مرحله اولیه
کریستالهای شبکیه: رسوبات کریستالی زرد-سفید متعدد در قطب خلفی مشاهده میشود.
تغییرات RPE: بینظمی خفیف RPE و دپیگمانتاسیون پراکنده.
مشیمیه: آتروفی واضح مشاهده نمیشود.
دیستروفی کریستالین بیتی
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. دیستروفی کریستالین بیِتی چیست؟
Section titled “1. دیستروفی کریستالین بیِتی چیست؟”دیستروفی کریستالین بیِتی (BCD) یک دیستروفی مشیمیه-شبکیه با وراثت اتوزومال مغلوب است که ناشی از جهشهای دو آللی در ژن CYP4V2 میباشد 1). این بیماری اولین بار در سال 1937 توسط چشمپزشک ایتالیایی G.B. Bietti در سه بیمار گزارش شد 1).
CYP4V2 ژنی است که آنزیمی از خانواده سیتوکروم P450 را کد میکند و تاکنون بیش از 100 نوع جهش در آن شناسایی شده است 1). شیوع BCD در میان مردم آسیای شرقی (چین، ژاپن، کره) بالاست و بر اساس تحلیل فراوانی ژنی، حدود 1 در 67,000 تخمین زده میشود 1).
اختلال بینایی معمولاً در دهه 20 تا 40 زندگی شروع میشود. در دهه 50 تا 60، برخی بیماران به اختلال شدید بینایی و نابینایی قانونی میرسند.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”اولین علائم BCD معمولاً در دهه 20 تا 30 زندگی احساس میشود 1).
- شبکوری (nyctalopia): کاهش عملکرد سلولهای استوانهای منجر به اختلال بینایی در نور کم میشود که اغلب اولین علامت است
- کاهش تدریجی بینایی: با پیشرفت آتروفی مشیمیه-شبکیه به تدریج بدتر میشود
- نقص میدان بینایی: تنگی میدان بینایی محیطی و اسکوتوم مرکزی ممکن است رخ دهد
- اختلال دید رنگی: در موارد پیشرفته ممکن است دیده شود
سرعت پیشرفت علائم بین چشمها و افراد مختلف تفاوت زیادی دارد1).
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”یافتههای فوندوس در BCD بر اساس طبقهبندی Yuzawa به سه مرحله تقسیم میشود1).
مرحله میانی
گسترش کریستالها: ناحیه رسوب به سمت استوا گسترش مییابد.
آتروفی RPE: آتروفی نقشهای RPE در قطب خلفی ظاهر میشود.
اسکلروز مشیمیه: سختشدگی و باریکشدن عروق مشیمیه پیشرفت میکند.
مرحله پیشرفته
آتروفی گسترده: آتروفی کوریورتینال از قطب خلفی فراتر از استوا گسترش مییابد.
کاهش کریستالها: با پیشرفت آتروفی، کریستالها کاهش یافته و ناپدید میشوند.
نمایان شدن عروق بزرگ مشیمیه: به دلیل آتروفی شدید RPE و مویرگهای مشیمیه، عروق بزرگ قابل مشاهده میشوند.
در مرحله پیشرفته، با پیشرفت آتروفی، کاهش کریستالها مشخصه است و این روند در پیگیری طولانی مدت ۱۳ ساله تأیید شده است 6).
در لیمبوس قرنیه، ممکن است کریستالهای زرد-سفید در زیر اپیتلیوم و استرومای قدامی دیده شود که در ۲۵ تا ۵۰٪ بیماران مشاهده میشود 1). در بیماران اسکاندیناویایی فراوانی بیشتری دارد. رسوب کریستال مشابه در عدسی نیز گزارش شده است 1).
در خانوادههای با ازدواج فامیلی، نه تنها در افراد مبتلا، بلکه در اعضای خانواده نیز رسوب کریستال در قرنیه و شبکیه گزارش شده است 5). همچنین ممکن است با افزایش کلسترول سرم، LDL و تریگلیسیرید همراه باشد که نشاندهنده اختلال متابولیسم لیپید سیستمیک است 5).
Q
آیا کریستال قرنیه در همه بیماران BCD دیده میشود؟
A
کریستال قرنیه در همه موارد دیده نمیشود و بر اساس گزارشها در ۲۵ تا ۵۰٪ بیماران مشاهده میشود 1). از آنجایی که بیان CYP4V2 در قرنیه محدود است، عدم وجود کریستال قرنیه BCD را رد نمیکند. تشخیص عمدتاً بر اساس یافتههای شبکیه و آزمایش ژنتیک انجام میشود.
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”جهش ژن CYP4V2
Section titled “جهش ژن CYP4V2”ژن مسئول BCD، CYP4V2 (کروموزوم 4q35) است که در سال ۲۰۰۴ توسط Li و همکاران شناسایی شد 1). CYP4V2 کدکننده سیتوکروم P450 خانواده 4 زیرخانواده V عضو 2 است که در هیدروکسیلاسیون ω اسیدهای چرب نقش دارد 1). تاکنون بیش از ۱۰۰ نوع جهش گزارش شده است 1).
شایعترین جهش در جمعیت آسیایی c.802-8_810delinsGC است که درصد بالایی از بیماران ژاپنی، چینی و کرهای را شامل میشود 1)3). در بیماران برزیلی، جهش جدید c.1169G>T (p.Arg390Leu) شناسایی شده است و جهش c.1169G>A (p.Arg390His) در همان موقعیت نیز گزارش شده است 3)4).
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”- پیشینه قومیتی: شیوع در شرق آسیا (چین، ژاپن، کره) بیشتر است 1)
- ازدواج فامیلی: به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، ازدواج فامیلی خطر جهش هموزیگوت را افزایش میدهد 5)
- سابقه خانوادگی: در صورت وجود خویشاوندان درجه یک مبتلا، آزمایش ناقلین توصیه میشود
Q
BCD چگونه به ارث میرسد؟
A
BCD یک بیماری اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل جهش CYP4V2 باشند، کودک با احتمال ۲۵٪ به این بیماری مبتلا میشود. اگر تنها یکی از والدین ناقل باشد، کودک مبتلا نمیشود، اما ۵۰٪ از کودکان ناقل خواهند بود.
۴. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “۴. تشخیص و روشهای آزمایش”معاینه فوندوس
Section titled “معاینه فوندوس”اساس تشخیص، تأیید یافتههای مشخص در معاینه فوندوس است. سه نشانه اصلی شامل رسوبات کریستالی زرد-سفید در شبکیه، آتروفی RPE و اسکلروز عروق کوروئید مشاهده میشود1). کریستالهای لیمبوس قرنیه نیز به تشخیص کمک میکنند.
تصویربرداری
Section titled “تصویربرداری”تصویربرداری چندوجهی برای ارزیابی BCD مفید است1).
| روش تصویربرداری | موارد ارزیابی اصلی | یافتههای مشخص |
|---|---|---|
| توموگرافی انسجام نوری (OCT) | ساختار شبکیه | نقاط بازتابی بالا، ORT |
| آنژیوگرافی توموگرافی انسجام نوری (OCTA) | عروق کوروئید | کاهش تراکم مویرگی |
| FAF | عملکرد RPE | الگوی فلورسانس بالا/پایین |
- OCT (توموگرافی انسجام نوری): نقاط بازتابدهنده بالا در شبکیه (مربوط به کریستالها)، ساختار لولهای خارجی شبکیه (ORT)، و شکستگی/ناپدید شدن ناحیه بیضوی (EZ) را نشان میدهد1). در موارد پیشرفته، نازک شدن لایههای خارجی شبکیه قابل توجه است.
- OCTA (آنژیوگرافی توموگرافی انسجام نوری): میتواند کاهش تراکم جریان خون در لایه مویرگی کوروئید را به صورت کمی ارزیابی کند1).
- فلورسانس خودکار فوندوس (FAF): فلورسانس پایین در نواحی آتروفی RPE و حلقه فلورسانس بالا در حاشیه آتروفی را نشان میدهد که برای ارزیابی پیشرفت آتروفی مفید است1).
- AOSLO (افتالموسکوپ اسکن لیزری با اپتیک تطبیقی): رسوبات کریستالی را در سطح سلولی قابل مشاهده میکند و وجود ساختارهای کیستیک را که با OCT معمولی قابل تشخیص نیستند، آشکار میسازد3).
الکترورتینوگرافی (ERG)
Section titled “الکترورتینوگرافی (ERG)”الکترورتینوگرافی برای ارزیابی عملکرد استوانهها و مخروطها ضروری است. در BCD، دامنه امواج a و b در دید در شب (سیستم استوانهای) و دید در روز (سیستم مخروطی) کاهش مییابد1)5).
آزمایش ژنتیکی
Section titled “آزمایش ژنتیکی”در صورت نامشخص بودن یافتههای بالینی، توالییابی CYP4V2 میتواند تشخیص قطعی را فراهم کند1)4).
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”- رتینیت پیگمانتوزا
- سیستینوز
- هیپراکسالوری اولیه
- رتینوپاتی کریستالی ناشی از دارو (تاموکسیفن، کانتاگزانتین و غیره)
5. درمان استاندارد
Section titled “5. درمان استاندارد”در حال حاضر درمان قطعی برای BCD وجود ندارد 1). محور اصلی درمان، مدیریت عوارض و پایش پیشرفت بیماری است. معاینات منظم چشم پزشکی حداقل سالی یک بار توصیه می شود.
مدیریت عوارض
Section titled “مدیریت عوارض”غشای نئوواسکولار مشیمیه
درمان: تزریق داخل زجاجیه ای داروهای ضد VEGF موثر است 1).
مورد کودکان: در یک پسر 15 ساله، تزریق تک دوز ranibizumab نتیجه مطلوبی داشت 2). این اولین مورد درمان ضد VEGF در کودکان مبتلا به MNV ناشی از BCD بود 2).
ادم ماکولای کیستیک
درمان: از مهارکننده های کربنیک انیدراز (استازولامید خوراکی، دورزولامید قطره چشمی) استفاده می شود 1).
مکانیسم: این ادم غیر عروقی است و تصور می شود اختلال عملکرد سلول های مولر در آن نقش دارد 1).
سوراخ ماکولا
ویژگی: عارضه نادری است، اما در یک گزارش، طی 13 سال پیگیری، سوراخ تمام ضخامت ماکولای بدون علامت ایجاد شد 6).
رویکرد درمانی: در صورت بدون علامت بودن و حفظ حفره مرکزی، اندیکاسیون جراحی باید با احتیاط ارزیابی شود 6).
مراقبت از کمبینایی
Section titled “مراقبت از کمبینایی”برای بیمارانی که اختلال بینایی پیشرفته دارند، ارجاع به متخصص کمبینایی و استفاده از وسایل کمککننده مهم است.
Q
اگر عروق جدید مشیمیه (MNV) پیدا شود، چگونه درمان میشود؟
A
تزریق داخل زجاجیهای داروهای ضد VEGF درمان استاندارد است و اثربخشی آن نه تنها در بزرگسالان بلکه در کودکان نیز گزارش شده است2). پایش منظم با OCT و OCTA برای تشخیص زودهنگام مهم است.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”CYP4V2 دارای فعالیت آنزیم ω-هیدروکسیلاز اسید چرب است و کربن انتهایی اسیدهای چرب با زنجیره متوسط را هیدروکسیله کرده و اسیدهای دیکربوکسیلیک تولید میکند1). همچنین در تبدیل پیشسازهای اسید چرب به اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه n-3 (n-3 PUFA) نقش دارد1).
کاهش فعالیت این آنزیمها به دلیل جهش CYP4V2 منجر به اختلال در اتصال، طویلشدن و غیراشباعشدن لیپیدها میشود1). در نتیجه، کلسترول و استرهای کلسترول در سلولهای شبکیه، قرنیه و ملتحمه تجمع یافته و به صورت کریستال رسوب میکنند1).
ژن CYP4V2 در RPE بیان بالایی دارد، اما در قلب، مغز، ریه، کبد، کلیه و لنفوسیتها نیز بیان میشود1). از آنجایی که اجسام انکلوزیون لیپیدی در فیبروبلاستهای پوست و لنفوسیتها نیز مشاهده شده است، احتمال وجود ناهنجاری سیستمیک متابولیسم لیپید مطرح است1). با این حال، فنوتیپ بالینی محدود به چشم است.
تحلیل ساختار سهبعدی پروتئین واریانتهای CYP4V2 با استفاده از هوش مصنوعی نشان میدهد که جهشها باعث تغییر ساختار در محل اتصال هم شده و منجر به از دست رفتن عملکرد آنزیم میشوند3).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده”درمان جایگزینی ژن
Section titled “درمان جایگزینی ژن”به عنوان ژن درمانی برای BCD، تزریق زیر شبکیهای وکتور AAV حامل ژن انسانی CYP4V2 در حال مطالعه است1).
وانگ و همکاران در اولین کارآزمایی بالینی انسانی با 12 شرکتکننده، ایمنی و اثربخشی تزریق زیر شبکیهای وکتور نوترکیب AAV2/8-CYP4V2 را ارزیابی کردند. هیچ سمیت جدی مرتبط با درمان گزارش نشد و در 77.8% از چشمهای تحت درمان، بهبود BCVA تا روز 180 مشاهده شد1).
چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام است که NCT04722107 و NCT05694598 ثبت شدهاند 3). تحقیقات پایه با استفاده از مدلهای حیوانی (موش و ماهی گورخری) و iPSC نیز به طور همزمان در حال پیشرفت است 1).
تصویربرداری تشخیصی پیشرفته
Section titled “تصویربرداری تشخیصی پیشرفته”کومار و همکاران (2025) با استفاده از AOSLO (افتالموسکوپ اسکن لیزری با اپتیک تطبیقی) و آنالیز فنوتیپی عمیق، ساختارهای کیستیکمانندی را در شبکیه BCD کشف کردند که با OCT معمولی قابل تشخیص نبود 3). این ساختارها مستقل از رسوبات کریستالی هستند و ممکن است نشانهای جدید از تخریب خاص BCD باشند.
ترکیب پیشبینی ساختار پروتئین سهبعدی با استفاده از هوش مصنوعی و AOSLO برای آنالیز ژنوتیپ-فنوتیپ، رویکردی است که میتواند به بهبود دقت تشخیص بالینی و توسعه نشانگرهای زیستی پیشرفت بیماری کمک کند 3).
Q
چه زمانی ژن درمانی در دسترس خواهد بود؟
A
تا سال 2025، چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام است و نتایج اولیه امیدوارکننده است 3). با این حال، زمان در دسترس شدن به عنوان یک درمان عمومی مشخص نیست. لطفاً برای اطلاعات بهروز با پزشک خود مشورت کنید.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Saatci AO, Ata F, Çetin GO, Kayabaşı M. Diagnostic and Management Strategies of Bietti Crystalline Dystrophy: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:953-967.
- Kayabaşı M, Ata F, Saatci AO. Unilateral macular neovascularization formation during the follow-up of a 15-year-old boy with Bietti crystalline dystrophy and the successful treatment outcome with a single intravitreal ranibizumab injection. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc06.
- Kumar A, Sun YJ, Rasmussen DK, et al. Enhanced genotype-phenotype analysis using multimodal adaptive optics and 3D protein structure in Bietti Crystalline Dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102312.
- da Palma MM, Motta FL, Salles MV, et al. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of Bietti Crystalline Dystrophy. Genes. 2021;12(5):713.
- Garli M, Aydin Kurna S. A case of Bietti crystalline dystrophy with clinical, electrophysiological, and imaging findings. North Clin Istanb. 2021;8(5):521-524.
- Saatci AO, Kayabaşı M, Avci R. Asymptomatic Unilateral Full-Thickness Macular Hole in a Patient with Bietti Crystalline Dystrophy During 13-Year Follow-up with Optical Coherence Tomography. Turk J Ophthalmol. 2022;52:212-215.
- Wang J, Zhang J, Yu S, et al. Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:1-10.
- 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌.