Erken Evre
Retinal kristaller: Arka kutupta çok sayıda sarı-beyaz kristalimsi birikimler görülür.
RPE değişiklikleri: Hafif RPE düzensizliği ve yaygın depigmentasyon.
Koroid: Belirgin atrofi izlenmez.
Bietti Kristalin Distrofisi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Bietti Kristalin Distrofisi Nedir?
Section titled “1. Bietti Kristalin Distrofisi Nedir?”Bietti kristalin distrofisi (BCD), CYP4V2 genindeki biallelik mutasyonlardan kaynaklanan otozomal resesif geçişli bir koroid-retina distrofisidir 1). İlk kez 1937’de İtalyan göz doktoru G.B. Bietti tarafından üç hastada tanımlanmıştır 1).
CYP4V2, sitokrom P450 ailesine ait bir enzimi kodlayan gendir ve bugüne kadar 100’den fazla mutasyon tanımlanmıştır 1). BCD prevalansı Doğu Asyalılarda (Çin, Japonya, Kore) yüksektir ve gen frekansı analizlerine göre yaklaşık 1/67.000 olarak tahmin edilmektedir 1).
Görme bozukluğu genellikle 20-40 yaşlarında başlar. 50-60 yaşlarında ileri derecede görme kaybına ve yasal körlüğe ulaşan hastalar olabilir.
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”Sübjektif Belirtiler
Section titled “Sübjektif Belirtiler”BCD’nin ilk belirtileri genellikle 20-30 yaşlarında fark edilir 1).
- Gece körlüğü (nyctalopia): Çubuk hücre fonksiyonundaki azalmaya bağlı olarak karanlıkta görme bozukluğu sıklıkla ilk belirtidir
- İlerleyici görme azalması: Koroid-retina atrofisinin ilerlemesiyle birlikte yavaş yavaş kötüleşir
- Görme alanı defekti: Periferik görme alanı daralması ve santral skotom oluşabilir
- Renk görme bozukluğu: İlerlemiş vakalarda görülebilir
Semptomların ilerleme hızı, gözler ve bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir1).
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”BCD’de fundus bulguları Yuzawa sınıflamasına göre üç evreye ayrılır1).
Orta Evre
Kristallerin genişlemesi: Birikim alanı ekvatora doğru genişler.
RPE atrofisi: Arka kutupta harita şeklinde RPE atrofisi ortaya çıkar.
Koroid sklerozu: Koroid damarlarında sertleşme ve incelme ilerler.
İleri Evre
Yaygın atrofi: Koryoretinal atrofi arka kutuptan ekvatorun ötesine yayılır.
Kristallerin azalması: Atrofi ilerledikçe kristaller azalır ve kaybolur.
Koroid büyük damarlarının görünür hale gelmesi: RPE ve koroid kapillerlerinin ileri atrofisi nedeniyle büyük damarlar görünür hale gelir.
İleri evrede, atrofi ilerledikçe kristallerin azalması karakteristik bir bulgudur ve bu eğilim 13 yıllık uzun dönem takipte doğrulanmıştır 6).
Kornea limbüsünde, subepitelyal ve ön stromada sarı-beyaz kristaller görülebilir ve hastaların %25-50’sinde bulunur 1). İskandinav kökenli hastalarda daha sık olduğu bildirilmiştir. Lenste de benzer kristal birikimleri rapor edilmiştir 1).
Akraba evliliği olan ailelerde, sadece etkilenen bireylerde değil, aile üyelerinde de kornea ve retina kristal birikimleri bildirilmiştir 5). Ayrıca serum kolesterol, LDL ve trigliserit yüksekliği gibi sistemik lipid metabolizma bozuklukları eşlik edebilir 5).
Q
Kornea kristalleri tüm BCD hastalarında görülür mü?
A
Kornea kristalleri tüm vakalarda görülmez; raporlara göre hastaların %25-50’sinde bulunur 1). CYP4V2’nin korneadaki ekspresyonu sınırlı olduğundan, kornea kristali olmaması BCD’yi dışlamaz. Tanı esas olarak retina bulguları ve genetik test ile konur.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”CYP4V2 Gen Mutasyonu
Section titled “CYP4V2 Gen Mutasyonu”BCD’nin sorumlu geni CYP4V2’dir (kromozom 4q35) ve 2004 yılında Li ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır 1). CYP4V2, sitokrom P450 ailesi 4 alt ailesi V üye 2’yi kodlar ve yağ asitlerinin ω-hidroksilasyonunda rol oynar 1). Bugüne kadar 100’den fazla mutasyon rapor edilmiştir 1).
Asya popülasyonunda en sık görülen mutasyon c.802-8_810delinsGC’dir ve Japon, Çinli ve Koreli hastalarda yüksek oranda bulunur 1)3). Brezilyalı hastalarda yeni bir mutasyon olan c.1169G>T (p.Arg390Leu) tanımlanmış ve aynı bölgede c.1169G>A (p.Arg390His) mutasyonu da rapor edilmiştir 3)4).
Risk Faktörleri
Section titled “Risk Faktörleri”- Etnik köken: Doğu Asyalılarda (Çin, Japonya, Kore) görülme sıklığı yüksektir 1)
- Akraba evliliği: Otozomal resesif kalıtım nedeniyle akraba evliliği homozigot mutasyon riskini artırır 5)
- Aile öyküsü: Etkilenmiş birinci derece akraba varsa taşıyıcı testi önerilir
Q
BCD nasıl kalıtılır?
A
BCD otozomal resesif kalıtılır. Her iki ebeveyn de CYP4V2 mutasyonu taşıyıcısı ise, çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir. Yalnızca bir ebeveyn taşıyıcı ise çocuk hastalanmaz, ancak çocukların %50’si taşıyıcı olur.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Fundus Muayenesi
Section titled “Fundus Muayenesi”Tanının temeli, fundus muayenesinde karakteristik bulguların doğrulanmasıdır. Retinada sarı-beyaz kristal birikintileri, RPE atrofisi ve koroid damar sklerozu üçlüsü görülür1). Korneal limbus kristalleri de tanıya yardımcı olur.
Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”BCD değerlendirmesinde multimodal görüntüleme faydalıdır1).
| Görüntüleme Yöntemi | Ana Değerlendirme Parametreleri | Karakteristik Bulgular |
|---|---|---|
| Optik Koherens Tomografi (OCT) | Retina Yapısı | Yüksek yansıtıcı noktalar, ORT |
| Optik Koherens Tomografi Anjiyografi (OCTA) | Koroid Damarları | Kılcal damar yoğunluğunda azalma |
| FAF | RPE fonksiyonu | Yüksek/düşük floresan paterni |
- OCT (Optik Koherens Tomografi): Retina içinde yüksek yansıtıcı noktalar (kristallere karşılık gelir), dış retinal tübülasyon (ORT) ve ellipsoid zon (EZ) kırılması/kaybını gösterir1). İlerlemiş vakalarda dış retinal incelme belirgindir.
- OCTA (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi): Koroid kapiller tabakasındaki kan akım yoğunluğu azalmasını kantitatif olarak değerlendirebilir1).
- Fundus Otofloresansı (FAF): RPE atrofisi alanlarında düşük floresan ve atrofi kenarında yüksek floresan halka gösterir; atrofi ilerlemesinin değerlendirilmesinde faydalıdır1).
- AOSLO (Adaptif Optik Taramalı Lazer Oftalmoskop): Kristal birikimlerini hücresel düzeyde görünür kılar ve geleneksel OCT ile tespit edilemeyen kistik yapıların varlığını ortaya çıkarır3).
Elektroretinografi (ERG)
Section titled “Elektroretinografi (ERG)”Elektroretinografi, çubuk ve koni fonksiyonlarının değerlendirilmesinde esastır. BCD’de skotopik (çubuk sistemi) ve fotopik (koni sistemi) a ve b dalga genlikleri azalır1)5).
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”Klinik bulguların belirsiz olduğu durumlarda, CYP4V2 dizilemesi kesin tanı sağlayabilir1)4).
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- Retinitis pigmentoza
- Sistinoz
- Primer hiperoksalüri
- İlaca bağlı kristal retinopatisi (tamoksifen, kantaksantin vb.)
5. Standart tedavi
Section titled “5. Standart tedavi”BCD için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir 1). Tedavinin temelini komplikasyonların yönetimi ve ilerlemenin izlenmesi oluşturur. Yılda en az bir kez düzenli göz muayenesi önerilir.
Komplikasyonların yönetimi
Section titled “Komplikasyonların yönetimi”Koroidal neovaskülarizasyon
Tedavi: Anti-VEGF ilaçlarının intravitreal enjeksiyonu etkilidir 1).
Pediatrik olgu: 15 yaşında bir erkek çocukta tek doz ranibizumab enjeksiyonu ile iyi sonuç alındığı bildirilmiştir 2). Bu, BCD’ye bağlı MNV’de ilk pediatrik anti-VEGF tedavi vakasıydı 2).
Kistoid makula ödemi
Tedavi: Karbonik anhidraz inhibitörleri (oral asetazolamid, dorzolamid göz damlası) kullanılır 1).
Mekanizma: Vasküler olmayan bir ödemdir ve Müller hücre disfonksiyonunun rol oynadığı düşünülmektedir 1).
Makula deliği
Özellik: Nadir bir komplikasyondur, ancak 13 yıllık takipte asemptomatik tam kat makula deliği geliştiği bildirilmiştir 6).
Tedavi yaklaşımı: Asemptomatik ve fovea korunuyorsa cerrahi endikasyonu dikkatle değerlendirilmelidir 6).
Az görme bakımı
Section titled “Az görme bakımı”Görme kaybı ilerlemiş hastalar için, az görme uzmanına yönlendirme ve yardımcı cihazların kullanımı önemlidir.
Q
Koroidal neovaskülarizasyon (MNV) bulunursa nasıl tedavi edilir?
A
Anti-VEGF ilaçlarının intravitreal enjeksiyonu standart tedavidir ve sadece yetişkinlerde değil, çocuklarda da etkinliği bildirilmiştir2). Düzenli OCT ve OCTA ile izleme, erken teşhis için önemlidir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı oluşum mekanizması”CYP4V2, yağ asitlerinin ω-hidroksilaz aktivitesine sahiptir ve orta zincirli doymuş yağ asitlerinin terminal karbonunu hidroksile ederek dikarboksilik asitler üretir1). Ayrıca, yağ asidi öncüllerinden n-3 çoklu doymamış yağ asitlerine (n-3 PUFA) dönüşümde rol oynar1).
CYP4V2 mutasyonu nedeniyle bu enzim aktivitelerinin azalması, lipidlerin bağlanması, uzaması ve doymamış hale gelmesinde anormalliğe yol açar1). Sonuç olarak, kolesterol ve kolesterol esterleri retina, kornea ve konjonktiva hücrelerinde birikir ve kristal olarak çöker1).
CYP4V2 geni RPE’de yüksek oranda ifade edilir, ancak kalp, beyin, akciğer, karaciğer, böbrek ve lenfositlerde de ifade edilir1). Deri fibroblastlarında ve lenfositlerde de lipid inklüzyon cisimcikleri görüldüğünden, sistemik bir lipid metabolizması anormalliğinin var olabileceği düşünülmektedir1). Ancak klinik fenotip gözle sınırlıdır.
Yapay zeka kullanılarak CYP4V2 varyantlarının 3D protein yapı analizi, mutasyonların hem bağlanma bölgesinde yapısal değişikliğe neden olduğunu ve enzim fonksiyon kaybına yol açtığını göstermektedir3).
7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve geleceğe bakış”Gen replasman tedavisi
Section titled “Gen replasman tedavisi”BCD için gen tedavisi olarak, insan CYP4V2 genini taşıyan AAV vektörünün subretinal enjeksiyonu araştırılmaktadır1).
Wang ve ark., 12 katılımcılı ilk insan klinik deneyinde, rekombinant AAV2/8-CYP4V2 vektörünün subretinal enjeksiyonunun güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdi. Tedaviyle ilişkili ciddi toksisite bildirilmedi ve tedavi edilen gözlerin %77,8’inde 180. güne kadar BCVA’da iyileşme gözlendi1).
Birden fazla klinik çalışma devam etmekte olup, NCT04722107 ve NCT05694598 kayıtlıdır 3). Hayvan modelleri (fare ve zebra balığı) ve iPSC kullanılarak yapılan temel araştırmalar da paralel olarak yürütülmektedir 1).
İleri Görüntüleme Tanısı
Section titled “İleri Görüntüleme Tanısı”Kumar ve ark. (2025), AOSLO (Adaptif Optik Taramalı Oftalmoskop) kullanarak derin fenotip analizi ile BCD retinasında geleneksel OCT ile tespit edilemeyen kist benzeri yapılar keşfetti 3). Bu yapılar kristal birikimlerinden bağımsızdır ve BCD’ye özgü yeni bir dejenerasyon bulgusu olabileceği düşünülmektedir.
Yapay zeka ile 3D protein yapı tahmini ve AOSLO’nun birleştirildiği genotip-fenotip analizi, klinik tanı doğruluğunu artırmaya ve hastalık ilerlemesi için biyobelirteç geliştirmeye katkıda bulunabilecek bir yaklaşımdır 3).
Q
Gen tedavisi ne zaman kullanılabilir olacak?
A
2025 itibarıyla, birden fazla klinik çalışma devam etmekte olup ilk sonuçlar umut vericidir 3). Ancak, genel bir tedavi olarak kullanılabilir hale gelme zamanı belirsizdir. Güncel bilgiler için lütfen doktorunuza danışın.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.