Inicial
Cristais retinianos: Múltiplos depósitos cristalinos amarelo-esbranquiçados no polo posterior.
Alterações do EPR: Discreta irregularidade do EPR e despigmentação dispersa.
Coróide: Sem atrofia evidente.
Distrofia Cristalina de Bietti
Visão Geral
Seção intitulada “Visão Geral”1. O que é a Distrofia Cristalina de Bietti
Seção intitulada “1. O que é a Distrofia Cristalina de Bietti”A distrofia cristalina de Bietti (BCD) é uma distrofia coriorretiniana autossômica recessiva causada por mutações bialélicas no gene CYP4V21). Foi relatada pela primeira vez em 1937 pelo oftalmologista italiano G.B. Bietti em três pacientes1).
CYP4V2 é um gene que codifica uma enzima da família do citocromo P450, e mais de 100 mutações foram identificadas1). A prevalência da BCD é alta em asiáticos orientais (China, Japão, Coreia), estimada em cerca de 1/67.000 com base na análise de frequência gênica1).
O comprometimento visual geralmente começa entre os 20 e 40 anos. Alguns pacientes atingem deficiência visual grave e cegueira legal entre os 50 e 60 anos.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”Os sintomas iniciais da BCD geralmente são percebidos entre os 20 e 30 anos1).
- Cegueira noturna (nictalopia): Dificuldade de visão em ambientes escuros devido à disfunção dos bastonetes, frequentemente o primeiro sintoma
- Perda progressiva da acuidade visual: Piora gradualmente com a progressão da atrofia coriorretiniana
- Defeitos de campo visual: Estreitamento do campo visual periférico, podendo ocorrer escotoma central
- Anomalias na visão de cores: Podem estar presentes em casos avançados
A velocidade de progressão dos sintomas varia muito entre os olhos e entre indivíduos1).
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”Os achados de fundo de olho na BCD são classificados em três estágios de acordo com a classificação de Yuzawa1).
Intermediário
Expansão dos cristais: A área de deposição se expande em direção à equador.
Atrofia do EPR: Atrofia geográfica do EPR aparece no polo posterior.
Esclerose coroidal: Esclerose e estreitamento dos vasos coroidais progridem.
Avançado
Atrofia extensa: Atrofia coriorretiniana se estende do polo posterior além da equador.
Diminuição dos cristais: Os cristais diminuem e desaparecem com a progressão da atrofia.
Exposição de grandes vasos coroidais: Devido à atrofia severa do EPR e dos capilares coroidais, os grandes vasos tornam-se visíveis.
Na fase avançada, é característica a diminuição dos cristais com a progressão da atrofia, e essa tendência foi confirmada em acompanhamento de longo prazo de 13 anos 6).
No limbo corneano, podem ser observados cristais amarelo-esbranquiçados no epitélio subepitelial e no estroma anterior, presentes em 25-50% dos pacientes 1). São mais frequentes em pacientes de ascendência escandinava. Depósitos cristalinos semelhantes também foram relatados no cristalino 1).
Em famílias com casamento consanguíneo, foram relatados depósitos cristalinos na córnea e retina não apenas nos afetados, mas também em familiares 5). Além disso, pode haver anormalidades sistêmicas do metabolismo lipídico, como aumento de colesterol, LDL e triglicerídeos séricos 5).
Q
Os cristais na córnea estão presentes em todos os pacientes com BCD?
A
Os cristais na córnea não estão presentes em todos os casos; de acordo com relatos, são encontrados em 25-50% dos pacientes 1). Como a expressão de CYP4V2 é limitada na córnea, a BCD não pode ser descartada mesmo na ausência de cristais corneanos. O diagnóstico é baseado principalmente nos achados retinianos e testes genéticos.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”Mutação no Gene CYP4V2
Seção intitulada “Mutação no Gene CYP4V2”O gene causador da BCD é o CYP4V2 (cromossomo 4q35), identificado por Li et al. em 2004 1). O CYP4V2 codifica o citocromo P450 família 4 subfamília V membro 2, envolvido na hidroxilação ômega de ácidos graxos 1). Mais de 100 mutações foram relatadas 1).
A mutação mais frequente em populações asiáticas é c.802-8_810delinsGC, representando uma alta proporção de pacientes no Japão, China e Coreia 1)3). Em pacientes brasileiros, uma nova mutação c.1169G>T (p.Arg390Leu) foi identificada, e a mutação no mesmo local c.1169G>A (p.Arg390His) também foi relatada 3)4).
Fatores de Risco
Seção intitulada “Fatores de Risco”- Origem étnica: Alta incidência em asiáticos orientais (China, Japão, Coreia) 1)
- Casamento consanguíneo: Devido à herança autossômica recessiva, o casamento consanguíneo aumenta o risco de mutações homozigóticas 5)
- Histórico familiar: Se houver familiares diretos afetados, o teste de portador é recomendado
Q
Como a BCD é herdada?
A
A BCD é uma doença autossômica recessiva. Se ambos os pais forem portadores da mutação CYP4V2, a criança tem 25% de chance de desenvolver a doença. Se apenas um dos pais for portador, a criança não desenvolverá, mas 50% das crianças serão portadoras.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Exame de Fundo de Olho
Seção intitulada “Exame de Fundo de Olho”A base do diagnóstico é a confirmação dos achados característicos no exame de fundo de olho. Tríade: depósitos cristalinos amarelo-esbranquiçados na retina, atrofia do EPR e esclerose dos vasos coroidianos 1). Cristais no limbo corneano também auxiliam no diagnóstico.
Exames de Imagem
Seção intitulada “Exames de Imagem”A imagem multimodal é útil na avaliação da BCD 1).
| Método de Exame | Principais Itens de Avaliação | Achados Característicos |
|---|---|---|
| Tomografia de Coerência Óptica (OCT) | Estrutura da Retina | Pontos hiper-refletivos, ORT |
| Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica (OCTA) | Vasos Coroidianos | Redução da densidade capilar |
| FAF | Função do EPR | Padrão de hiper/hipofluorescência |
- OCT (Tomografia de Coerência Óptica): Mostra pontos hiper-refletivos na retina (correspondentes a cristais), tubulação retiniana externa (outer retinal tubulation - ORT) e ruptura/desaparecimento da zona elipsoide (EZ) 1). Em casos avançados, o afinamento da retina externa é proeminente.
- OCTA (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica): Pode avaliar quantitativamente a redução da densidade do fluxo sanguíneo na camada coriocapilar 1).
- Autofluorescência do Fundo (FAF): Mostra hipofluorescência em áreas de atrofia do EPR e um anel hiperfluorescente na borda da atrofia, sendo útil para avaliar a progressão da atrofia 1).
- AOSLO (Oftalmoscópio de Varredura a Laser com Óptica Adaptativa): Pode visualizar depósitos cristalinos em nível celular e também revela a presença de estruturas císticas não capturadas pelo OCT convencional 3).
Eletrorretinografia (ERG)
Seção intitulada “Eletrorretinografia (ERG)”A eletrorretinografia é essencial para avaliar a função dos bastonetes e cones. Na BCD, as amplitudes das ondas a e b na visão escotópica (sistema de bastonetes) e fotópica (sistema de cones) estão reduzidas 1)5).
Teste Genético
Seção intitulada “Teste Genético”Quando os achados clínicos são inconclusivos, o sequenciamento do CYP4V2 pode confirmar o diagnóstico 1)4).
Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico Diferencial”- Retinite Pigmentosa
- Cistinose
- Hiperoxalúria Primária
- Retinopatia cristalina induzida por medicamentos (tamoxifeno, cantaxantina, etc.)
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Atualmente não há tratamento curativo para BCD 1). O foco principal do tratamento é o manejo das complicações e o monitoramento da progressão. Recomenda-se exames oftalmológicos regulares pelo menos uma vez ao ano.
Manejo das Complicações
Seção intitulada “Manejo das Complicações”Neovascularização de Coroide
Tratamento: Injeção intravítrea de anti-VEGF é eficaz 1).
Caso Pediátrico: Relatado caso de um menino de 15 anos que recebeu uma única injeção de ranibizumabe com bom resultado 2). Foi o primeiro caso de tratamento anti-VEGF em criança com MNV associada a BCD 2).
Edema Macular Cistóide
Tratamento: Inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida oral, dorzolamida colírio) são utilizados 1).
Mecanismo: Edema não vascular, acredita-se que a disfunção das células de Müller esteja envolvida 1).
Buraco Macular
Características: Complicação rara, mas foi relatado um caso de buraco macular de espessura total assintomático durante 13 anos de acompanhamento 6).
Plano de Tratamento: Em casos assintomáticos com fóvea preservada, a indicação cirúrgica é avaliada com cautela 6).
Cuidados com Baixa Visão
Seção intitulada “Cuidados com Baixa Visão”Para pacientes com deficiência visual progressiva, o encaminhamento a um especialista em baixa visão e o uso de auxílios ópticos são importantes.
Q
Se for encontrada neovascularização coroidal (MNV), como tratar?
A
A injeção intravítrea de anti-VEGF é o tratamento padrão, e sua eficácia foi relatada não apenas em adultos, mas também em crianças2). O monitoramento regular com OCT e OCTA é importante para a detecção precoce.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”CYP4V2 possui atividade de ω-hidroxilase de ácidos graxos, hidroxilando o carbono terminal de ácidos graxos saturados de cadeia média para produzir ácidos dicarboxílicos1). Também está envolvido na conversão de precursores de ácidos graxos em ácidos graxos poli-insaturados n-3 (n-3 PUFA)1).
Quando a atividade dessas enzimas diminui devido a mutações no CYP4V2, ocorrem anormalidades na ligação, alongamento e insaturação de lipídios1). Como resultado, colesterol e ésteres de colesterol se acumulam nas células da retina, córnea e conjuntiva, depositando-se como cristais1).
O gene CYP4V2 é altamente expresso no EPR, mas também é expresso no coração, cérebro, pulmões, fígado, rins e linfócitos1). Como inclusões lipídicas foram confirmadas em fibroblastos da pele e linfócitos, sugere-se a possibilidade de uma anormalidade sistêmica do metabolismo lipídico1). No entanto, o fenótipo clínico é limitado ao olho.
A análise da estrutura tridimensional da proteína de variantes do CYP4V2 usando IA mostrou que as mutações causam alterações estruturais no sítio de ligação do heme, levando à perda da função enzimática3).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”Terapia de Reposição Gênica
Seção intitulada “Terapia de Reposição Gênica”Como terapia gênica para BCD, a injeção sub-retiniana de vetor AAV carregando o gene CYP4V2 humano está sendo estudada1).
Wang et al. avaliaram a segurança e eficácia da injeção sub-retiniana do vetor recombinante AAV2/8-CYP4V2 no primeiro ensaio clínico humano com 12 participantes. Nenhuma toxicidade grave relacionada ao tratamento foi relatada, e melhora na AVCC foi observada em 77,8% dos olhos tratados no dia 1801).
Vários ensaios clínicos estão em andamento, incluindo NCT04722107 e NCT05694598 3). Pesquisas básicas paralelas também estão sendo realizadas usando modelos animais (camundongos e peixes-zebra) e iPSC 1).
Diagnóstico por Imagem Avançado
Seção intitulada “Diagnóstico por Imagem Avançado”Kumar et al. (2025) descobriram estruturas semelhantes a cistos na retina de BCD usando análise fenotípica profunda com AOSLO (oftalmoscópio de varredura óptica adaptativa), que não eram detectáveis por OCT convencional 3). Essas estruturas são independentes dos depósitos cristalinos, sugerindo que podem ser um novo achado degenerativo específico da BCD.
A análise genótipo-fenótipo combinando predição de estrutura proteica 3D por IA e AOSLO é uma abordagem que pode contribuir para melhorar a precisão do diagnóstico clínico e o desenvolvimento de biomarcadores de progressão da doença 3).
Q
Quando a terapia genética estará disponível?
A
Em 2025, vários ensaios clínicos estão em andamento e os resultados iniciais são promissores 3). No entanto, a data em que estará disponível como tratamento geral ainda não foi determinada. Consulte seu médico para obter informações atualizadas.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.