الورم العظمي
التردد: 60-80% من مرضى FAP
الأماكن الشائعة: عظام الفك، الجيوب الأنفية، الجمجمة
الأهمية التشخيصية: وجود 3 أو أكثر يشير بقوة إلى GS. قد يسبق تشخيص FAP بـ 17 عامًا
متلازمة غاردنر
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي متلازمة غاردنر؟
Section titled “1. ما هي متلازمة غاردنر؟”متلازمة غاردنر (GS) هي أحد المتغيرات المظهرية لداء السلائل الغدي العائلي (FAP). تتميز بوجود سلائل غدية في القولون بالإضافة إلى أورام خارج القولون مثل الأورام العظمية والأورام اللينة (الأورام الليفية) والكيسات البشروية. الوراثة هي وراثة جسدية سائدة.
الجين المسبب هو جين APC (داء السلائل الغدي القولوني)، الموجود على الكروموسوم 5q21. تحدث الحالة بسبب طفرة في الخلايا الجرثومية، واحتمال انتقالها إلى الأبناء هو 50%. معدل الانتشار هو 1 لكل 100,000-160,000 شخص 4).
لدى FAP الأنواع الفرعية التالية 1).
- FAP الكلاسيكي: ظهور أكثر من 100 ورم غدي في القولون
- FAP خفيف (AFAP): يتميز بوجود أقل من 30 ورمًا حميدًا (بوليب) نسبيًا
- متلازمة غاردنر: مصحوبة بآفات خارج القولون (مثل الأورام العظمية، الأورام الليفية الخبيثة، الأكياس البشروية)
- متلازمة توركوت: داء السلائل القولوني المصحوب بورم دماغي
تمثل متلازمة غاردنر حوالي 1% من جميع سرطانات القولون 1). تظهر الزوائد اللحمية القولونية منذ سن العاشرة تقريبًا، ويصل عددها إلى مئات أو عشرات الآلاف. بدون علاج، يصاب 50% من المرضى بسرطان القولون في سن الأربعين، وتقريبًا جميعهم في سن الستين. تحدث الطفرات الجديدة (de novo) في حوالي 20-30% من الحالات 1)5).
Q
هل يمكن الإصابة بمتلازمة غاردنر حتى لو لم يكن هناك داء السلائل القولوني العائلي؟
A
نظرًا لحدوث طفرات de novo (طفرات جديدة) في جين APC بنسبة تتراوح حوالي 20-30%، يمكن أن يحدث المرض حتى بدون تاريخ عائلي1)5). من المهم ملاحظة أن عدم وجود تاريخ عائلي لا يستبعد متلازمة غاردنر.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
Adrian Babel; Eric K Chin; David RP Almeida. Diagnostic implications of Gardner Syndrome, case report of a familial adenomatous polyposis (FAP) variant, for eye care professionals. Int J Surg Case Rep. 2024 Feb 10; 116:109379. Figure 1. PMCID: PMC10943999. License: CC BY.
كشف فحص قاع العين الأولي للعين اليمنى عن آفات صغيرة إلى كبيرة مستديرة شبيهة بـ CHRPE دون ثقوب أو تمزقات أو إصابة البقعة في أرباع شبكية متعددة متوافقة مع PO-FLs (إزالة تصبغ بيضاوية الشكل تشبه ذيل السمكة عند حافة الآفة).
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”عادةً ما تكون سلائل القولون بدون أعراض، وغالبًا ما يتم اكتشافها متأخرًا. عند ظهور الأعراض، تكون الأعراض التالية هي الأكثر شيوعًا.
- ألم البطن، الإسهال، نزيف المستقيم: تظهر مع تضخم السلائل أو تقرحها
- تورم الفك: قد يزور المريض طبيب الأسنان بسبب كتلة ناتجة عن ورم عظمي (عظم الفك أو الجيوب الأنفية)، مما يؤدي إلى تشخيص المتلازمة 2)
- كتلة تحت الجلد: يمكن الشعور بها ككيسة بشروية أو ورم في الأنسجة الرخوة
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”تضخم خلقي في الظهارة الصبغية للشبكية (CHRPE)
Section titled “تضخم خلقي في الظهارة الصبغية للشبكية (CHRPE)”CHRPE (تضخم خلقي في ظهارة الشبكية الصبغية) هو أول علامة خارج القولون لمتلازمة غاردنر، ويوجد منذ الولادة 1).
- التردد: يوجد في 74% من مرضى FAP (1.2-4.4% في عموم السكان) 1)
- الموقع: غالبًا في المنطقة الوسطى المحيطية للشبكية
- المظهر: آفة صبغية مسطحة محددة الحواف، مع بقع ناقصة الصباغ (لاكيونا) داخلها
- خصائص CHRPE المرتبطة بمتلازمة غاردنر: ثنائية الجانب، متعددة الأرباع، تشبه حبة البازلاء، حواف غير منتظمة
ومع ذلك، لا يمكن استبعاد متلازمة غاردنر حتى في حالة عدم وجود CHRPE 2).
الورم العظمي
Section titled “الورم العظمي”- التكرار: يُلاحظ في 60-80% من مرضى FAP1)
- الأماكن الشائعة: الجمجمة، الفك، الجيوب الأنفية
- الأهمية التشخيصية: وجود 3 أورام عظمية أو أكثر يشير بقوة إلى GS1)
- العلامة المبكرة: قد يُكتشف الورم العظمي قبل تشخيص FAP بمتوسط 17 عامًا1)
CHRPE
التردد: 74% من مرضى FAP
الخصائص: ثنائي الجانب، متعدد، بحجم حبة البازلاء. موجود منذ الولادة، وهو أقدم علامة
ملاحظة: لا يمكن استبعاد GS حتى في غياب CHRPE
الكيسة البشروية
التكرار: حوالي 70%
مواقع الانتشار المفضلة: الرأس والرقبة
الخصائص: تظهر منذ سن مبكرة، وغالبًا ما تكون متعددة
الورم الليفي الغائر
التردد: 12-15% من مرضى FAP
الأماكن الشائعة: البطن (37-50%)، يليه حزام الكتف وجدار الصدر
ملاحظة: ثاني سبب للوفاة بعد سرطان القولون لدى مرضى FAP. معدل الوفيات 10-50%
تشوهات الأسنان
Section titled “تشوهات الأسنان”توجد في 30-75% من مرضى FAP1). الأسنان المنطمرة والزائدة (11-27% في مرضى FAP مقابل 0-4% في عموم السكان)1).
خطر الأورام الخبيثة خارج القولون
Section titled “خطر الأورام الخبيثة خارج القولون”يزداد خطر الإصابة بالأورام الخبيثة المختلفة خارج القولون أيضًا.
| السرطان | الخطر مدى الحياة |
|---|---|
| سرطان الغدة الدرقية | FAP 2–12%، النوع Gardner 10% |
| سرطان الأمعاء الدقيقة | 4–12% |
| سرطان البنكرياس | حوالي 1% |
(المصدر: المرجع 1)1)
Q
هل وجود CHRPE يعني بالضرورة متلازمة غاردنر؟
A
يمكن ملاحظة CHRPE المتفرقة في عموم السكان بنسبة تتراوح بين 1.2% و4.4%، لذلك لا يمكن تشخيص متلازمة غاردنر بناءً على وجود CHRPE فقط. يتميز CHRPE المرتبط بمتلازمة غاردنر بكونه ثنائي الجانب ومتعدد وشكل حبة البازلاء وحدود غير منتظمة. وعلى العكس، لا يمكن استبعاد متلازمة غاردنر حتى في حالة عدم وجود CHRPE2).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”سبب GS هو طفرة في الخط الجرثومي لجين APC (5q21). معظم الطفرات هي طفرات إطارية أو طفرات غير معنى، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين APC مقطوع (فاقد الوظيفة).
هناك ارتباط واضح بين موقع الطفرة والنمط الظاهري 1).
| موقع الطفرة | النمط الظاهري المرتبط |
|---|---|
| الكودون 311–1444 | CHRPE |
| الكون 767-1578 | ورم عظمي |
| الإكسون 1399 فما بعد | ورم ليفي (خطر أعلى بـ800 مرة) |
| الكون 1309 | سرطان القولون المبكر في سن 20 |
منطقة الكتلة الطفرية (mutation cluster region; MCR) هي الكودونات 1250-1464 1)، وأكثر الطفرات شيوعًا هي في الكودون 1309 (حوالي 10% من الإجمالي)، يليها الكودون 1061 (حوالي 5%) 1). يختلف عمر ظهور سرطان القولون أيضًا حسب موقع الطفرة، ففي الكودون 1309 يكون حوالي 20 عامًا، وفي الكودونات 168-1580 حوالي 30 عامًا، وفي غيرها حوالي 52 عامًا 1).
Q
إذا كان أحد أفراد الأسرة مصابًا، متى يجب أن يخضع الطفل للفحص؟
A
يمكن إجراء الفحص الجيني الجزيئي لجين APC منذ سن مبكرة. يُوصى غالبًا ببدء تنظير القولون في سن العاشرة تقريبًا. إذا تم اكتشاف طفرة APC في الأسرة، فمن المهم تأكيد وجود الطفرة من خلال الفحص الجيني.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يتضمن التشخيص المؤكد إجراء اختبار وراثي جزيئي لجين APC. يُوصى باستخدام اختبار لوحة التسلسل من الجيل التالي (NGS) 1).
الفحوصات العينية
Section titled “الفحوصات العينية”- فحص قاع العين بتوسيع الحدقة: ضروري للكشف عن CHRPE. ممتاز لتأكيد الآفات الثنائية والمتعددة
- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): تقييم السُمك غير المنتظم للظهارة الصباغية الشبكية وعدم وضوح خط IS/OS
- تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسين (FAG): تأكيد حجب الفلوريسين في المنطقة المصابة وفرط التألق في الثغرات
الفحوصات الجهازية
Section titled “الفحوصات الجهازية”- تنظير القولون: تقييم عدد وشكل وتوزيع السلائل2)
- الأشعة البانورامية والأشعة المقطعية المخروطية: الكشف عن الأورام العظمية في الفك والجيوب الأنفية1)2)
- الموجات فوق الصوتية للغدة الدرقية: تُجرى لفحص سرطان الغدة الدرقية2)
- تنظير الجهاز الهضمي العلوي: تقييم سلائل الاثني عشر والأمعاء الدقيقة
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”- CHRPE المتفرقة: قد تظهر في عموم السكان، لكنها غالبًا ما تكون مفردة وأحادية الجانب
- FAP الكلاسيكي: يجب التمييز بينه وبين الحالات التي لا تظهر فيها أعراض خارج القولون بشكل ملحوظ
- متلازمة توركوت: طفرة في APC أو طفرة في جين MMR مصحوبة بورم دماغي
Q
هل يمكن تشخيصه بشكل مؤكد عن طريق الاختبار الجيني؟
A
يُعد الفحص الجيني الجزيئي لجين APC أساسًا لتشخيص متلازمة غاردنر، ولكن قد لا يتم اكتشاف الطفرة لدى بعض المرضى. وقد أدى استخدام فحص لوحة NGS إلى تحسين معدل الكشف 1). يتم تفسير نتائج الفحص الجيني بالاقتران مع النتائج السريرية.
5. طرق العلاج القياسية
Section titled “5. طرق العلاج القياسية”طب العيون (CHRPE)
Section titled “طب العيون (CHRPE)”CHRPE بحد ذاته لا يتحول إلى ورم خبيث ولا يؤثر على الوظيفة البصرية. لا حاجة للتدخل العيني، ويتم فقط المراقبة الدورية.
علاج القولون
Section titled “علاج القولون”العلاج الدوائي
Section titled “العلاج الدوائي”يستخدم قبل الجراحة أو في الحالات الخفيفة بهدف تثبيط نمو الزوائد اللحمية.
- مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (سولينداك): تم الإبلاغ عن تأثير في تقليل عدد الزوائد اللحمية
- مثبطات COX-2 (سيليكوكسيب): فعالة في تثبيط نمو الزوائد اللحمية
لا يمكن للعلاج الدوائي وحده القضاء على خطر سرطان القولون.
استئصال القولون الوقائي
Section titled “استئصال القولون الوقائي”يوصى بإجراء استئصال القولون قبل سن 25 عامًا، ومن الأفضل إجراؤه بين سن 16 و20 عامًا2). هناك ثلاثة أنواع رئيسية من العمليات الجراحية2).
استئصال القولون والمستقيم الكلي مع فغر اللفائفي الدائم
الميزة: أكثر العمليات الجراحية فعالية. لا تبقى أي ظهارة قولونية
الفائدة: تقليل خطر سرطان القولون إلى أقصى حد ممكن
العيوب: يتطلب فغر القولون الدائم مما يؤثر على جودة الحياة
استئصال القولون والمستقيم الترميمي مع مفاغرة الكيس اللفائفي الشرجية
الخصائص: تقنية تحافظ على استمرارية الأمعاء
المزايا: تجنب فغر القولون الدائم
العيوب: خطر حدوث مضاعفات بولية وجنسية
استئصال القولون الكلي مع مفاغرة اللفائفي المستقيمي
الميزات: أقل توغلاً، ومناسب للمرضى الصغار
المزايا: التدخل الجراحي طفيف التوغل نسبيًا
العيوب: ضرورة المراقبة المستمرة للمستقيم المتبقي
علاج ورم ديزمويد
Section titled “علاج ورم ديزمويد”الورم الليفي الجلدي (Desmoid tumor) حميد نسيجيًا، لكنه شديد الارتشاح الموضعي وعرضة للتكرار. يتطلب العلاج نهجًا متعدد التخصصات 4)5).
- العلاج الدوائي: تاموكسيفين، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، إيماتينيب، سورافينيب3)
- العلاج الكيميائي للأطفال: مزيج من فينبلاستين وميثوتريكسات 5)
- الجراحة: تهدف إلى الاستئصال الكامل (R0)، ولكن تم الإبلاغ عن معدلات تكرار تتراوح بين 25-60% 3)
المراقبة
Section titled “المراقبة”بعد استئصال القولون، تستمر المراقبة التالية 2).
- الموجات فوق الصوتية للغدة الدرقية والموجات فوق الصوتية للبطن (الكبد) مرة واحدة سنويًا
- إذا بقي المستقيم، يتم إجراء تنظير المستقيم بانتظام
- تنظير داخلي علوي (تقييم سلائل الاثني عشر)
Q
هل الجراحة ضرورية فور اكتشاف السلائل؟
A
يعتمد ذلك على عدد السلائل ودرجة خلل التنسج. إذا كانت السلائل قليلة، يمكن متابعتها بالأدوية مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية أو مثبطات COX-2. لكن إذا كان هناك 20 سليلة أو أكثر أو خلل تنسج شديد، يُوصى بالاستئصال الوقائي. العمر المثالي للجراحة هو 16-20 سنة 2).
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”بروتين APC هو مثبط ورم يتكون من 2800 حمض أميني. تشمل بنيته الرئيسية مجال التثليج، وتكرارات أرماديلو، ومنطقة ربط بيتا-كاتينين، ومنطقة ربط أكسين، ومنطقة ربط الأنابيب الدقيقة 1).
تؤدي طفرات APC إلى تنشيط مستمر لمسار إشارات Wnt. يعزز بروتين APC الطبيعي فسفرة بيتا-كاتينين وتحلله في البروتيازوم. في حالة طفرة APC، تُفقد هذه الوظيفة، ويتراكم بيتا-كاتينين في السيتوبلازم، ويشكل معقدًا مع عامل النسخ TCF/LEF في النواة، مما يعزز نسخ جينات تكاثر الخلايا.
معظم الطفرات هي طفرات إزاحة الإطار أو طفرات غير معنى، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين APC مبتور (فاقد الوظيفة) 1).
في الأورام الليفية المتفرقة، توجد طفرات في CTNNB1 (جين بيتا-كاتينين) في أكثر من 75% من الحالات، وتشارك نفس المسار 3).
يحدث CHRPE كاضطراب تكاثر خلوي موضعي في ظهارة الشبكية الصبغية. في المناطق التي تتكاثر فيها ظهارة الشبكية الصبغية بشكل غير طبيعي، تصبح الصبغة مركزة ومتضخمة، مما يعطي مظهرًا مميزًا على النقيض من المناطق المحيطة الخالية من الصبغة. لا يوجد تقريبًا أي احتمال للتحول الخبيث، ولا تأثير على الوظيفة البصرية.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”تقسيم المخاطر باستخدام فحص لوحة NGS
Section titled “تقسيم المخاطر باستخدام فحص لوحة NGS”يعمل فحص لوحة التسلسل من الجيل التالي (NGS) على تحسين دقة تحديد مواقع الطفرات في جين APC1). يتقدم تقسيم المخاطر بناءً على الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري، ومن المتوقع بناء استراتيجيات مراقبة وعلاج مخصصة وفقًا لموقع الطفرة1).
علاجات جديدة للأورام الليفية (Desmoid Tumors)
Section titled “علاجات جديدة للأورام الليفية (Desmoid Tumors)”أبلغ Litchinko وآخرون (2022) عن حالة نادرة لورم ديسمويد كبير (170 مم) نشأ في البنكرياس3). تمت الإدارة متعددة التخصصات، مما أظهر صعوبة تحديد مؤشرات وتوقيت الجراحة في أورام ديسمويد البنكرياس. يُلاحظ فعالية سورافينيب كعلاج دوائي، ويجري النظر في تطبيقه في الحالات التي يصعب فيها الاستئصال الجراحي.
كما أن تطبيق الموجات فوق الصوتية المركزة عالية الكثافة (HIFU) كعلاج غير جراحي لأورام ديسمويد لا يزال في مرحلة البحث3).
الإدارة متعددة التخصصات لورم ديسمويد لدى الأطفال
Section titled “الإدارة متعددة التخصصات لورم ديسمويد لدى الأطفال”أبلغ Albuquerque وآخرون (2025) عن حالة طفل مصاب بورم ديسمويد تطلبت إعادة بناء وظيفة مفصل الكتف5). تم تحقيق الحفاظ على الوظيفة والسيطرة على الورم من خلال نهج متعدد التخصصات شمل العلاج الكيميائي قبل الجراحة باستخدام فينبلاستين وميثوتريكسات. تشكل أورام ديسمويد في حزام الكتف وجدار الصدر 37-50% من الحالات، مما يبرز أهمية إعادة البناء الوظيفي في حالات الأطفال.
أبلغ Diaz وآخرون (2025) عن حالة متلازمة غاردنر (GS) التي قدمت معضلة جراحية شملت سرطان الخلايا القاعدية الارتشاحي ومضاعفات استبدال الركبة الكلي، مما أظهر الحاجة إلى إدارة متعددة التخصصات للمضاعفات النادرة4). مع انتشار يقدر بـ 1 لكل 100,000-160,000 شخص، تزداد أهمية الطب الشخصي في هذا المرض.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Antohi C, Haba D, Caba L, et al. Novel Mutation in APC Gene Associated with Multiple Osteomas in a Family and Review of Genotype-Phenotype Correlations of Extracolonic Manifestations in Gardner Syndrome. Diagnostics. 2021;11(9):1560. doi:10.3390/diagnostics11091560.
- Kozan R, Taşdöven İ, Seven TE, Aydemir S, Doğan Gün B, Cömert M. Gardner’s syndrome: Simultaneous diagnosis and treatment in monozygotic twins. Turkish journal of surgery. 2022;38(4):413-417. doi:10.47717/turkjsurg.2022.4218. PMID:36875267; PMCID:PMC9979555.
- Litchinko A, Brasset C, Tihy M, Amram ML, Ris F. Large Desmoid Tumor of the Pancreas: A Report of a Rare Case and Review of the Literature. The American journal of case reports. 2022;23:e937324. doi:10.12659/AJCR.937324. PMID:36378606; PMCID:PMC9676065.
- Q Carlos Diaz, Victor H Argueta, Pedro Chajon, Andrea Argueta. Surgical dilemmas in Gardner syndrome: infiltrative basal cell carcinoma and total knee prosthesis failure. Journal of Surgical Case Reports. 2025;2025(5). doi:10.1093/jscr/rjaf285.
- Albuquerque M, Constantino C, Martins P, et al. Functional shoulder girdle reconstruction in paediatric desmoid tumour. J Surg Case Rep. 2025;10:rjaf830.