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肿瘤与病理

视网膜和视网膜色素上皮复合错构瘤

一眼看懂的要点

Section titled “一眼看懂的要点”

1. 什么是视网膜与视网膜色素上皮复合错构瘤

Section titled “1. 什么是视网膜与视网膜色素上皮复合错构瘤”

视网膜与视网膜色素上皮复合错构瘤是一种罕见的良性错构瘤，由视网膜和视网膜色素上皮中的胶质细胞、血管组织和色素上皮细胞组成。错构瘤是指本来就存在于该部位的成熟组织，以无序方式增生形成的良性局部过度生长。

1973年，Gass在报道7例病例时首次为该病命名。此后，又有多项重要研究发表，包括黄斑学会研究组对60例病例的系统综述，以及连续77例的大型病例系列。

从流行病学特点看，本病主要在儿童期被诊断，诊断年龄中位数为7.5岁。报道的肿瘤平均直径为7.6 mm，厚度为1.9 mm2)。几乎所有病例都为单眼、单发。关于性别分布，不同研究结果不一，从男女几乎相等到男性占优势（70%、68%）都有报道。据称白人更常见。

本病的表现范围可从仅由视网膜色素上皮组成的单纯性错构瘤，到伴有胶质细胞增生的混合性错构瘤不等，通常被认为是先天性、非遗传性疾病。

Q 这种肿瘤会恶变吗？
A

视网膜与视网膜色素上皮复合错构瘤是良性错构瘤，目前没有恶变的报道。不过，由于其临床表现可与脉络膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤相似，因此准确诊断非常重要，以避免误诊。

2. 主要症状和临床表现

Section titled “2. 主要症状和临床表现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 视力下降：最常见的症状。见于全部病例的40%～50%。
  • 斜视：见于28%～38%的病例。即使是轻微的肿瘤也可能成为反复性外斜视的原因7)。
  • 无症状：23%的病例没有自觉症状，常在偶然情况下发现。
  • 其他：偶尔可出现飞蚊症、眼痛和白瞳。视力下降与斜视同时出现的比例仅约4%7)。

临床表现

Section titled “临床表现”

按部位分布，发生频率为：视乳头旁76%、黄斑部17%、周边部7%4)。肿瘤呈深褐色、绿色、黄色、灰色或橙色，并因色素沉着而隆起。

肿瘤部位不同，初诊时视力差异明显。

部位平均视力20/200以下的比例
黄斑部20/32069%
黄斑外20/8025%

主要临床表现如下。

Q 在哪些情况下视力预后较差？
A

位于黄斑部的肿瘤预后较差，平均视力为20/320，明显低于黄斑外肿瘤（20/80）。在4年的随访中，黄斑部肿瘤有60%视力下降3行及以上，而黄斑外肿瘤仅为13%。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

病因

Section titled “病因”

CHRRPE的病因不明，一般认为是先天性的，但尚无出生时即有的报道。有观点认为，原本要分化为视网膜色素上皮的未分化异位前驱细胞未能完成分化，而是在神经感觉视网膜内增殖并积聚3)。

组织学上，黑色素细胞、血管和胶质细胞以不同比例混合2)。亚型包括血管优势型（偏红）、黑色素细胞优势型（偏黑）和胶质优势型（偏白）2)。

关于视网膜前膜形成的机制，一般认为，胶质细胞和视网膜色素上皮细胞会转分化为类似肌成纤维细胞的视网膜前细胞，改变玻璃体视网膜界面，从而引起视网膜前膜形成2)。

相关疾病

Section titled “相关疾病”

通常为先天性、非遗传性，但有时可伴随1型和2型神经纤维瘤病。

  • 2型神经纤维瘤病（相关性最强）：致病基因位于22号染色体长臂（22q11.1～q13.1），以双侧听神经瘤为特征。可见色素上皮错构瘤和视网膜前膜的合并。曾有2例儿童报告，最初表现为双眼视网膜-视网膜色素上皮复合错构瘤，初发年龄为2岁7个月，随后证实NF2基因（外显子13、8）存在截断型突变10)。
  • 1型神经纤维瘤病：致病基因位于17q11.2。患病率为每3,000至5,000人中1例。通常1型神经纤维瘤病的视网膜病变较少见，但偶尔可合并错构瘤。
  • 其他相关疾病：Gorlin-Goltz综合征、波兰畸形、鳃弓眼面综合征、鳃弓耳肾综合征、青少年鼻咽血管纤维瘤、结节性硬化症1)。
Q 是否需要进行神经纤维瘤病检查？
A

由于与2型神经纤维瘤病的关联最强，尤其是在双侧病变或有神经纤维瘤病家族史的情况下，应考虑进行2型神经纤维瘤病筛查（脑MRI和基因检测）。此外，也有1型神经纤维瘤病及其他全身综合征相关的报道，建议进行全身评估。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

多模态影像

Section titled “多模态影像”

将多项检查结合的多模态影像对于诊断视网膜和视网膜色素上皮复合错构瘤很重要3)。

  • 荧光素眼底血管造影（FA）：早期可见由色素引起的荧光遮蔽，后期可见来自迂曲扩张血管的渗漏2)。
  • 光学相干断层扫描（OCT）：可详细显示黄斑前膜（83～90%并发）以及视网膜皱褶和条纹。
  • OCT血管造影（OCTA）：可无创显示浅层和深层毛细血管丛以及脉络膜毛细血管层的血管异常2)。
  • 超声检查：表现为斑块状肿瘤。由于没有脉络膜凹陷或钙化，有助于与黑色素瘤和视网膜母细胞瘤鉴别8)。
  • MRI：呈斑块状病变，在T1W/T2W上与视神经信号相同，并可见轻度增强。对与肿块型视网膜母细胞瘤和黑色素瘤的鉴别有帮助4)。

OCT的特征性所见

Section titled “OCT的特征性所见”

光学相干断层扫描可显示该疾病特有的多种所见。

以内层为主的所见

Mini-peaks：内层视网膜呈锯齿样外观。其特点是没有外层紊乱。可用于与特发性黄斑前膜鉴别。

鲨齿征：外核层呈三角形高反射改变。即使是轻症也可见到7)。

全层所见

Maxi-peaks：贯穿整个视网膜厚度的视网膜皱褶。

Omega征：比Maxi-peaks更宽、更深的一种变异。尤其有助于将黄斑区的本病与特发性黄斑前膜鉴别1)2)。

双层视网膜征：视网膜重叠折叠的新发现。缺损处被胶质增生填充1)。

作为其他辅助检查，增强深度成像OCT（EDI-OCT） 显示肿瘤下方的脉络膜平均比对侧眼薄37%7)，而 MP-1 微视野计 显示术前低敏感区域提示视网膜前膜附着部位，可作为手术预测因子使用2)。

Dedania分类

Section titled “Dedania分类”

已提出一种基于位置、特征和OCT所见三条轴线的系统分类，并用于确定管理方针8)9)。

  • 位置：后极部（Zone 1）/ 中间周边部（Zone 2）/ 远周边部（Zone 3）
  • 特征：牵拉（A）/ 视网膜劈裂症（B）/ 视网膜脱离（C）
  • OCT所见：视网膜前膜（1）/ 部分层视网膜色素上皮受累（2）/ 全层视网膜色素上皮受累（3)

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

以下列出主要鉴别疾病。与脉络膜恶性黑色素瘤的最大鉴别点是存在视网膜供血血管以及大量硬性渗出沉积。

  • 脉络膜黑色素瘤：隆起较大且形态均匀，超声A扫显示低内反射。
  • 脉络膜痣：扁平、无隆起。
  • 视网膜色素上皮腺瘤/腺癌：快速增大，渗出性改变。
  • 黑色素细胞瘤：集中于视神经乳头的深黑色病变。
  • 视网膜母细胞瘤：多见于儿童。常伴有钙化，白瞳症是其特征。
  • 弓蛔虫病：伴有炎症表现和玻璃体混浊。
Q OCT上的特征性表现是什么？
A

Mini-peak（内层视网膜呈锯齿样外观）、maxi-peak/omega征（全层视网膜皱褶）和shark-teeth征（外核层三角形高反射改变）是其特征性表现。这些表现也有助于将本病与特发性视网膜前膜鉴别。

5. 标准治疗

Section titled “5. 标准治疗”

治疗方针概述

Section titled “治疗方针概述”

视网膜与视网膜色素上皮复合错构瘤的治疗方针会根据肿瘤部位、分期、视力、年龄和症状个体化决定。病情稳定者基本上以定期多模态影像随访为主3)。

随访

适应证：稳定的非黄斑部肿瘤、无症状者、视力良好者。

随访：通过多模态影像（光学相干断层扫描、荧光素眼底血管造影、OCT血管造影）进行定期评估。

弱视治疗：由于发病于幼年期，极其重要。应尽早实施遮盖健眼等措施。

弱视治疗

Section titled “弱视治疗”

在儿童期起病的本病中，常合并弱视，早期弱视治疗直接关系到视力预后。大多数视力改善的病例都接受了弱视治疗。也有报告显示，进行3周全遮盖后，视力从20/50改善到20/307)。

伴黄斑前膜剥除的玻璃体手术

Section titled “伴黄斑前膜剥除的玻璃体手术”

对于伴黄斑前膜的本病，玻璃体手术在多项研究中显示出一定疗效。

报告病例数术后视力改善率
多项研究汇总2)43例（13项研究）90.7%（39/43）
小规模研究2)15例93.3%（14/15）
自体纤溶酶辅助法2)11例72.7%（8/11）

术中使用染色剂使视网膜前膜和内界膜更容易观察。van der Sommen等（2021）报道了一种完整玻璃体切除术，结合曲安奈德用于玻璃体显影、并用吲哚菁绿衍生物对内界膜染色，术前视力为1.3 LogMAR，术后为0.8 LogMAR，且48个月保持稳定5)。

牵拉性视网膜脱离的处理

Section titled “牵拉性视网膜脱离的处理”

对于伴随这种周边部疾病的牵拉性视网膜脱离，如果主要原因是玻璃体皮质膜牵拉，则应采用玻璃体牵引膜剥离，而不是视网膜前膜剥离。在某些情况下，不需要填充物也能使视网膜复位。Holekamp等（2021）的报告显示，术后18个月视力由20/40恢复至20/169)。

并发症的处理

Section titled “并发症的处理”
Q 手术能让视力改善多少？
A

一项汇总13个小型研究的分析显示，43例中有39例（90.7%）术后视力得到改善2)。不过，如果存在长期囊样黄斑水肿或膜侵入肿瘤内，预后较差。儿童患者术后进行弱视治疗对改善视力预后至关重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

错构瘤的组织学构成

Section titled “错构瘤的组织学构成”

视网膜-视网膜色素上皮复合错构瘤的组织学特征是：无序的胶质组织、增生的视网膜色素上皮条索和管状结构，以及大量血管混杂在一起。不同亚型会因主要组织成分不同而呈现不同外观。

病变进展机制

Section titled “病变进展机制”

关于本病的发病机制，目前提出了两种假说1)。

  1. 视网膜色素上皮和视网膜组织过度增生（正如疾病名称所提示的机制）
  2. 异常渗漏血管是原发病变，视网膜改变为继发性

据LedesmaGil等人的假说，肿瘤生长被认为会从内层视网膜逐步进展到外层视网膜，并且随着各层受累，血管结构会受损1)。

视网膜前膜形成与牵引机制

Section titled “视网膜前膜形成与牵引机制”

视网膜前膜形成的分子机制如下2)。

脉络膜厚度的变化

Section titled “脉络膜厚度的变化”

已确认患眼肿瘤下方的脉络膜平均比对侧眼薄37%7)。这被认为是由于肿瘤对脉络膜组织的替代或压迫所致。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报道）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报道）”

新的 OCT 所见的临床意义

Section titled “新的 OCT 所见的临床意义”

Naseripour 等人（2023）在一名 7 岁女孩的本病病例中，首次报告了 OCT 上一种新的所见 double retina sign 1)。该所见由视网膜缺损处被胶质增生填充而形成，并且还与 omega sign 同时被确认。随访 3 年，视力保持稳定。

shark-teeth sign（外核层呈三角形高反射改变）可能有助于本病的早期诊断，而本病表现轻微，容易被忽视 2)7)。

残余玻璃体皮质去除技术

Section titled “残余玻璃体皮质去除技术”

van der Sommen 等人（2021）在一例伴有血管增殖性肿瘤的本病病例中，报告了包括采用 vitreous wiping 法彻底去除残余玻璃体皮质的手术方式 5)。有观点指出，残余玻璃体皮质可能成为术后增殖性玻璃体视网膜病变的支架，因此彻底去除的意义正受到关注。

与单侧视网膜色素上皮病变的关系

Section titled “与单侧视网膜色素上皮病变的关系”

Zhu 等人（2022）报告了单侧视网膜色素上皮病变（unilateral retinal pigment epitheliopathy, URPED）与本病在临床上的相似性 6)。有人提出，乳头旁型本病与单侧视网膜色素上皮病变可能属于同一疾病谱系（forme fruste），今后需要进一步积累病例加以验证。

今后的课题

Section titled “今后的课题”

统一视网膜前膜手术的适应证和最佳手术时机，并通过随机对照试验证据，是今后的主要课题 2)。目前仅有小规模回顾性研究，因此对治疗效果的准确评估仍存在局限。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Naseripour M, Safi S, Jabarvand M, et al. Double retina sign: A new OCT finding in combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. J Curr Ophthalmol. 2023;35:318-322.
  2. Xuerui Zhang, Yuan Yang, Yanjun Wen, Haodong Xiao, Jie Peng, Peiquan Zhao. Description and surgical management of epiretinal membrane due to combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. Advances in Ophthalmology Practice and Research. 2023;3(1):9-14. doi:10.1016/j.aopr.2022.09.001.
  3. Ludovico I, Carnevale A, Piscitelli G, et al. Combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium: A literature review and case series. Cureus. 2025;17:e81234.
  4. Stephan Waelti, Tim Fischer, Veit Sturm, Jan Heckmann. Combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium – MRI features of a rare paediatric intraocular tumour. BJR|case reports. 2021;7(2):20200077. doi:10.1259/bjrcr.20200077.
  5. van der Sommen CM, Henkes HE, Diessen van BJ, et al. Surgery for combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:836-842.
  6. Zhe Zhu, Jun Xiao, Lifu Luo, Bo Yang, He Zou, Chenchen Zhang. Common clinical features of unilateral retinal pigment epithelium dysgenesis and combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. BMC Ophthalmol. 2022;22(1). doi:10.1186/s12886-022-02244-x.
  7. Abramowicz S, Mochizuki K, Matsumoto K, et al. Subtle combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium causing recurrent exodeviation. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:562-570.
  8. Li KX, Schocket CM, Callaway NF. Secondary choroidal neovascularization in combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. J VitreoRetinal Dis. 2022;6:399-403.
  9. Holekamp KE, Holekamp NM. Vitrectomy for tractional retinal detachment due to combined hamartoma of the retina and retinal pigment epithelium. J VitreoRetinal Dis. 2021;5:354-358.
  10. Grant EA, Trzupek KM, Reiss J, Crow K, Messiaen L, Weleber RG.. Combined retinal hamartomas leading to the diagnosis of neurofibromatosis type 2. Ophthalmic Genet. 2008;29(3):133-138. doi:10.1080/13816810802206507. PMID:18766994.

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