Кристаллическая ретинопатия — это общий термин для гетерогенной группы заболеваний, характеризующихся отложениями кристаллов в любом слое или области сетчатки. Причины разнообразны: наследственные заболевания, побочные эффекты лекарств, осложнения системных заболеваний и др.
Основные наследственные кристаллические ретинопатии включают:
Кристаллическая дистрофия сетчатки Бьетти (BCD): аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена CYP4V2 (4q35), описано Бьетти в 1937 году. Три основные характеристики: рассеянные мерцающие кристаллические желто-белые пятна в заднем полюсе, атрофия хориокапилляров и кристаллические отложения в роговице, однако сообщалось о многих случаях без поражения роговицы. Часто встречается в Восточной Азии, особенно у японцев и китайцев. Около 10% случаев, диагностированных как аутосомно-рецессивная несиндромальная пигментная ретинопатия, на самом деле являются BCD.
Кристаллическая ретинопатия рассматривается как заболевание, родственное пигментному ретиниту. 1)
QЧто такое кристаллическая дистрофия сетчатки Бьетти (BCD)?
A
Аутосомно-рецессивное хориоретинальное заболевание, вызванное мутациями гена CYP4V2, характеризующееся кристаллическими отложениями в заднем полюсе, атрофией пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи, а также кристаллами роговицы. Чаще встречается у жителей Восточной Азии, проявляется куриной слепотой и дефектами поля зрения в возрасте 20–40 лет и приводит к тяжелому нарушению зрения в возрасте 50–60 лет. В настоящее время этиотропного лечения не существует, ведутся исследования генной терапии.
Seung Jun You; Chang Ki Yoon; Un Chul Park; Kyu Hyung Park; Eun Kyoung Lee. Longitudinal quantitative assessment of retinal crystalline deposits in bietti crystalline dystrophy. BMC Ophthalmol. 2025 Mar 17; 25:139. Figure 1. PMCID: PMC11916969. License: CC BY.
Количественная оценка кристаллических отложений на сетчатке при кристаллической дистрофии Бьетти. (a) Цветная фотография глазного дна, показывающая сероватую хориоретинальную атрофию и многочисленные желто-белые кристаллические отложения. (b) Контраст изображения усилен с помощью адаптивной эквализации гистограммы с ограничением контраста (CLAHE) для лучшего выявления кристаллических отложений на сетчатке. (c) Сетка ETDRS, наложенная для региональной количественной оценки кристаллических отложений на сетчатке. (d) Кристаллы сетчатки, выделенные черным на белом фоне с помощью программного обеспечения Medilabel®.
Субъективные симптомы каждого заболевания следующие. Они проявляются прогрессирующим ухудшением поля зрения и остроты зрения, но прогноз варьируется в зависимости от случая. 1)
BCD :
Прогрессирующая куриная слепота и дефекты поля зрения (парацентральная скотома) начинаются в возрасте 20–40 лет.
Впоследствии быстрое снижение остроты зрения, приводящее к тяжелому нарушению зрения в возрасте 50–60 лет.
Быстрое снижение остроты зрения может быть вызвано кистозным макулярным отеком (КМО), хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) или макулярным разрывом.
Цистиноз:
Светобоязнь и блефароспазм из-за отложений цистина в роговице и конъюнктиве в течение первого года жизни
Снижение остроты зрения и сужение поля зрения вследствие прогрессирующей дегенерации сетчатки
Инфантильный нефропатический цистиноз (95%) проявляется задержкой роста и почечным тубулярным ацидозом, приводя к почечной недостаточности в подростковом возрасте
Первичная гипероксалурия:
Рецидивирующие камни в почках и почечные колики появляются у 50% пациентов в возрасте до 5 лет
Снижение зрения, вероятно, связано с атрофией зрительного нерва, а не с кристаллическими отложениями в сетчатке
Клинические проявления BCD классифицируются по 3-стадийной классификации Юдзавы.
Ниже приведена таблица, показывающая соответствие между кристаллическими отложениями и атрофией ПЭС на каждой стадии.
Стадия
Кристаллические отложения
Атрофия ПЭС
1
Множественные в заднем полюсе
Легкая, макулярная
2
Уменьшение в заднем полюсе
Прогрессирующая, распространенная
3
Почти исчезли
Выраженная, тотальная
Стадия 1: Множественные мелкие блестящие желтовато-белые кристаллы, рассеянные от заднего полюса до средней периферии. Расположены на уровне комплекса ПЭС-хориокапилляры. Сопровождаются легкой макулярной атрофией ПЭС.
Стадия 2: Прогрессирующая атрофия ПЭС и хориоретинальная атрофия, распространяющаяся за пределы заднего полюса. Кристаллы уменьшаются в заднем полюсе и сохраняются на средней периферии.
Стадия 3: Обширная атрофия ПЭС и хориокапилляров. Кристаллы почти полностью исчезают.
В некоторых случаях наблюдаются кристаллы в передней строме роговицы вблизи лимба, но они присутствуют не во всех случаях.
Основные причины: наследственные (BCD, цистиноз, гипероксалурия, синдром Шегрена-Ларссона) и лекарственные (тамоксифен, кантаксантин, тальк и др.). Лечение и прогноз сильно различаются в зависимости от причины, поэтому точная диагностика причины необходима для определения тактики лечения.
В дополнение к характерным изменениям глазного дна полезны электроретинография, ФА, ИКЗА и ОКТ.
ФА и ИКЗА
ФА : В зонах атрофии РПЭ наблюдается гиперфлюоресценция вследствие дефектов окна.
ИКЗА : Замедление наполнения хориоидеи на всех стадиях. На поздних стадиях — гипофлюоресценция в виде бляшек.
ОКТ и ФАФ
SD-OCT : Гиперрефлективные точки во всех слоях сетчатки (преимущественно в комплексе RPE-мембрана Бруха). В наружном зернистом слое могут наблюдаться наружные тубулярные структуры сетчатки (ORTs).
FAF : Сами кристаллы невидимы. Поврежденные клетки RPE демонстрируют зернистую интенсивную аутофлуоресценцию, тогда как участки атрофии RPE имеют низкую аутофлуоресценцию. Ближний инфракрасный свет (NIR) хорошо визуализирует кристаллы.
Электроретинограмма
Функциональная оценка : Нормальная → сниженная → отсутствующая в зависимости от стадии. Дисфункция по типу колбочка-палочка является распространенной.
Применение для дифференциальной диагностики : При BCD отсутствует сужение сосудов сетчатки, а реакция электроретинограммы относительно сохранена, что помогает отличить ее от пигментного ретинита. Генетическое тестирование также полезно.
Цистиноз : Измерение концентрации свободного небелкового цистина в полиморфноядерных лейкоцитах полезно для окончательной диагностики.
Первичная гипероксалурия : Подтверждение повышенной экскреции оксалатов (как минимум вдвое выше нормы) в суточной моче. Генетическое тестирование (AGXT/GRHPR/HOGA1) также может подтвердить диагноз.
Синдром Шегрена-Ларссона : Генетическое тестирование (ALDH3A2) или измерение активности FALDH (алифатической альдегиддегидрогеназы).
Таможсифеновая ретинопатия : Дифференциальная диагностика включает кристаллическую ретинопатию CYP4V2, друзы и парафовеальную телеангиэктазию.
QКак отличить кристаллическую ретинопатию от пигментного ретинита?
A
При BCD отсутствует сужение сосудов сетчатки, а реакция электроретинограммы относительно сохранена. Генетическое тестирование (CYP4V2) полезно для окончательной диагностики, и около 10% случаев, диагностированных как аутосомно-рецессивный несиндромальный пигментный ретинит, на самом деле являются BCD.
Отмена препарата останавливает прогрессирование и иногда приводит к улучшению.
При кистозном макулярном отеке могут быть эффективны анти-VEGF препараты.
QОбратимы ли кристаллические отложения в сетчатке, вызванные тамоксифеном?
A
Прекращение приема препарата останавливает прогрессирование и иногда приводит к улучшению. При сопутствующем кистозном макулярном отеке (КМО) могут быть эффективны анти-VEGF препараты. В обоих случаях раннее выявление является ключом к улучшению прогноза.
БХД: CYP4V2 кодирует фермент семейства цитохрома P450, участвующий в метаболизме липидов и стероидов. Мутации CYP4V2 приводят к отложению аномальных липидных метаболитов в сосудистой оболочке и сетчатке, вызывая атрофию ПЭС и хориокапилляров, а затем вторичную дегенерацию фоторецепторов.
Цистиноз: Дисфункция цистинозина (лизосомального мембранного транспортера цистина) нарушает транспорт цистина из лизосом. Накопление цистина в эндотелиальных клетках сетчатки вызывает дегенерацию сетчатки.
Первичная гипероксалурия: Врожденное нарушение метаболизма глиоксилата в печени приводит к избыточной продукции оксалата и гликолата. В результате кристаллы оксалата кальция откладываются в сетчатке, ПЭС и сосудистой оболочке, вызывая прогрессирующую дегенерацию сетчатки.
Синдром Шегрена-Ларссона: Дефицит FALDH (алифатической альдегиддегидрогеназы) приводит к накоплению алифатических альдегидов и спиртов, повреждая клетки Мюллера и фоторецепторы.
Тамоксифеновая ретинопатия: Тамоксифен связывается с липидами и накапливается в лизосомах, снижая ферментативную активность, что приводит к отложению кристаллических веществ в слое нервных волокон и внутреннем плексиформном слое.
В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 1 генозаместительной терапии BCD с использованием rAAV2/8-hCYP4V2 (субретинальная инъекция). Раннее генетическое тестирование и генетическое консультирование могут позволить в будущем воспользоваться преимуществами генной терапии.
