Distrofi Kristalin Bietti

Sekilas Pandang

1. Apa itu Distrofi Kristalin Bietti

Distrofi Kristalin Bietti (BCD) adalah distrofi korioretina resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi bialelik pada gen CYP4V2¹⁾. Pertama kali dilaporkan pada tahun 1937 oleh dokter mata Italia G.B. Bietti pada tiga pasien¹⁾.

CYP4V2 adalah gen yang mengkode enzim anggota keluarga sitokrom P450, dan lebih dari 100 mutasi telah diidentifikasi¹⁾. Prevalensi BCD tinggi pada orang Asia Timur (Cina, Jepang, Korea), diperkirakan sekitar 1/67.000 berdasarkan analisis frekuensi gen¹⁾.

Gangguan penglihatan sering dimulai pada usia 20-40 tahun. Beberapa pasien mencapai gangguan penglihatan berat dan kebutaan legal pada usia 50-60 tahun.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Gejala awal BCD sering dirasakan pada usia 20-30 tahun¹⁾.

Rabun senja (nyctalopia): Gangguan penglihatan di tempat gelap akibat disfungsi sel batang, sering menjadi gejala awal
Penurunan ketajaman penglihatan progresif: Memburuk secara bertahap seiring progresi atrofi korioretina
Defek lapang pandang: Penyempitan lapang pandang perifer, dapat terjadi skotoma sentral
Kelainan penglihatan warna: Dapat ditemukan pada kasus lanjut

Kecepatan perkembangan gejala sangat bervariasi antara mata kiri dan kanan serta antar individu¹⁾.

Temuan Klinis

Temuan fundus pada BCD diklasifikasikan menjadi tiga tahap menurut klasifikasi Yuzawa¹⁾.

Awal

Kristal retina: Banyak endapan kristal putih-kekuningan di kutub posterior.

Perubahan RPE: Terdapat ketidakteraturan RPE ringan dan depigmentasi yang tersebar.

Koroid: Tidak ada atrofi yang jelas.

Menengah

Perluasan kristal: Area endapan meluas ke arah ekuator.

Atrofi RPE: Atrofi RPE seperti peta muncul di kutub posterior.

Sklerosis koroid: Sklerosis dan penyempitan pembuluh darah koroid berlanjut.

Lanjut

Atrofi luas: Atrofi korioretinal meluas dari kutub posterior melewati ekuator.

Penurunan kristal: Kristal berkurang dan menghilang seiring perkembangan atrofi.

Pembuluh darah koroid besar terlihat: Karena atrofi parah RPE dan kapiler koroid, pembuluh darah besar terlihat.

Pada stadium lanjut, karakteristiknya adalah penurunan kristal seiring dengan perkembangan atrofi, dan kecenderungan ini telah dikonfirmasi dalam pengamatan jangka panjang selama 13 tahun ⁶⁾.

Pada limbus kornea, kadang ditemukan kristal kuning-putih di subepitel dan stroma anterior, terlihat pada 25-50% pasien ¹⁾. Lebih sering terjadi pada pasien keturunan Skandinavia. Deposit kristal serupa juga dilaporkan pada lensa ¹⁾.

Pada keluarga dengan perkawinan sedarah, dilaporkan adanya deposit kristal di kornea dan retina tidak hanya pada penderita tetapi juga pada anggota keluarga ⁵⁾. Selain itu, dapat disertai kelainan metabolisme lipid sistemik seperti peningkatan kolesterol, LDL, dan trigliserida serum ⁵⁾.

Q Apakah kristal kornea ditemukan pada semua pasien BCD?

Kristal kornea tidak ditemukan pada semua kasus; menurut laporan, ditemukan pada 25-50% pasien ¹⁾. Karena ekspresi CYP4V2 terbatas di kornea, BCD tidak dapat disingkirkan meskipun tidak ada kristal kornea. Diagnosis terutama didasarkan pada temuan retina dan tes genetik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mutasi Gen CYP4V2

Gen penyebab BCD adalah CYP4V2 (kromosom 4q35), diidentifikasi oleh Li dkk. pada tahun 2004 ¹⁾. CYP4V2 mengkode sitokrom P450 famili 4 subfamili V anggota 2, yang terlibat dalam hidroksilasi omega asam lemak ¹⁾. Lebih dari 100 mutasi telah dilaporkan ¹⁾.

Mutasi paling umum pada populasi Asia adalah c.802-8_810delinsGC, yang mencakup proporsi tinggi pasien di Jepang, Cina, dan Korea ¹⁾³⁾. Pada pasien Brasil, mutasi baru c.1169G>T (p.Arg390Leu) telah diidentifikasi, dan mutasi pada lokasi yang sama c.1169G>A (p.Arg390His) juga dilaporkan ³⁾⁴⁾.

Faktor Risiko

Latar belakang etnis: Insiden tinggi pada orang Asia Timur (Cina, Jepang, Korea) ¹⁾
Perkawinan sedarah: Karena pewarisan resesif autosomal, perkawinan sedarah meningkatkan risiko mutasi homozigot ⁵⁾
Riwayat keluarga: Jika ada anggota keluarga langsung yang terkena, tes pembawa dianjurkan

Q Bagaimana BCD diwariskan?

BCD adalah penyakit resesif autosomal. Jika kedua orang tua adalah pembawa mutasi CYP4V2, anak memiliki kemungkinan 25% untuk terkena. Jika hanya satu orang tua yang pembawa, anak tidak akan terkena, tetapi 50% anak akan menjadi pembawa.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Fundus

Dasar diagnosis adalah konfirmasi temuan khas pada pemeriksaan fundus. Trias: deposit kristal kuning-putih di retina, atrofi RPE, dan sklerosis pembuluh darah koroid ¹⁾. Kristal di limbus kornea juga membantu diagnosis.

Pemeriksaan Pencitraan

Pencitraan multimodal berguna dalam evaluasi BCD ¹⁾.

Metode Pemeriksaan	Item Evaluasi Utama	Temuan Khas
Optical Coherence Tomography (OCT)	Struktur Retina	Titik reflektif tinggi, ORT
Optical Coherence Tomography Angiography (OCTA)	Pembuluh Darah Koroid	Penurunan kepadatan kapiler
FAF	Fungsi RPE	Pola fluoresensi tinggi/rendah

OCT (Optical Coherence Tomography): Menampilkan titik-titik reflektif tinggi di retina (sesuai dengan kristal), tubularisasi retina luar (outer retinal tubulation/ORT), dan diskontinuitas/hilangnya zona ellipsoid (EZ) ¹⁾. Pada kasus lanjut, penipisan retina luar menjadi jelas.
OCTA (Optical Coherence Tomography Angiography): Dapat mengevaluasi penurunan kepadatan aliran darah di kapiler koroid secara kuantitatif ¹⁾.
Autofluoresensi Fundus (FAF): Menunjukkan hipofluoresensi di area atrofi RPE dan cincin hiperfluoresensi di tepi atrofi, berguna untuk menilai perkembangan atrofi ¹⁾.
AOSLO (Adaptive Optics Scanning Laser Ophthalmoscope): Dapat memvisualisasikan deposit kristal pada tingkat sel, dan juga mengungkapkan adanya struktur seperti kista yang tidak dapat ditangkap oleh OCT konvensional ³⁾.

Elektroretinografi (ERG)

Elektroretinografi sangat penting untuk menilai fungsi batang dan kerucut. Pada BCD, amplitudo gelombang a dan b pada penglihatan skotopik (sistem batang) dan fotopik (sistem kerucut) menurun ¹⁾⁵⁾.

Tes Genetik

Jika temuan klinis tidak jelas, sekuensing CYP4V2 dapat memastikan diagnosis ¹⁾⁴⁾.

Diagnosis Banding

Retinitis Pigmentosa
Sistinosis
Hiperoksaluria Primer
Retinopati kristal akibat obat (tamoxifen, canthaxanthin, dll.)

5. Terapi Standar

Saat ini belum ada terapi kuratif untuk BCD ¹⁾. Fokus utama terapi adalah manajemen komplikasi dan pemantauan progresivitas. Pemeriksaan mata rutin setidaknya setahun sekali dianjurkan.

Manajemen Komplikasi

Neovaskularisasi Koroid

Terapi: Injeksi intravitreal anti-VEGF efektif ¹⁾.

Kasus Anak: Dilaporkan seorang anak laki-laki usia 15 tahun mendapat satu kali injeksi ranibizumab dengan hasil baik ²⁾. Ini adalah kasus pertama terapi anti-VEGF pada anak dengan MNV terkait BCD ²⁾.

Edema Makula Kistik

Terapi: Penghambat karbonat anhidrase (asetazolamid oral, dorzolamid tetes mata) digunakan ¹⁾.

Mekanisme: Edema non-vaskular, diduga terkait disfungsi sel Müller ¹⁾.

Lubang Makula

Karakteristik: Komplikasi jarang, namun dilaporkan kasus lubang makula full-thickness asimtomatik selama 13 tahun pemantauan ⁶⁾.

Rencana Terapi: Pada kasus asimtomatik dengan fovea utuh, indikasi operasi dipertimbangkan secara hati-hati ⁶⁾.

Perawatan Low Vision

Untuk pasien dengan gangguan penglihatan yang progresif, rujukan ke spesialis low vision dan penggunaan alat bantu sangat penting.

Q Jika ditemukan neovaskularisasi koroid (MNV), bagaimana cara mengobatinya?

Injeksi intravitreal obat anti-VEGF adalah terapi standar, dan efektivitasnya telah dilaporkan tidak hanya pada orang dewasa tetapi juga pada anak-anak²⁾. Pemantauan rutin dengan OCT dan OCTA penting untuk deteksi dini.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

CYP4V2 memiliki aktivitas enzim ω-hidroksilase asam lemak, yang menghidroksilasi karbon terminal asam lemak jenuh rantai sedang untuk menghasilkan asam dikarboksilat¹⁾. Enzim ini juga terlibat dalam konversi prekursor asam lemak menjadi asam lemak tak jenuh ganda n-3 (n-3 PUFA)¹⁾.

Ketika aktivitas enzim ini menurun akibat mutasi CYP4V2, terjadi kelainan pada pengikatan, pemanjangan, dan ketidakjenuhan lipid¹⁾. Akibatnya, kolesterol dan ester kolesterol menumpuk di dalam sel retina, kornea, dan konjungtiva, serta mengendap sebagai kristal¹⁾.

Gen CYP4V2 diekspresikan tinggi di RPE, tetapi juga diekspresikan di jantung, otak, paru-paru, hati, ginjal, dan limfosit¹⁾. Karena inklusi lipid telah dikonfirmasi di fibroblas kulit dan limfosit, kemungkinan adanya kelainan metabolisme lipid sistemik telah disarankan¹⁾. Namun, fenotip klinis terbatas pada mata.

Analisis struktur protein 3D varian CYP4V2 menggunakan AI menunjukkan bahwa mutasi menyebabkan perubahan struktural di situs pengikatan heme, yang menyebabkan hilangnya fungsi enzim³⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Terapi Penggantian Gen

Sebagai terapi gen untuk BCD, injeksi subretinal vektor AAV yang membawa gen CYP4V2 manusia sedang diteliti¹⁾.

Wang dkk. mengevaluasi keamanan dan efektivitas injeksi subretinal vektor AAV2/8-CYP4V2 rekombinan dalam uji klinis pertama pada manusia yang melibatkan 12 partisipan. Tidak ada toksisitas serius terkait pengobatan yang dilaporkan, dan perbaikan BCVA diamati pada 77,8% mata yang diobati pada hari ke-180¹⁾.

Beberapa uji klinis sedang berlangsung, termasuk NCT04722107 dan NCT05694598 ³⁾. Penelitian dasar paralel juga dilakukan menggunakan model hewan (tikus dan zebrafish) dan iPSC ¹⁾.

Pencitraan Diagnostik Canggih

Kumar dkk. (2025) menemukan struktur seperti kista di retina BCD menggunakan analisis fenotipik mendalam dengan AOSLO (ophthalmoskop pemindaian optik adaptif), yang tidak terdeteksi oleh OCT konvensional ³⁾. Struktur ini independen dari deposit kristal, menunjukkan bahwa struktur ini mungkin merupakan temuan degeneratif baru yang khas untuk BCD.

Analisis genotipe-fenotipe yang menggabungkan prediksi struktur protein 3D dengan AI dan AOSLO merupakan pendekatan yang dapat berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis klinis dan pengembangan biomarker perkembangan penyakit ³⁾.

Q Kapan terapi gen akan tersedia?

Pada tahun 2025, beberapa uji klinis sedang berlangsung, dan hasil awal menjanjikan ³⁾. Namun, waktu ketersediaannya sebagai terapi umum belum ditentukan. Silakan berkonsultasi dengan dokter yang merawat untuk informasi terbaru.

8. Referensi

Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.