결정성 망막병증

한눈에 보는 포인트

결정성 망막증은 망막의 모든 층에 결정 침착이 나타나는 이질적인 질환군의 총칭입니다.
원인은 유전성(비에티 결정성 망막 이영양증[BCD], 시스틴증, 고옥살산뇨증 등), 약물성(타목시펜 등), 특발성 등 다양합니다.
BCD는 CYP4V2 유전자 변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환으로, 동아시아인(특히 일본인과 중국인)에게 많습니다.
BCD는 20~~40대에 야맹증과 시야 장애로 발병하며, 50~~60대에 심각한 시각 장애에 이를 수 있습니다.
BCD에 대한 근본적인 치료법은 현재 존재하지 않으며, 합병증 관리와 저시력 관리가 중심이 됩니다. ¹⁾
시스틴증에서는 조기부터 경구 시스테아민 요법으로 신부전 진행을 지연시킬 수 있습니다.
타목시펜 망막증은 조기 발견 및 투여 중단으로 진행을 멈출 수 있습니다.

1. 결정성 망막증이란?

결정성 망막증은 망막의 모든 층이나 영역에 결정 침착이 나타나는 이질적인 질환군의 총칭입니다. 원인은 유전 질환, 약물 부작용, 전신 질환의 합병증 등 다양합니다.

원인의 분류는 다음과 같습니다.

유전성: 비에티 결정성 망막 이영양증(BCD), 시스틴증, 원발성 고옥살산뇨증, 셰그렌-라르손 증후군
중독성(약물성): 타목시펜, 칸타잔틴, 메톡시플루란, 탈크, 니트로푸란토인
변성성, 특발성, 의인성

대표적인 유전성 결정성 망막증은 다음과 같습니다.

비에티 결정성 망막 이영양증(BCD): CYP4V2 유전자 변이(4q35)에 의한 상염색체 열성 유전 질환으로, 1937년 Bietti가 보고했습니다. 후극부에 산재하는 반짝이는 결정 모양의 황백색 반점, 맥락막 모세혈관판의 위축, 각막의 결정 모양 침착물이 3대 특징이지만, 각막 병변이 없는 증례도 많이 보고되었습니다. 동아시아 지역, 특히 일본인과 중국인에게 많습니다. 상염색체 열성 비증후군성 망막색소변성증으로 진단된 증례의 10%가 본 질환입니다.
시스틴증(Cystinosis) : CTNS 유전자 돌연변이(17p13.2)에 의한 상염색체 열성 유전의 리소좀 축적 질환.
원발성 고옥살산뇨증(PH) : AGXT/GRHPR/HOGA1 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 열성 유전.
쇼그렌-라르손 증후군 : ALDH3A2 유전자 돌연변이(17p11.2)에 의한 상염색체 열성 유전.

결정성 망막병증은 망막색소변성증의 관련 질환으로 분류됩니다. ¹⁾

Q 비에티 결정성 망막이영양증(BCD)이란 무엇입니까?

CYP4V2 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 열성 유전의 맥락망막 질환으로, 후극부의 결정 침착, RPE 및 맥락막 위축, 각막 결정을 특징으로 합니다. 동아시아인에게 많으며, 20~~40대에 야맹증과 시야 장애로 발병하여 50~~60대에 심각한 시각 장애에 이릅니다. 현재 근본적인 치료법은 없으며, 유전자 치료 연구가 진행 중입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Seung Jun You; Chang Ki Yoon; Un Chul Park; Kyu Hyung Park; Eun Kyoung Lee. Longitudinal quantitative assessment of retinal crystalline deposits in bietti crystalline dystrophy. BMC Ophthalmol. 2025 Mar 17; 25:139. Figure 1. PMCID: PMC11916969. License: CC BY.

비에티 결정성 망막이영양증 환자 안구의 망막 결정 침착 정량 평가. (a) 회백색 맥락망막 위축과 다수의 황백색 결정 침착을 보이는 컬러 안저 사진. (b) 대비 제한 적응형 히스토그램 평활화(CLAHE)를 사용하여 이미지 대비를 향상시켜 망막 결정 침착을 더 잘 검출. (c) 망막 결정 침착의 지역적 정량화를 위해 중첩된 조기 당뇨병성 망막병증 연구(ETDRS) 그리드. (d) Medilabel® 소프트웨어를 사용하여 흰색 배경에 검은색으로 추출된 망막 결정.

자각 증상

각 질환의 자각 증상은 다음과 같습니다. 진행성 시야 장애 및 시력 장애를 나타내지만, 예후는 증례에 따라 다양합니다. ¹⁾

BCD :

20~40대에 진행성 야맹증 및 시야 장애(중심주위 암점) 발병
이후 급격한 시력 장애가 발생하여 50~60대에 심각한 시각 장애
급속한 시력 저하는 낭포황반부종(CME), 맥락막신생혈관(CNV), 황반원공에 기인할 수 있음

시스틴증:

생후 1년 이내에 각막 및 결막의 시스틴 침착으로 인한 눈부심 및 안검경련
진행성 망막 변성으로 인한 시력 저하 및 시야 협착
영아 신증성 시스틴증(95%)은 성장 장애 및 신세뇨관 산증을 나타내며, 10대에 신부전에 이름

원발성 고옥살산뇨증:

50%에서 5세 이전에 재발성 신결석 및 신산통이 나타남
시력 저하는 망막 결정 침착보다 시신경 위축이 원인일 가능성이 높음
25세까지 90%가 증상을 나타냄

셰그렌-라르손 증후군:

전신 3징후: 선천성 어린선, 지적 장애, 경직성 양마비
안구 증상은 보통 2세까지 나타나며, 눈부심 및 양안 대칭성 시력 저하를 보임

임상 소견

BCD

BCD의 임상 소견은 유자와의 3단계 분류로 정리됩니다.

아래에 각 단계의 결정 침착과 RPE 위축의 대응을 보여줍니다.

단계	결정 침착	RPE 위축
1	후극부에 다수	경도, 황반부
2	후극부에서 감소	진행성, 광범위
3	거의 소실	심함, 전반적

1단계: 후극부에서 중간 주변부까지 다수의 작고 반짝이는 황백색 결정이 산재. RPE-맥락막모세혈관판 복합체 수준에 위치. 경도의 황반부 RPE 위축을 동반.
2단계: 후극부를 넘어 진행하는 RPE 위축 및 맥락망막 위축. 후극부의 결정은 감소하고 중간 주변부에 잔존.
3단계: 광범위한 RPE 및 맥락막모세혈관판 위축. 결정은 거의 소실.

일부 증례에서는 각막 가장자리 앞쪽 각막 실질 내 결정이 관찰되지만, 모든 증례에서 존재하는 것은 아닙니다.

시스틴증

영아 신증형: 모든 망막층, RPE, 맥락막에 미세한 노란색 굴절성 침착물이 관찰됨
광범위한 RPE 모자이크 변화가 가장 흔한 후극부 소견
색소성 망막병증은 각막 결정 출현보다 먼저 나타날 수 있으며, 생후 5주에 관찰되기도 함

원발성 고옥살산뇨증

노란색 옥살산 결정: 주로 황반 중심와 주변, 동맥 주변의 바깥망상층과 바깥과립층에 분포
RPE 증식으로 인한 검은색 망막하 환상 병변, 지도모양 위축으로 진행

Derveaux 등급(1~4등급)으로도 평가됩니다.

1등급: 고립된 중심와 주변 옥살산 결정
2등급: 중심와를 침범하지 않은 황반부 결정 + RPE 증식
3등급: RPE 증식, 망막하 섬유화, 중심와 섬유화
4등급: 황반 박리

셰그렌-라르손 증후군

후극부: 중심와 근처에 다양한 크기의 양측성 반짝이는 황백색 점들
67%에서 낭포성 중심와 공동화가 관찰됨

3. 원인 및 위험 요인

유전성

BCD (CYP4V2): 상염색체 열성. 동아시아인에게 흔함. 지질/스테로이드 대사 관련 효소 이상. ¹⁾

시스틴증 (CTNS): 상염색체 열성. 출생 10만~20만 명당 1명. 리소좀 축적 질환.

고옥살산뇨증 (AGXT 등): 상염색체 열성. 유병률 100만 명당 3명 미만.

셰그렌-라르손 증후군 (ALDH3A2): 상염색체 열성. 지방족 알데히드 대사 이상.

약물성

타목시펜: 신경섬유층과 내망상층에 결정형 물질 침착.

칸타잔틴: 식품 착색제(보충제)에 의한 침착.

탈크: 정제 부형제. 정맥 투여 후 탈크 망막병증을 일으킬 수 있음.

메톡시플루란 및 니트로푸란토인: 현재 사용이 제한적임.

기타

변성: 망막의 만성 변성 변화에 따른 결정형 침착.

특발성: 원인 불명의 결정 침착.

의인성: 치료 행위로 인한 침착.

Q 결정성 망막병증의 원인에는 어떤 것들이 있습니까?

주요 원인은 유전성(BCD, 시스틴증, 고옥살산뇨증, 쇼그렌-라르손 증후군)과 약물성(타목시펜, 칸타잔틴, 탈크 등)입니다. 원인에 따라 치료법과 예후가 크게 다르므로 정확한 원인 진단이 치료 방침 결정에 필수적입니다.

4. 진단 및 검사 방법

BCD 검사

특징적인 안저 소견 외에 망막전위도, FA, ICGA 및 OCT가 유용합니다.

FA 및 ICGA

FA: RPE 위축 영역에 창상 결손으로 인한 과형광을 보입니다.

ICGA: 모든 단계에서 맥락막 충만 지연. 후기에 판상 저형광을 보입니다.

OCT 및 FAF

SD-OCT: 전체 망막층에 고반사 점(대부분 RPE-브루크막 복합체). 외과립층에 외층 망막 관상 구조(ORTs)가 나타날 수 있음.

FAF: 결정 자체는 보이지 않음. 손상된 RPE 세포는 과립상 강자가형광을 보이며, RPE 위축 영역에서는 저자가형광을 보임. 근적외선(NIR)은 결정을 잘 묘사함.

망막전위도

기능 평가: 단계에 따라 정상→감소→소실. 원추-간체 패턴 기능 장애가 일반적임.

감별 진단에의 응용: BCD에서는 망막 혈관의 협소화가 없고 망막전위도 반응이 비교적 유지되는 점이 망막색소변성과의 감별에 도움이 됨. 유전자 검사도 유용함.

기타 질환의 진단

시스틴증: 다형핵 백혈구 내 유리 비단백 결합 시스틴 농도 측정이 확진에 유용함.
원발성 고옥살산뇨증: 24시간 소변 수집에서 옥살산 배설 증가(정상의 2배 이상) 확인. 유전자 검사(AGXT/GRHPR/HOGA1)로도 확진 가능.
셰그렌-라르손 증후군: 유전자 검사(ALDH3A2) 또는 FALDH(지방족 알데히드 탈수소효소) 활성 측정.
타목시펜 망막병증: 감별 진단으로 CYP4V2 결정성 망막병증, 드루젠, 방중심와 모세혈관 확장증을 고려함.

Q 결정성 망막병증은 망막색소변성과 어떻게 구별합니까?

BCD에서는 망막 혈관의 협소화가 없고 망막전위도 반응이 비교적 유지되는 것이 특징입니다. 유전자 검사(CYP4V2)가 확진에 유용하며, 상염색체 열성 비증후군성 망막색소변성으로 진단된 증례의 약 10%가 BCD로 알려져 있습니다.

5. 표준적 치료법

BCD

현재 효과적인 근본적 치료법은 존재하지 않습니다. 저시력 관리가 기본이며, 합병증에 대해 다음과 같은 관리를 시행합니다.

CNV(맥락막 신생혈관): 항VEGF 약물
낭포황반부종(CME): 탄산탈수효소 억제제
황반원공: 유리체절제술

시스틴증

경구 시스테아민 요법: 신부전 진행을 지연시킵니다. 증상 발현 전에 시작하는 것이 바람직합니다.
시스테아민 점안액: 각막 결정 용해에 효과적이나 망막 결정에는 거의 효과가 없습니다.

원발성 고옥살산뇨증

피리독신, 충분한 수분 공급, 구연산칼륨을 통한 보존적 치료
신부전 발생 시: 투석 또는 간-신장 동시 이식

셰그렌-라르손 증후군

근본적 치료법은 없으며, 다학제 팀에 의한 대증 요법이 중심입니다.
식이 요법: 지방 제한 및 중쇄지방산(MCT) 보충

타목시펜 망막병증

투여 중단으로 진행이 멈추고 때로는 호전됩니다.
낭포황반부종에는 항VEGF 약물이 효과적인 경우가 있습니다.

Q 타목시펜에 의한 망막 결정 침착은 치료됩니까?

투여를 중단하면 진행이 중단되고 때로는 호전됩니다. 낭포황반부종(CME)이 동반된 경우 항VEGF 약물이 효과적일 수 있습니다. 어느 경우든 조기 발견이 예후 개선의 열쇠입니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

각 질환의 발병 기전은 다음과 같습니다.

BCD: CYP4V2는 시토크롬 P450 패밀리의 효소를 코딩하며 지질 및 스테로이드 대사에 관여합니다. CYP4V2 돌연변이로 인해 비정상적인 지질 대사 산물이 망막맥락막에 침착되어 RPE 및 맥락막모세혈관판의 위축, 이차적인 광수용체 변성으로 이어집니다.
시스틴증: 시스티노신(리소좀 막 시스틴 수송 단백질)의 기능 부전으로 리소좀에서 시스틴 수송이 억제됩니다. 망막 내피계 세포에 시스틴이 축적되어 망막 변성을 유발합니다.
원발성 고옥살산뇨증: 간의 글리옥실산 대사 선천적 이상으로 옥살산과 글리콜산이 과잉 생산됩니다. 그 결과 옥살산칼슘 결정이 망막, RPE, 맥락막에 침착되어 망막 변성이 진행됩니다.
셰그렌-라르손 증후군: FALDH(지방족 알데히드 탈수소효소) 결핍으로 지방족 알데히드와 알코올이 축적되어 뮐러 세포와 광수용체에 손상을 초래합니다.
타목시펜 망막병증: 타목시펜이 지질과 결합하여 리소좀에 저장되어 효소 활성이 감소함으로써 신경섬유층과 내망상층에 결정성 물질이 침착됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

BCD에 대한 유전자 대체 요법으로 rAAV2/8-hCYP4V2(망막하 투여)의 1상 임상 시험이 진행 중입니다. 조기 유전자 검사 및 유전 상담을 통해 향후 유전자 치료의 혜택을 받을 가능성이 있습니다.

8. 참고문헌

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班網膜色素変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日本眼科学会雑誌. 2016;120(12):846-861.