Tüberoskleroz (TSC), tümör baskılayıcı genler TSC1 ve TSC2’deki otozomal dominant mutasyonlarla karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Bourneville-Pringle hastalığı olarak da bilinir ve klasik triadı yüzde anjiyofibrom (sebase adenom), epilepsi ve zihinsel engelliliktir.
1880’de Bourneville, multipl serebral sklerozları olan otopsi vakalarında epilepsi ve zihinsel engellilik gösteren hastalığı tüberoskleroz olarak adlandırdı. 1890’da Pringle, sebase adenomu ekleyerek hastalık kavramını oluşturdu. Ancak bu triad hastaların sadece yaklaşık %29’unda tam olarak görülür.
TSC insidansı 5.000-10.000 doğumda 1 olarak tahmin edilmektedir2). Tüm ırklarda kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülür. Vakaların yaklaşık %60’ı sporadik mutasyonlardan, %40’ı ailesel otozomal dominant kalıtımdan kaynaklanır. Japonya’da hasta sayısının 4.000-12.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.
En yaygın oftalmolojik bulgu retinal astrositik hamartomdur. TSC hastalarının yaklaşık %50’sinde görülür ve %25’inde iki taraflıdır. Genellikle ilerleyici değildir ve iyi huylu seyreder.
Vakaların yaklaşık %60’ı sporadik mutasyonlardan (de novo mutasyonlar) kaynaklanır ve mutlaka ebeveynden kalıtsal değildir. Kalan %40’ı ailesel otozomal dominant kalıtımdır, ancak aynı aile içinde fenotipik farklılıklar büyüktür.
Retinal astrositik hamartom genellikle asemptomatiktir. Çoğunlukla pediatri veya nöropsikiyatri bölümlerinden sevk edilen hastalarda veya fundus taramalarında tesadüfen keşfedilir.
Nadiren aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar:
SEGA’ya bağlı tıkayıcı hidrosefali geliştiğinde baş ağrısında kötüleşme, bulantı-kusma ve geçici görme bozukluğu ortaya çıkar.
TSC’de retinal hamartom esas olarak üç tipe ayrılır.
Düz tip
En sık görülen tip: TSC hastalarında en yaygın olanıdır.
Görünüm: Soluk gri-sarı, yarı saydam, sınırları belirgin. Kalsifikasyon yoktur.
Sık yerleşim yeri: Vasküler arkın temporal ucunda yer alır ve damarların belirsizleşmesi ipucu olabilir.
Komplikasyonlar: Kaplı damarlar kırılgandır ve vitreus kanamasına yatkındır.
Multinodüler Tip
Dut benzeri lezyon: Kalsifikasyonlu beyaz nodüler kabarıklıklar gösterir.
Sık görülen yerler: Arka kutup, optik disk çevresi ve optik disk üzerinde sıktır.
Boyut: 0.5-4 disk çapı.
Dikkat: Optik disk druzeni ile karıştırılabilir.
Geçiş Tipi
Sıklık: TSC hastalarının %9-12’sinde görülür.
Özellik: Hem düz hem de multinodüler tipin özelliklerini bir arada taşır.
Görünüm: Tabanı düz ve yarı saydam, merkezi nodüler ve kalsifiye görünümdedir.
Genellikle görme azalmasına neden olmaz. Ancak optik disk üzerindeki lezyonlar eksüdatif değişiklikler veya yayılım gösterebilir ve dikkat gerektirir. İnvaziv tip oldukça nadirdir ancak büyürse körlüğe yol açabilir.
TSC, TSC1 geni (9q34) veya TSC2 genindeki (16p13) fonksiyon kaybı mutasyonları nedeniyle oluşur.
Sporadik olgularda daha çok TSC2 anormalliği görülür. TSC2 mutasyonu, TSC1 mutasyonuna göre epilepsi, renal anjiyomiyolipom, SEGA ve belirgin bilişsel bozukluk ile daha güçlü ilişkilidir. Oftalmolojik olarak da TSC2 mutasyonu daha şiddetli retinal bulgularla korelasyon gösterir.
Retinal hamartom, glial astrositlerin ve kan damarlarının düzensiz proliferasyonu sonucu oluşur. Santral sinir sistemi lezyonu olan olgularda fundusta da lezyonların multipl olma eğilimi vardır.
2012 yılında Uluslararası Tüberoz Skleroz Konsensus Grubu tarafından oluşturulan tanı kriterleri aşağıda verilmiştir.
Kesin tanı için aşağıdakilerden birinin karşılanması gerekir:
Başlıca majör ve minör kriterler şunlardır:
| Majör Kriterler | Minör Kriterler |
|---|---|
| Multipl retinal hamartom | Retinal depigmente lekeler |
| Üç veya daha fazla fasiyal anjiyofibrom | Konfeti benzeri deri lezyonları |
| Subependimal nodül veya SEGA | Üçten fazla dental mine çukuru |
| Kardiyak rabdomiyom | Multipl renal kist |
Multipl retinal hamartom, TSC tanısının majör kriterlerinden biridir ve oftalmolojik muayene tanıda önemli rol oynar.
TSC1 veya TSC2’de patojenik mutasyonların saptanması ile kesin tanı mümkündür 2). Yeni nesil dizileme (NGS) ile çoklu gen panel analizi yapılır. Ancak hastaların %10-25’inde geleneksel genetik analizle mutasyon saptanmaz, bu nedenle klinik kriterler önemlidir.
Retinal astrositik hamartomun ayırıcı tanısı şunları içerir:
TSC tanısı konulduğunda düzenli fundus muayenesi önerilir. Retinal hamartomların ilerlemesi genellikle yavaştır, ancak optik disk üzerindeki lezyonlar ve invaziv tip nadiren büyüyebilir, bu nedenle zaman içinde değerlendirme önemlidir. SEGA’sı olan hastalarda «nöro-oftalmolojik komplikasyonlar» açısından da dikkatli olunmalıdır.
Retinal hamartomlar genellikle büyüme eğilimi göstermez ve tedavi gerektirmez. Takip temel yaklaşımdır.
Göz bulgularına yönelik tedavi endikasyonları aşağıdaki durumlarla sınırlıdır:
TSC’nin sistemik tedavisi multidisipliner iş birliği ile yürütülür.
TSC’nin patofizyolojisinin merkezinde, TSC1/TSC2 gen ürünleri olan hamartin ve tüberin kompleksinin işlev bozukluğu yer alır.
Bu kompleks, mTOR (mekanistik rapamisin hedefi) sinyal yolunun negatif düzenleyicisi olarak işlev görür. Normalde hamartin tüberini stabilize eder ve tüberin, Rheb-GTPaz üzerinde GTPaz aktive edici protein olarak etki ederek mTORC1’i (mTOR kompleks 1) baskılar 2).
TSC1 veya TSC2’de işlev kaybı mutasyonu meydana geldiğinde aşağıdaki kaskad oluşur:
Retinal hamartom, glial astrositler ve damarlardan oluşan bir ağın sinir lifi tabakasında oluşmasıdır. Lezyon büyüdükçe değişen derecelerde kalsifikasyon meydana gelir.
Knudson’un “iki vuruş hipotezi” fenotipik çeşitliliği açıklar. İlk vuruş, TSC1/TSC2’deki mevcut mutasyondur ve ikinci vuruş aynı gende meydana gelerek heterozigotluğun kaybına ve tümör oluşumuna yol açar.
Kamel ve ark. (2024), bilateral SEGA’sı olan 40 yaşında bir kadın hastaya fraksiyone stereotaktik radyoterapi (60 Gy, 30 fraksiyon) uygulandığını ve yaklaşık 8 yıl içinde tümör hacminde %72-82 oranında küçülme elde edildiğini bildirdi 1). Daha sonra renal anjiyomiyolipom tedavisi için everolimus (2.5 mg/gün) başlandığında, kalan SEGA tümör hacminin daha da küçüldüğü ve sonuçta orijinal hacmin %10’unun altına indiği görüldü. Radyoterapi ve mTOR inhibitörünün aditif etkisi öne sürüldü.
SEGA için radyoterapi tarihsel olarak etkisiz kabul edilse de, bu rapor fraksiyone stereotaktik radyoterapinin etkinliğini düşündürmektedir. Everolimus ile tümör küçülmesi sonrası radyoterapi, ışınlanan hacmin azalmasıyla yan etkilerin azalması beklenir ve ilaç kesildikten sonra yeniden büyümeyi önlemek için kombinasyon stratejisi önerilmiştir 1).
Jurca ve ark. (2023), TSC1 gen mutasyonu (ekzon 13, c.1270A>T) olan 33 yaşında bir kadın hastanın vaka raporunda, tip 2 diyabet ilacı metforminin mTOR yolunu inhibe ederek TSC ile ilişkili tümörlerin ilerlemesi ve epileptik nöbetler üzerinde faydalı etkiler sağlayabileceğini öne sürdü 2).
TSC ve PI3K/AKT/mTOR sinyal yolu arasındaki ilişki, yeni tedavi hedeflerinin araştırılmasında önemli bir araştırma konusudur 2). mTOR yolu ayrıca insülin duyarlılığı ve glukoz metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar ve metabolik hastalıklarla ilişkisi de dikkat çekmektedir.
