良性分叶状内核层增生（BLIPs）

一目了然的要点

1. 什么是良性分叶状内核层增生（BLIPs）

良性分叶状内核层增生（Benign Lobular Inner Nuclear Proliferations; BLIPs）是起源于视网膜内核层的良性视网膜内肿瘤。它们有时会与先天性视网膜色素上皮肥厚（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE）并存。

这是由BLIP Consortium于2022年根据4例病例首次报告的疾病概念，其中包括Aaron Nagiel博士、Christian J. Sanfilippo博士和Michael Javaheri博士。¹⁾ 此后，Pastor-Idoate等人（2016年）以“Diagnostic and Therapeutic Challenge”报告的一例病例，被回顾性地确认符合本病。²⁾

它具有错构瘤样特征，被认为是良性的，对视功能没有影响。¹⁾ 尚未报告性别差异。病因不明，目前仅报告了少数病例，因此是一种极其罕见的疾病。

Q BLIPs是什么时候被发现并命名的？

这一疾病概念由BLIP Consortium于2022年根据4例病例首次报告，并于2023年发表在Ophthalmology上。¹⁾ 之前以其他疾病报告的一些病例，后来被发现符合本病。²⁾

2. 主要症状和临床表现

自觉症状

患者通常没有症状。多数病例未见视力障碍。虽然病灶可位于黄斑区，但其特点是通常不引起症状。

Q BLIPs会影响视力吗？

多数病例未见视力障碍。即使黄斑区存在病灶，通常也没有症状；有病例报道在30年随访后仍未见视力下降。³⁾

临床表现

多模态影像可见以下特征性所见。

眼底照相：伴有细长弓形突起的分叶状白色视网膜内肿瘤。通常见于黄斑部，也可延伸至锯齿缘（ora serrata）。从黄斑到锯齿缘之间可见视网膜色素上皮先天性肥大病变。¹⁾
眼底自发荧光（FAF）：与BLIPs病变对应区域可见轻度低自发荧光。视网膜色素上皮先天性肥大区域呈明显低自发荧光。¹⁾
荧光素眼底血管造影（FA）：由于BLIPs区域没有自身血管系统，因此无渗漏。¹⁾
光学相干断层扫描：位于内核层的多个均质、高反射的分叶状病变。En face OCT可突出显示“球与钉（ball and spike）”外观。其可压迫相邻的视网膜外层和内层，但无浸润、囊样变或高反射灶。不会引起视网膜内液体、出血或渗出。¹⁾
OCT血管成像（OCTA）：显示缺乏血流信号。¹⁾

3. 病因与危险因素

病因不明，尚未确定特定危险因素。未见性别偏倚报告。其本质上被认为是错构瘤，已进行了基因检测（全外显子测序），但尚未发现相关性。¹⁾

关于可与BLIPs同时出现的视网膜色素上皮先天性肥大，已知如下。视网膜色素上皮先天性肥大是一种平坦、边界清楚的孤立性色素病变，常见于眼底中周边部，并有称为lacunae的脱色素斑。其扩展非常缓慢，5年内80%的病例可见增大。无性别或种族差异，病变上方的视网膜因外层丢失而明显变薄。若该病变为多发，则可能与家族性腺瘤性息肉病（FAP）或Gardner综合征有关。

4. 诊断与检查方法

BLIPs的诊断通过多模态影像学组合进行。尤其是光学相干断层扫描是最重要的检查。

眼底照片

所见：伴有弓形突起的分叶状白色视网膜内肿瘤

特点：多见于黄斑部，但也可延及锯齿缘。可见从黄斑到锯齿缘的视网膜色素上皮先天性肥大病变。

眼底自发荧光

BLIPs部位：轻度低自发荧光

视网膜色素上皮先天性肥大部位：明显低自发荧光。二者程度不同这一点有助于诊断。

光学相干断层扫描

所见：内核层内均质高反射的分叶状病变

特点：En face OCT上呈球-尖刺样外观。邻近层受压，但无浸润。

OCT血管造影

所见：血流信号缺失

意义：提示没有自身血管系统。对与伴有血管新生的恶性肿瘤进行鉴别有帮助。

鉴别诊断

BLIPs需要与以下视网膜肿瘤鉴别。¹⁾

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）：儿童中常见的恶性肿瘤。可伴有钙化和血管新生。BLIPs表现均匀，无血流信号，病程良性且稳定。
视网膜细胞瘤（Retinocytoma）：视网膜母细胞瘤的良性变异型。钙化是其特征。
视网膜星形细胞瘤（Retinal astrocytoma） / 星形细胞错构瘤（Astrocytic hamartoma）：可与结节性硬化症相关。OCT上其起源层和形态不同。
视网膜色素上皮单纯性错构瘤 / 混合性错构瘤：伴有来自视网膜色素上皮的胶质细胞增生。多为先天性、非遗传性，但也可伴随1型或2型神经纤维瘤病。常见于黄斑或视神经盘附近。
视网膜色素上皮腺瘤 / 腺癌：后天性肿瘤，特点是有供血血管和硬性渗出。BLIPs没有血管成分，因此可加以区分。

Q 诊断BLIPs最重要的检查是什么？

光学相干断层扫描最为重要，可见位于内核层的均质高反射分叶状病变。¹⁾ en face OCT上的“ball-and-spike”形态，以及OCT血管造影中缺乏血流信号，进一步支持诊断。FA无渗漏与眼底自发荧光低自发荧光的组合构成了有特征性的影像学表现。

5. 标准治疗方法

BLIPs 为良性病变，不会引起视力障碍，并且保持稳定，因此无需干预。仅建议随访观察。¹⁾

没有药物治疗或手术治疗。短期随访已显示病变稳定¹⁾，Shah & Charbel Issa 还报道了一例在长达30年的长期随访后仍保持稳定的病例。³⁾

Q BLIPs 需要治疗吗？

这是一种良性且稳定的肿瘤，无需干预，仅建议随访观察。¹⁾ 据报道，最长可稳定30年，并已证实不会引起视力下降或并发症。³⁾

6. 病理生理学和详细发病机制

BLIPs 被认为是起源于内核层的错构性增生。下面总结其影像学特征。

检查	所见	临床意义
光学相干断层扫描	内核层均质高反射分叶	发病部位的定位
OCT血管造影	无血流信号	无新生血管
FA	无渗漏	缺乏固有血管系统

病变不具有固有血管系统（FA无渗漏，OCT血管造影无血流信号）。¹⁾ 病变为均质性，不伴有空洞化或高反射斑点。它会压迫邻近的视网膜层，但不会浸润其中。它不会引起视网膜内液、出血或渗出物。¹⁾

全外显子分析尚未发现相关基因。¹⁾ 有人提示其与视网膜色素上皮先天性肥厚有关，但机制尚不清楚。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）

BLIPs于2022年首次报告，目前仍在持续积累病例并加深对该疾病的认识。已报告的病例如下。

报告者	年份	病例数
Sanfilippo 等	2023	4例
Pastor-Idoate 等	2016（回顾性）	1例
Shah & Charbel Issa	2024	1例（30年随访）

2022年，Sanfilippo CJ等作为BLIP Consortium报告了4例病例。¹⁾ 通过多模态影像对病变进行了特征描述，并对4名患者中的3名进行了血液全外显子分析。其本质被判断为错构瘤性，短期随访显示稳定。

Shah M & Charbel Issa P（2024）报告了一个显示30年长期稳定性的病例。³⁾ 长期内未见视力下降或病变增大，这一发现有力支持了BLIPs良性且静止的性质。

未来的课题是阐明病因、明确遗传背景，并解析其与视网膜色素上皮先天性肥大的相关机制。随着病例报告的积累，BLIPs的整体面貌有望更加清晰。

8. 参考文献

Sanfilippo CJ, Javaheri M, Handler S, Berry JL, Cobrinik D, Deardorff MA, Sun M, Schmidt RJ, Barkmeier AJ, Nagiel A.. Benign Lobular Inner Nuclear Layer Proliferations of the Retina Associated with Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium. Ophthalmology. 2023;130(3):265-273. doi:10.1016/j.ophtha.2022.10.011. PMID:36270406; PMCID:PMC9974858.
Salvador Pastor-Idoate, Heinrich Heimann, Pearse A. Keane, Konstantinos Balaskas, Brandon J. Lujan. Diagnostic and Therapeutic Challenges. Retina. 2016;36(9):1796-1801. doi:10.1097/iae.0000000000000979.
Shah M, Charbel Issa P.. Long-Term Stability of Benign Lobular Inner Nuclear Layer Proliferations. JAMA Ophthalmol. 2024;142(6):e236065. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.6065. PMID:38900199.