Frühstadium
Netzhautkristalle: Am hinteren Pol sind zahlreiche gelb-weiße kristalline Ablagerungen zu sehen.
RPE-Veränderungen: Leichte RPE-Unregelmäßigkeit und verstreute Depigmentierung.
Aderhaut: Keine offensichtliche Atrophie.
Bietti-Kristalldystrophie
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist die Bietti-Kristalldystrophie?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die Bietti-Kristalldystrophie?“Die Bietti-Kristalldystrophie (BCD) ist eine autosomal-rezessive chorioretinale Dystrophie, die durch biallelische Mutationen im CYP4V2-Gen verursacht wird1). Sie wurde erstmals 1937 vom italienischen Augenarzt G.B. Bietti bei drei Patienten beschrieben1).
CYP4V2 kodiert ein Enzym der Cytochrom-P450-Familie; bisher wurden über 100 Mutationen identifiziert1). Die Prävalenz der BCD ist bei Ostasiaten (China, Japan, Korea) hoch; Genfrequenzanalysen schätzen sie auf etwa 1:67.0001).
Sehstörungen treten häufig im Alter von 20–40 Jahren auf. Im Alter von 50–60 Jahren kann es zu schweren Sehbehinderungen kommen, und einige Patienten erreichen die gesetzliche Blindheit.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die ersten Symptome der BCD werden oft im Alter von 20–30 Jahren bemerkt1).
- Nachtblindheit (Nyktalopie) : Sehverschlechterung bei Dunkelheit aufgrund von Stäbchenfunktionsstörungen ist oft das erste Symptom
- Progressive Sehverschlechterung : verschlechtert sich allmählich mit dem Fortschreiten der chorioretinalen Atrophie
- Gesichtsfeldausfälle : Einengung des peripheren Gesichtsfelds, möglicherweise Zentralskotom
- Farbsehstörung : kann in fortgeschrittenen Fällen auftreten
Die Geschwindigkeit des Symptomfortschritts variiert stark zwischen den Augen und zwischen den Personen1).
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die Fundusbefunde der BCD werden nach der Klassifikation von Yuzawa et al. in drei Stadien eingeteilt1).
Mittleres Stadium
Ausdehnung der Kristalle: Das Ablagerungsgebiet erweitert sich zum Äquator hin.
RPE-Atrophie: Geografische RPE-Atrophie tritt am hinteren Pol auf.
Aderhautsklerose: Sklerose und Verengung der Aderhautgefäße schreiten fort.
Fortgeschrittenes Stadium
Ausgedehnte Atrophie: Die chorioretinale Atrophie erstreckt sich vom hinteren Pol über den Äquator hinaus.
Abnahme der Kristalle: Mit fortschreitender Atrophie nehmen die Kristalle ab und verschwinden.
Freilegung großer Aderhautgefäße: Aufgrund der schweren Atrophie von RPE und Choriokapillaris werden große Gefäße sichtbar.
Im fortgeschrittenen Stadium ist eine Abnahme der Kristalle mit fortschreitender Atrophie charakteristisch, und dieser Trend wurde in einer 13-jährigen Langzeitbeobachtung bestätigt 6).
Am Hornhautlimbus können gelb-weiße Kristalle im subepithelialen und vorderen Stroma beobachtet werden, die bei 25–50 % der Patienten auftreten 1). Bei Patienten nordischer Abstammung wird eine höhere Häufigkeit angenommen. Ähnliche Kristallablagerungen wurden auch in der Linse berichtet 1).
In Familien mit Blutsverwandtschaft wurden Kristallablagerungen in Hornhaut und Netzhaut nicht nur bei Betroffenen, sondern auch bei Familienmitgliedern festgestellt 5). Zudem können systemische Lipidstoffwechselstörungen wie erhöhtes Serumcholesterin, LDL und Triglyceride auftreten 5).
Q
Treten Hornhautkristalle bei allen BCD-Patienten auf?
A
Hornhautkristalle treten nicht in allen Fällen auf; laut Berichten werden sie bei 25–50 % der Patienten beobachtet 1). Da CYP4V2 in der Hornhaut nur begrenzt exprimiert wird, schließt das Fehlen von Hornhautkristallen eine BCD nicht aus. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf Netzhautbefunden und Gentests.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“CYP4V2-Genmutation
Abschnitt betitelt „CYP4V2-Genmutation“Das für BCD verantwortliche Gen ist CYP4V2 (Chromosom 4q35), das 2004 von Li et al. identifiziert wurde 1). CYP4V2 kodiert für Cytochrom P450 Familie 4 Subfamilie V Mitglied 2, das an der Omega-Hydroxylierung von Fettsäuren beteiligt ist 1). Bisher wurden über 100 Mutationen berichtet 1).
Die häufigste Mutation in asiatischen Populationen ist c.802-8_810delinsGC, die bei japanischen, chinesischen und koreanischen Patienten einen hohen Anteil ausmacht 1)3). Bei brasilianischen Patienten wurde auch eine neue Mutation c.1169G>T (p.Arg390Leu) identifiziert, und eine Mutation an derselben Stelle, c.1169G>A (p.Arg390His), wurde ebenfalls berichtet 3)4).
Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „Risikofaktoren“- Ethnischer Hintergrund: Höhere Inzidenz bei Ostasiaten (Chinesen, Japaner, Koreaner) 1)
- Blutsverwandtschaft: Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs erhöht Blutsverwandtschaft das Risiko einer homozygoten Mutation 5)
- Familienanamnese: Bei betroffenen Verwandten ersten Grades wird ein Trägertest empfohlen
Q
Wie wird BCD vererbt?
A
BCD wird autosomal-rezessiv vererbt: Wenn beide Eltern Träger einer CYP4V2-Mutation sind, beträgt das Risiko für das Kind, die Krankheit zu entwickeln, 25 %. Ist nur ein Elternteil Träger, entwickelt das Kind die Krankheit nicht, aber 50 % der Kinder sind Träger.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Fundusuntersuchung
Abschnitt betitelt „Fundusuntersuchung“Grundlage der Diagnose ist die Bestätigung charakteristischer Befunde durch die Fundusuntersuchung. Man beobachtet die Trias: gelb-weiße Kristallablagerungen in der Netzhaut, RPE-Atrophie und Aderhautgefäßsklerose1). Kristalle am Hornhautlimbus unterstützen ebenfalls die Diagnose.
Bildgebende Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Bildgebende Untersuchungen“Die multimodale Bildgebung ist für die Beurteilung der BCD nützlich1).
| Untersuchungsmethode | Hauptbewertungspunkte | Charakteristische Befunde |
|---|---|---|
| Optische Kohärenztomographie (OCT) | Netzhautstruktur | Hyperreflektive Punkte, ORT |
| Optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA) | Aderhautgefäße | Verminderte Kapillardichte |
| FAF | RPE-Funktion | Hyper-/Hypofluoreszenzmuster |
- OCT (Optische Kohärenztomographie) : stellt hyperreflektive Punkte (entsprechend Kristallen) in der Netzhaut, äußere retinale Tubulation (ORT) und Risse/Verlust der Ellipsoidzone (EZ) dar1). In fortgeschrittenen Fällen ist die Ausdünnung der äußeren Netzhaut ausgeprägt.
- OCTA (Optische Kohärenztomographie-Angiographie) : ermöglicht die quantitative Beurteilung der verminderten Blutflussdichte in der Choriokapillaris1).
- Fundus-Autofluoreszenz (FAF) : zeigt eine Hypofluoreszenz in atrophischen RPE-Bereichen und einen hyperfluoreszenten Ring am Atrophierand, nützlich zur Beurteilung des Atrophiefortschritts1).
- AOSLO (Adaptive Optics Scanning Laser Ophthalmoskop) : ermöglicht die Visualisierung von Kristallablagerungen auf zellulärer Ebene und zeigt auch zystische Strukturen, die mit herkömmlichem OCT nicht erfasst werden3).
Elektroretinographie (ERG)
Abschnitt betitelt „Elektroretinographie (ERG)“Die Elektroretinographie ist für die Beurteilung der Stäbchen- und Zapfenfunktion unerlässlich. Bei BCD sind die a-Wellen- und b-Wellen-Amplituden sowohl im skotopischen (Stäbchensystem) als auch im photopischen (Zapfensystem) Bereich reduziert1)5).
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“Bei unklaren klinischen Befunden kann die Sequenzierung von CYP4V2 eine definitive Diagnose ermöglichen1)4).
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“- Retinitis pigmentosa
- Zystinose
- Primäre Hyperoxalurie
- Medikamenteninduzierte kristalline Retinopathie (Tamoxifen, Canthaxanthin usw.)
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Für BCD gibt es derzeit keine kurative Behandlung1). Die Behandlung konzentriert sich auf das Management von Komplikationen und die Überwachung des Fortschreitens. Es werden regelmäßige augenärztliche Untersuchungen mindestens einmal jährlich empfohlen.
Management von Komplikationen
Abschnitt betitelt „Management von Komplikationen“Choroidale Neovaskularisation
Behandlung: Intravitreale Injektionen von Anti-VEGF-Medikamenten sind wirksam1).
Pädiatrischer Fall: Bei einem 15-jährigen Jungen führte eine einmalige Ranibizumab-Injektion zu einem guten Ergebnis2). Es war der erste pädiatrische Fall einer Anti-VEGF-Behandlung bei MNV im Rahmen einer BCD2).
Zystoides Makulaödem
Behandlung: Carboanhydrasehemmer (orales Acetazolamid, Dorzolamid-Augentropfen) werden eingesetzt1).
Mechanismus: Es handelt sich um ein nicht-vaskuläres Ödem, bei dem eine Funktionsstörung der Müller-Zellen vermutet wird1).
Makulaforamen
Merkmale: Eine seltene Komplikation, aber es wurde über einen Fall eines asymptomatischen Vollschicht-Makulaforamens nach 13-jähriger Nachbeobachtung berichtet6).
Behandlungsstrategie: Bei asymptomatischen Fällen mit erhaltener Fovea sollte die Operationsindikation sorgfältig abgewogen werden6).
Low-Vision-Versorgung
Abschnitt betitelt „Low-Vision-Versorgung“Bei Patienten mit fortgeschrittener Sehbehinderung ist die Überweisung an einen Low-Vision-Spezialisten und die Nutzung von Hilfsmitteln wichtig.
Q
Was tun, wenn eine choroidale Neovaskularisation (MNV) gefunden wird?
A
Die intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten ist die Standardbehandlung, und ihre Wirksamkeit wurde nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern berichtet 2). Regelmäßiges Monitoring mittels OCT/OCTA ist für die Früherkennung wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“CYP4V2 besitzt eine ω-Hydroxylase-Aktivität für Fettsäuren und hydroxyliert das endständige Kohlenstoffatom gesättigter mittelkettiger Fettsäuren, um Dicarbonsäuren zu produzieren 1). Es ist auch an der Umwandlung von Fettsäurevorläufern in n-3 mehrfach ungesättigte Fettsäuren (n-3 PUFA) beteiligt 1).
Wenn die Enzymaktivität durch CYP4V2-Mutationen verringert ist, kommt es zu Anomalien in der Bindung, Verlängerung und Desättigung von Lipiden 1). Infolgedessen akkumulieren Cholesterin und Cholesterinester in den Zellen der Netzhaut, Hornhaut und Bindehaut und lagern sich als Kristalle ab 1).
Das CYP4V2-Gen wird im RPE stark exprimiert, aber auch in Herz, Gehirn, Lunge, Leber, Niere und Lymphozyten 1). Da auch in Hautfibroblasten und Lymphozyten Lipideinschlüsse nachgewiesen wurden, wird eine systemische Lipidstoffwechselstörung vermutet 1). Der klinische Phänotyp ist jedoch auf das Auge beschränkt.
Die 3D-Proteinstrukturanalyse von CYP4V2-Varianten mittels KI zeigte, dass Mutationen strukturelle Veränderungen der Häm-Bindungsstelle verursachen, die zum Verlust der Enzymfunktion führen 3).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten“Gentherapie (Genersatztherapie)
Abschnitt betitelt „Gentherapie (Genersatztherapie)“Als Gentherapie für BCD wird die subretinale Injektion eines AAV-Vektors, der das humane CYP4V2-Gen trägt, untersucht 1).
Wang et al. evaluierten in der ersten klinischen Studie am Menschen mit 12 Teilnehmern die Sicherheit und Wirksamkeit der subretinalen Injektion eines rekombinanten AAV2/8-CYP4V2-Vektors. Es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden Toxizitäten berichtet, und bei 77,8 % der behandelten Augen wurde bis Tag 180 eine Verbesserung des BCVA festgestellt 1).
Mehrere klinische Studien sind derzeit im Gange, darunter NCT04722107 und NCT05694598 3). Grundlagenforschung an Tiermodellen (Maus, Zebrafisch) und mit iPSC wird parallel durchgeführt 1).
Fortschrittliche Bildgebungsdiagnostik
Abschnitt betitelt „Fortschrittliche Bildgebungsdiagnostik“Kumar et al. (2025) entdeckten mittels tiefer phänotypischer Analyse mit AOSLO (Adaptive Optics Scanning Laser Ophthalmoskop) zystenartige Strukturen in der BCD-Netzhaut, die mit herkömmlicher OCT nicht nachweisbar waren 3). Diese Strukturen sind unabhängig von Kristallablagerungen und könnten ein neues, für BCD spezifisches degeneratives Merkmal darstellen.
Die Kombination von KI-gestützter 3D-Proteinstrukturvorhersage und AOSLO für die Genotyp-Phänotyp-Analyse ist ein Ansatz, der zur Verbesserung der klinischen Diagnosegenauigkeit und zur Entwicklung von Biomarkern für das Krankheitsfortschreiten beitragen kann 3).
Q
Wann wird die Gentherapie verfügbar sein?
A
Im Jahr 2025 laufen mehrere klinische Studien, und die ersten Ergebnisse sind vielversprechend 3). Der Zeitpunkt der Verfügbarkeit als allgemeine Behandlung ist jedoch noch unbestimmt. Bitte konsultieren Sie Ihren behandelnden Arzt für die neuesten Informationen.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.