную химиотерапию винбластином и метотрексатом, позволил достичь сохранения функции и контроля опухоли. Десмоиды плечевого пояса и грудной стенки составляют 37–50% всех случаев, что подчеркивает важность функциональной реконструкции у детей.

Diaz и соавт. (2025) сообщили о случаях GS с хирургическими дилеммами, включая инвазивную базальноклеточную карциному и тотальное эндопротезирование коленного сустава, что подчеркивает необходимость мультидисциплинарного подхода к редким осложнениям⁴⁾. При заболеваемости 1 на 100 000–160 000 человек возрастает важность персонализированной медицины.

8. Список литературы

Antohi C, Haba D, Caba L, et al. Novel Mutation in APC Gene Associated with Multiple Osteomas in a Family and Review of Genotype-Phenotype Correlations of Extracolonic Manifestations in Gardner Syndrome. Diagnostics. 2021;11(9):1560. doi:10.3390/diagnostics11091560.
Kozan R, Taşdöven İ, Seven TE, Aydemir S, Doğan Gün B, Cömert M. Gardner’s syndrome: Simultaneous diagnosis and treatment in monozygotic twins. Turkish journal of surgery. 2022;38(4):413-417. doi:10.47717/turkjsurg.2022.4218. PMID:36875267; PMCID:PMC9979555.
Litchinko A, Brasset C, Tihy M, Amram ML, Ris F. Large Desmoid Tumor of the Pancreas: A Report of a Rare Case and Review of the Literature. The American journal of case reports. 2022;23:e937324. doi:10.12659/AJCR.937324. PMID:36378606; PMCID:PMC9676065.
Q Carlos Diaz, Victor H Argueta, Pedro Chajon, Andrea Argueta. Surgical dilemmas in Gardner syndrome: infiltrative basal cell carcinoma and total knee prosthesis failure. Journal of Surgical Case Reports. 2025;2025(5). doi:10.1093/jscr/rjaf285.
Albuquerque M, Constantino C, Martins P, et al. Functional shoulder girdle reconstruction in paediatric desmoid tumour. J Surg Case Rep. 2025;10:rjaf830.