Ранняя стадия
Кристаллы сетчатки: Множественные желтовато-белые кристаллические отложения в заднем полюсе.
Изменения ПЭС: Легкая неравномерность ПЭС и рассеянная депигментация.
Сосудистая оболочка: Явной атрофии нет.
Кристаллическая дистрофия Бьетти
Ключевые моменты
Заголовок раздела «Ключевые моменты»1. Что такое кристаллическая дистрофия Бьетти?
Заголовок раздела «1. Что такое кристаллическая дистрофия Бьетти?»Кристаллическая дистрофия Бьетти (BCD) — это аутосомно-рецессивная хориоретинальная дистрофия, вызванная биаллельными мутациями в гене CYP4V21). Впервые она была описана в 1937 году итальянским офтальмологом Г.Б. Бьетти у трех пациентов1).
CYP4V2 кодирует фермент семейства цитохрома P450; на сегодняшний день идентифицировано более 100 мутаций1). Распространенность BCD высока среди восточных азиатов (Китай, Япония, Корея); анализ частоты генов оценивает ее примерно в 1/67 0001).
Нарушения зрения часто возникают в возрасте 20–40 лет. К 50–60 годам может развиться тяжелое нарушение зрения, а некоторые пациенты достигают юридической слепоты.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Первые симптомы BCD часто ощущаются в возрасте 20–30 лет1).
- Куриная слепота (никталопия) : снижение зрения в темноте из-за дисфункции палочек часто является первым симптомом
- Прогрессирующее снижение остроты зрения : постепенно ухудшается по мере прогрессирования хориоретинальной атрофии
- Дефекты поля зрения : сужение периферического поля зрения, возможна центральная скотома
- Аномалии цветового зрения : могут наблюдаться в запущенных случаях
Скорость прогрессирования симптомов значительно варьирует между глазами и между людьми1).
Клинические признаки
Заголовок раздела «Клинические признаки»Глазное дно при БХД классифицируется по стадиям согласно классификации Юдзавы и др.1).
Средняя стадия
Расширение кристаллов: Зона отложений расширяется к экватору.
Атрофия ПЭС: Географическая атрофия ПЭС появляется в заднем полюсе.
Склероз сосудистой оболочки: Прогрессирует склероз и сужение сосудов сосудистой оболочки.
Продвинутая стадия
Обширная атрофия: Хориоретинальная атрофия распространяется от заднего полюса за экватор.
Уменьшение кристаллов: С прогрессированием атрофии кристаллы уменьшаются и исчезают.
Обнажение крупных сосудов сосудистой оболочки: Из-за тяжелой атрофии ПЭС и хориокапилляров становятся видны крупные сосуды.
На поздней стадии характерно уменьшение кристаллов по мере прогрессирования атрофии, и эта тенденция была подтверждена при долгосрочном наблюдении в течение 13 лет 6).
На лимбе роговицы могут наблюдаться желтовато-белые кристаллы в субэпителиальном и переднем слое стромы, которые встречаются у 25–50% пациентов 1). Считается, что они чаще встречаются у пациентов скандинавского происхождения. Аналогичные кристаллические отложения были описаны и в хрусталике 1).
В семьях с кровнородственными браками кристаллические отложения в роговице и сетчатке были обнаружены не только у больных, но и у членов их семей 5). Кроме того, могут наблюдаться системные нарушения липидного обмена, такие как повышение уровня холестерина, ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови 5).
Q
Наблюдаются ли кристаллы роговицы у всех пациентов с БХД?
A
Кристаллы роговицы встречаются не во всех случаях; по данным отчетов, они наблюдаются у 25–50% пациентов 1). Поскольку экспрессия CYP4V2 в роговице ограничена, отсутствие кристаллов роговицы не исключает БХД. Диагноз основывается главным образом на данных исследования сетчатки и генетического тестирования.
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Мутация гена CYP4V2
Заголовок раздела «Мутация гена CYP4V2»Ген, ответственный за БХД, — CYP4V2 (хромосома 4q35), идентифицированный в 2004 году Ли и соавт. 1). CYP4V2 кодирует цитохром P450 семейства 4 подсемейства V члена 2, участвующий в омега-гидроксилировании жирных кислот 1). На сегодняшний день описано более 100 мутаций 1).
Наиболее частой мутацией в азиатских популяциях является c.802-8_810delinsGC, составляющая высокую долю у японских, китайских и корейских пациентов 1)3). У бразильских пациентов также была идентифицирована новая мутация c.1169G>T (p.Arg390Leu), а также описана мутация в том же сайте c.1169G>A (p.Arg390His) 3)4).
Факторы риска
Заголовок раздела «Факторы риска»- Этническая принадлежность: Более высокая частота у восточных азиатов (китайцы, японцы, корейцы) 1)
- Кровнородственные браки: Из-за аутосомно-рецессивного наследования кровнородственные браки повышают риск гомозиготной мутации 5)
- Семейный анамнез: При наличии больных родственников первой степени родства рекомендуется тестирование на носительство
Q
Как наследуется BCD?
A
BCD наследуется по аутосомно-рецессивному типу: если оба родителя являются носителями мутации гена CYP4V2, риск развития заболевания у ребенка составляет 25%. Если носителем является только один родитель, ребенок не заболеет, но 50% детей будут носителями.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Осмотр глазного дна
Заголовок раздела «Осмотр глазного дна»Основой диагностики является подтверждение характерных признаков при осмотре глазного дна. Наблюдается триада: желто-белые кристаллические отложения в сетчатке, атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и склероз сосудов хориоидеи1). Кристаллы в области лимба роговицы также помогают в диагностике.
Визуализирующие исследования
Заголовок раздела «Визуализирующие исследования»Мультимодальная визуализация полезна для оценки BCD1).
| Метод исследования | Основные оцениваемые параметры | Характерные признаки |
|---|---|---|
| Оптическая когерентная томография (ОКТ) | Структура сетчатки | Гиперрефлективные точки, ORT |
| Оптическая когерентная томография-ангиография (ОКТА) | Сосуды хориоидеи | Снижение плотности капилляров |
| FAF | Функция РПЭ | Гипер/гипофлуоресцентный паттерн |
- ОКТ (оптическая когерентная томография) : визуализирует гиперрефлективные точки (соответствующие кристаллам) в сетчатке, наружные ретинальные тубуляции (ОРТ), разрывы/исчезновение эллипсоидной зоны (EZ)1). В запущенных случаях наблюдается выраженное истончение наружных слоев сетчатки.
- ОКТА (оптическая когерентная томография-ангиография) : позволяет количественно оценить снижение плотности кровотока в хориокапиллярах1).
- Аутофлуоресценция глазного дна (FAF) : показывает гипофлуоресценцию в зонах атрофии РПЭ и гиперфлуоресцентное кольцо по краю атрофии, что полезно для оценки прогрессирования атрофии1).
- AOSLO (адаптивная оптическая сканирующая лазерная офтальмоскопия) : позволяет визуализировать кристаллические отложения на клеточном уровне, а также выявляет кистозные структуры, не обнаруживаемые при обычной ОКТ3).
Электроретинография (ЭРГ)
Заголовок раздела «Электроретинография (ЭРГ)»Электроретинография необходима для оценки функции палочек и колбочек. При БХД амплитуды a- и b-волн снижены как в скотопических (палочковая система), так и в фотопических (колбочковая система) условиях1)5).
Генетическое тестирование
Заголовок раздела «Генетическое тестирование»При неясных клинических данных секвенирование CYP4V2 позволяет поставить окончательный диагноз1)4).
Дифференциальный диагноз
Заголовок раздела «Дифференциальный диагноз»- Пигментный ретинит
- Цистиноз
- Первичная гипероксалурия
- Лекарственная кристаллическая ретинопатия (тамоксифен, кантаксантин и др.)
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»На сегодняшний день радикальное лечение БХД не установлено1). Основой лечения является контроль осложнений и мониторинг прогрессирования. Рекомендуется регулярное офтальмологическое обследование не реже одного раза в год.
Ведение осложнений
Заголовок раздела «Ведение осложнений»Хориоидальная неоваскуляризация
Лечение: Интравитреальные инъекции анти-VEGF препаратов эффективны1).
Педиатрический случай: У 15-летнего мальчика однократная инъекция ранибизумаба привела к хорошему исходу2). Это был первый педиатрический случай анти-VEGF терапии при ХНВ, ассоциированной с БХД2).
Кистозный макулярный отек
Лечение: Используются ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид внутрь, дорзоламид в виде глазных капель)1).
Механизм: Это неваскулярный отек, в котором, как полагают, участвует дисфункция клеток Мюллера1).
Макулярное отверстие
Особенности: Редкое осложнение, однако сообщалось о случае бессимптомного сквозного макулярного отверстия, развившегося в течение 13 лет наблюдения6).
Лечебная тактика: При бессимптомном течении и сохранности фовеа показания к хирургическому лечению следует оценивать осторожно6).
Слабое зрение (реабилитация)
Заголовок раздела «Слабое зрение (реабилитация)»Для пациентов с прогрессирующим нарушением зрения важны направление к специалисту по слабому зрению и использование вспомогательных средств.
Q
Что делать, если обнаружена хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ)?
A
Интравитреальное введение анти-VEGF препаратов является стандартным лечением, и его эффективность сообщается не только у взрослых, но и у детей 2). Регулярный мониторинг с помощью ОКТ и ОКТА важен для раннего выявления.
6. Патофизиология и подробные механизмы развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробные механизмы развития»CYP4V2 обладает активностью ω-гидроксилазы жирных кислот, гидроксилируя концевой углерод насыщенных среднецепочечных жирных кислот с образованием дикарбоновых кислот 1). Он также участвует в превращении предшественников жирных кислот в n-3 полиненасыщенные жирные кислоты (n-3 ПНЖК) 1).
При снижении активности этих ферментов из-за мутации CYP4V2 возникают аномалии в связывании, удлинении и десатурации липидов 1). В результате холестерин и эфиры холестерина накапливаются в клетках сетчатки, роговицы и конъюнктивы и откладываются в виде кристаллов 1).
Ген CYP4V2 высоко экспрессируется в ПЭС, а также в сердце, мозге, легких, печени, почках и лимфоцитах 1). Липидные включения также обнаружены в фибробластах кожи и лимфоцитах, что предполагает возможное системное нарушение липидного обмена 1). Однако клинический фенотип ограничен глазом.
Анализ трехмерной структуры белков вариантов CYP4V2 с помощью ИИ показал, что мутации вызывают структурные изменения в сайте связывания гема, приводящие к потере ферментативной функции 3).
7. Новейшие исследования и перспективы
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы»Генная заместительная терапия
Заголовок раздела «Генная заместительная терапия»В качестве генной терапии БХД изучается субретинальное введение AAV-вектора, несущего ген человеческого CYP4V2 1).
Wang и соавт. оценили безопасность и эффективность субретинального введения рекомбинантного AAV2/8-CYP4V2 вектора в первом клиническом исследовании на людях с участием 12 участников. Не было сообщений о серьезной токсичности, связанной с лечением, и у 77,8% пролеченных глаз наблюдалось улучшение НКОЗ к 180 дню 1).
В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, зарегистрированы NCT04722107 и NCT05694598 3). Параллельно ведутся фундаментальные исследования на животных моделях (мыши, рыбы данио) и с использованием iPSC 1).
Передовая диагностическая визуализация
Заголовок раздела «Передовая диагностическая визуализация»Kumar и соавт. (2025) с помощью глубокого фенотипического анализа с использованием AOSLO (адаптивный оптический сканирующий офтальмоскоп) обнаружили кистоподобные структуры в сетчатке BCD, которые не были видны при традиционной ОКТ 3). Эти структуры независимы от кристаллических отложений и могут представлять собой новый специфический дегенеративный признак BCD.
Анализ генотип-фенотип, сочетающий прогнозирование трехмерной структуры белка с помощью ИИ и AOSLO, является подходом, который может способствовать повышению точности клинической диагностики и разработке биомаркеров прогрессирования заболевания 3).
Q
Когда станет доступна генная терапия?
A
По состоянию на 2025 год проводится несколько клинических испытаний, и первые результаты обнадеживают 3). Однако сроки, когда она станет доступна в качестве обычного лечения, пока не определены. Пожалуйста, проконсультируйтесь с лечащим врачом для получения последней информации.
8. Ссылки
Заголовок раздела «8. Ссылки»- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.