扁平型
结节性硬化症的眼部体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 结节性硬化症的眼科征象是什么？
Section titled “1. 结节性硬化症的眼科征象是什么？”结节性硬化症（TSC）是一种以抑癌基因TSC1和TSC2常染色体显性（显性）突变为特征的遗传性疾病。又称Bourneville-Pringle病，其经典三联征包括面部血管纤维瘤（皮脂腺瘤）、癫痫和智力障碍。
1880年，Bourneville将具有多发脑硬化灶的尸检病例中表现为癫痫和智力障碍的疾病命名为结节性硬化症。1890年，Pringle加入皮脂腺瘤，确立了疾病概念。然而，仅约29%的患者同时具备这三项特征。
TSC的发病率估计为每5,000至10,000名新生儿中有1例2)。所有种族中男女发病率相等。约60%的病例由散发突变引起，40%为家族性常染色体显性遗传。日本的患者数估计为4,000至12,000人。
眼科征象中最具代表性的是视网膜星形细胞错构瘤。约50%的TSC患者可见，25%为双眼性。通常为非进行性，呈良性经过。
Q
结节性硬化症一定会遗传吗？
A
约60%的病例由散发突变（新发突变）引起，并非一定从父母遗传。其余40%为家族性常染色体显性遗传，但同一家系内表型差异很大。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”视网膜星形细胞错构瘤通常无症状。大多在儿科或神经精神科转诊，或眼底健康检查时偶然发现。
罕见情况下可能出现以下症状：
- 视力下降：当视盘或黄斑部的病变增大时发生。
- 玻璃体出血：扁平型错构瘤上的脆弱血管可能出血。
- 视野缺损：罕见情况下，大的错构瘤对应位置可能出现弓形视野缺损。
如果SEGA导致阻塞性脑积水，可能出现头痛加重、恶心/呕吐和一过性视力障碍。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”视网膜错构瘤
Section titled “视网膜错构瘤”TSC中的视网膜错构瘤主要分为三型。
多结节型
桑葚样病变：表现为伴有钙化的白色结节状隆起。
好发部位：多见于后极部、视乳头周围及视乳头上。
大小：0.5～4个视乳头直径。
注意：有时会被误认为视乳头玻璃膜疣。
移行型
频率：见于9%～12%的TSC患者。
特征：兼具扁平型和多结节型的特点。
外观：基底扁平半透明，中心呈结节状并钙化。
其他眼部表现
Section titled “其他眼部表现”- 视神经错构瘤：视神经表面发生星形细胞错构瘤。表现为边界不清的隆起视乳头，需与视乳头水肿鉴别。通常无症状且非进行性，但罕见情况下可增大并导致视力下降。
- 视网膜脱色素斑：中周边部可见脱色素的凿孔样病变。是TSC的次要标准之一。
- 眼前节表现：已报道有眼睑血管纤维瘤、虹膜脱色素斑、虹膜/睫状体错构瘤以及非典型性缺损（位于鼻下侧以外的眼缺损）。
- 屈光不正：有报道称与近视和散光的关联增加，与远视的关联减少。
Q
视网膜错构瘤会影响视力吗？
A
通常不会导致视力下降。但视盘上的病变可能引起渗出性改变或播散，需注意。侵袭型极为罕见，但若增大可导致失明。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”TSC由TSC1基因（9q34）或TSC2基因（16p13）的功能丧失性突变引起。
- TSC2突变：见于75-80%的患者，更常见2)。与TSC1突变相比，表现型更严重。
- TSC1突变：见于10-30%的患者。
- 未检测到突变：10-25%的TSC患者通过常规基因分析未发现突变。
散发病例多由TSC2异常引起。TSC2突变比TSC1突变与癫痫、肾血管平滑肌脂肪瘤、SEGA和严重认知障碍的关联更强。在眼科方面，TSC2突变也与更严重的视网膜表现相关。
视网膜错构瘤由神经胶质星形细胞和血管的无序增殖引起。有中枢神经系统病变的患者，眼底病变也常多发。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”TSC的临床诊断标准
Section titled “TSC的临床诊断标准”2012年国际结节性硬化症共识小组确立的诊断标准如下所示。
确诊需满足以下任一条件：
- 基因检测发现TSC1/TSC2致病性变异
- 2项主要标准，或1项主要标准加至少2项次要标准
主要标准和次要标准如下：
| 主要标准 | 次要标准 |
|---|---|
| 多发性视网膜错构瘤 | 视网膜脱色素斑 |
| 面部血管纤维瘤≥3个 | 纸屑样皮肤病变 |
| 室管膜下结节或SEGA | 牙釉质凹陷>3个 |
| 心脏横纹肌瘤 | 多发性肾囊肿 |
多发性视网膜错构瘤是TSC诊断的主要标准之一，眼科检查在诊断中起着重要作用。
- 裂隙灯显微镜和眼底检查：评估眼前段和后段的发现。检查虹膜脱色素斑和视网膜错构瘤的存在。
- 眼底照相：用于评估视网膜错构瘤随时间推移的进展。
- 光学相干断层扫描（OCT）：评估错构瘤厚度和相关液体积聚。非钙化型呈虫蚀样外观，钙化型呈桑葚样外观。
- B型超声检查：检测多结节型错构瘤的钙化，表现为高回声伴后方声影。
- 视野检查：当怀疑视神经错构瘤或SEGA导致视野缺损时进行。
- 神经影像学检查（CT/MRI）：用于鉴别视神经错构瘤和视乳头水肿，以及评估SEGA。
鉴定TSC1或TSC2的致病性变异可确诊2)。采用下一代测序（NGS）进行多基因面板分析。然而，10-25%的患者通过常规基因分析未检测到突变，因此临床标准仍然重要。
视网膜星形细胞错构瘤的鉴别诊断包括以下内容：
- 视网膜母细胞瘤：最重要的鉴别诊断。在儿童期，由于无钙化、滋养血管稀少和隆起平坦，鉴别相对容易，但桑葚状隆起型可能难以鉴别。
- 获得性视网膜胶质增生：发生于无结节性硬化症的中老年人。是一种反应性病变，而非错构瘤。
- 视网膜有髓神经纤维：作为白色视网膜病变需要鉴别。
- 视盘玻璃膜疣：需要与多结节型错构瘤进行鉴别。
Q
结节性硬化症的眼科检查应该多久进行一次？
A
确诊TSC后，建议定期进行眼底检查。视网膜错构瘤通常进展缓慢，但视盘上的病变和侵袭型罕见增大，因此纵向评估很重要。对于有SEGA的患者，也需要注意神经眼科并发症。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”视网膜错构瘤的管理
Section titled “视网膜错构瘤的管理”视网膜错构瘤通常没有生长趋势，无需治疗。观察是基本原则。
眼部表现的治疗适应症仅限于以下情况：
- 合并视网膜血管异常：对于合并动脉瘤样血管扩张或动静脉畸形的病例，由于可能导致玻璃体出血、增殖性玻璃体视网膜病变或视网膜脱离，需进行预防性光凝治疗。
- 侵袭型错构瘤：对于显示进行性增殖的病例，考虑手术或激光治疗。有报道称玻璃体内注射贝伐珠单抗有效，但也有最终需要眼球摘除的病例。
TSC的全身治疗通过多学科协作进行。
- 抗癫痫药物：药物控制癫痫发作很重要。氨己烯酸用于婴儿痉挛症，但有报道称在52%的成人TSC患者和34%的儿童中引起周边视野狭窄。
- mTOR抑制剂（依维莫司）：对缩小SEGA有效，适用于手术切除困难的情况1)。也用于肾血管平滑肌脂肪瘤。
- 手术治疗：对于SEGA，完全切除是首选治疗1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”TSC病理的核心是TSC1/TSC2基因产物——错构瘤蛋白和结节蛋白复合体的功能障碍。
该复合体作为mTOR（雷帕霉素的机械靶点）信号通路的负调控因子发挥作用。正常情况下，错构瘤蛋白稳定结节蛋白，结节蛋白作为Rheb-GTP酶的GTP酶激活蛋白，抑制mTORC1（mTOR复合体1）2)。
当TSC1或TSC2发生功能丧失突变时，会发生以下级联反应：
- Rheb-GTP积累：结节蛋白的GTP酶激活功能丧失，导致Rheb-GTP积累。
- mTORC1持续激活：下游p70 S6激酶和4E-BP1被磷酸化。
- 细胞增殖增强：发生不受抑制的细胞增殖，全身形成错构瘤。
- VEGF增加：mTOR持续激活导致血管内皮生长因子增加，促进肿瘤生长。
视网膜错构瘤是由神经纤维层中的胶质星形细胞和血管网络形成的。随着病变发展，会出现不同程度的钙化。
Knudson的“二次打击假说”解释了表型多样性。第一次打击是TSC1/TSC2的既有突变，当同一基因内发生第二次打击导致杂合性缺失时，就会发生肿瘤。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”mTOR抑制剂与放射治疗联合用于SEGA
Section titled “mTOR抑制剂与放射治疗联合用于SEGA”Kamel等人（2024）报告了一例40岁女性双侧SEGA患者，接受分割立体定向放射治疗（60 Gy，分30次），约8年内肿瘤体积缩小72-82% 1)。随后为治疗肾血管平滑肌脂肪瘤开始使用依维莫司（2.5 mg/天），SEGA残余肿瘤体积进一步缩小，最终降至原始体积的10%以下。提示放射治疗与mTOR抑制剂具有相加效应。
历史上认为SEGA对放射治疗无效，但本报告提示分割立体定向放射治疗的有效性。依维莫司使肿瘤缩小后进行放射治疗，可因照射体积减小而减少副作用，并提出了防止停药后肿瘤再增大的联合治疗策略 1)。
针对TSC和mTOR通路的新型治疗
Section titled “针对TSC和mTOR通路的新型治疗”Jurca等人（2023）在一例携带TSC1基因突变（外显子13，c.1270A>T）的33岁女性患者的病例报告中提出，2型糖尿病治疗药物二甲双胍可能通过抑制mTOR通路，对TSC相关肿瘤进展和癫痫发作产生有益效果 2)。
TSC与PI3K/AKT/mTOR信号通路的关系是探索新治疗靶点的重要研究课题 2)。mTOR通路也参与胰岛素敏感性和糖代谢的调节，其与代谢疾病的关系也备受关注。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Kamel R, Van den Berge D. Radiotherapy for subependymal giant cell astrocytoma: time to challenge a historical ban? A case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2024;18:330.
- Jurca CM, Kozma K, Petchesi CD, Zaha DC, Magyar I, Munteanu M, et al. Tuberous sclerosis, type II diabetes mellitus and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathways—case report and literature review. Genes. 2023;14:433.
- Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, Bissler J, Darling TN, de Vries PJ, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. PMID: 34399110.