A esclerose tuberosa (complexo de esclerose tuberosa; TSC) é uma doença hereditária caracterizada por mutações autossômicas dominantes nos genes supressores tumorais TSC1 e TSC2. Também chamada de doença de Bourneville-Pringle, tem como tríade clássica: angiofibromas faciais (adenomas sebáceos), epilepsia e deficiência intelectual.
Em 1880, Bourneville denominou esclerose tuberosa uma doença com múltiplos focos de esclerose cerebral em autópsias de pacientes com epilepsia e deficiência intelectual. Em 1890, Pringle adicionou os adenomas sebáceos, estabelecendo o conceito da doença. No entanto, essa tríade está presente em apenas cerca de 29% dos pacientes.
A incidência de TSC é estimada em 1 a cada 5.000–10.000 nascimentos 2). Acomete igualmente homens e mulheres de todas as etnias. Cerca de 60% dos casos são devidos a mutações esporádicas e 40% são hereditários, com herança autossômica dominante. Estima-se que no Japão haja entre 4.000 e 12.000 pacientes.
O sinal oftalmológico mais representativo é o hamartoma astrocítico retiniano. Está presente em cerca de 50% dos pacientes com TSC e é bilateral em 25% dos casos. Geralmente tem curso benigno e não progressivo.
Cerca de 60% dos casos são devidos a mutações esporádicas (novas mutações) e não são necessariamente herdados dos pais. Os outros 40% são hereditários, com herança autossômica dominante, mas há grande variabilidade fenotípica dentro da mesma família.
O hamartoma astrocítico retiniano é frequentemente assintomático. Na maioria dos casos, é descoberto incidentalmente durante exames de fundo de olho de rotina ou por encaminhamento de pediatras ou neuropsiquiatras.
Raramente, os seguintes sintomas aparecem.
Quando a hidrocefalia obstrutiva causada por SEGA ocorre, podem surgir piora da cefaleia, náuseas/vômitos e distúrbios visuais transitórios.
O hamartoma retiniano na TSC é classificado principalmente em 3 tipos.
Tipo plano
Tipo mais comum: É o mais frequente em pacientes com TSC.
Aparência: Cor cinza-claro a amarelo, semitransparente e com bordas bem definidas. Ausência de calcificação.
Localização preferencial: Na extremidade temporal do arco vascular, onde os vasos se tornam indistintos, o que serve como pista diagnóstica.
Complicações: Os vasos cobertos são frágeis e propensos a hemorragia vítrea.
Tipo multinodular
Lesão em amora: Apresenta-se como uma elevação nodular branca com calcificação.
Localização preferencial: Mais frequente no polo posterior, ao redor do disco óptico e sobre a papila óptica.
Tamanho: 0,5 a 4 diâmetros de papila.
Atenção: Pode ser confundido com drusas do disco óptico.
Tipo transicional
Frequência: Observado em 9 a 12% dos pacientes com TSC.
Características: Apresenta características tanto do tipo plano quanto do tipo multinodular.
Aparência: Base plana e semitransparente, com centro nodular e aspecto calcificado.
Geralmente não causa perda de visão. No entanto, lesões na papila óptica podem apresentar alterações exsudativas e disseminação, exigindo atenção. A forma invasiva é extremamente rara, mas quando aumenta, pode levar à cegueira.
A TSC é causada por mutações de perda de função no gene TSC1 (9q34) ou TSC2 (16p13).
Nos casos esporádicos, predominam anormalidades no TSC2. Mutações no TSC2 estão mais associadas a epilepsia, angiomiolipoma renal, SEGA e comprometimento cognitivo significativo do que mutações no TSC1. Oftalmologicamente, mutações no TSC2 também se correlacionam com achados retinianos mais graves.
O hamartoma retiniano ocorre devido à proliferação desordenada de astrócitos gliais e vasos sanguíneos. Em casos com lesões do sistema nervoso central, há tendência a múltiplas lesões no fundo de olho.
Os critérios diagnósticos estabelecidos pelo International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group em 2012 são apresentados abaixo.
Para o diagnóstico definitivo, um dos seguintes deve ser atendido:
Os principais critérios maiores e menores são os seguintes:
| Critérios maiores | Critérios menores |
|---|---|
| Hamartomas retinianos múltiplos | Manchas despigmentadas da retina |
| Angiofibromas faciais (≥3) | Lesões cutâneas em confete |
| Nódulos subependimários / SEGA | Depressões no esmalte dentário (>3) |
| Rabdomioma cardíaco | Cistos renais múltiplos |
O hamartoma retiniano múltiplo é um dos principais critérios para o diagnóstico de TSC, e o exame oftalmológico desempenha um papel importante no diagnóstico.
A identificação de uma variante patogênica em TSC1 ou TSC2 permite o diagnóstico definitivo2). A análise de painel multigênico usando sequenciamento de nova geração (NGS) é realizada. No entanto, em 10 a 25% dos pacientes, as mutações não são detectadas pela análise genética convencional, portanto o papel dos critérios clínicos é importante.
O diagnóstico diferencial do astrocitoma retiniano inclui:
Quando diagnosticado com TSC, recomenda-se exame de fundo de olho regular. A progressão dos hamartomas retinianos é geralmente lenta, mas lesões no disco óptico ou formas invasivas raramente podem aumentar, tornando importante a avaliação ao longo do tempo. Em pacientes com SEGA, também é necessária atenção às «complicações neuro-oftalmológicas».
Os hamartomas retinianos geralmente não apresentam tendência ao crescimento e não necessitam de tratamento. O acompanhamento é a base.
A indicação de tratamento para achados oculares limita-se aos seguintes casos:
O tratamento sistêmico da TSC é realizado por uma equipe multidisciplinar.
O centro da patologia da TSC é a disfunção do complexo formado pelos produtos dos genes TSC1/TSC2, hamartina e tuberina.
Esse complexo funciona como um regulador negativo da via de sinalização mTOR (alvo mecanístico da rapamicina). Normalmente, a hamartina estabiliza a tuberina, que atua como proteína ativadora de GTPase para Rheb-GTPase, suprimindo o mTORC1 (complexo mTOR 1)2).
Quando ocorre uma mutação de perda de função no TSC1 ou TSC2, a seguinte cascata é desencadeada:
O hamartoma retiniano é formado por uma rede de astrócitos gliais e vasos sanguíneos na camada de fibras nervosas. Conforme a lesão se desenvolve, ocorre calcificação em graus variados.
A hipótese dos “dois eventos” de Knudson explica a diversidade fenotípica. O primeiro evento é uma mutação preexistente em TSC1/TSC2, e o segundo evento ocorre no mesmo gene, levando à perda de heterozigosidade e ao desenvolvimento do tumor.
Kamel et al. (2024) relataram o caso de uma mulher de 40 anos com SEGA bilateral, submetida a radioterapia estereotáxica fracionada (60 Gy, 30 frações), obtendo redução de 72-82% do volume tumoral em cerca de 8 anos1). Posteriormente, iniciou-se everolimo (2,5 mg/dia) para tratamento de angiomiolipoma renal, resultando em redução adicional do volume residual do SEGA, que finalmente ficou abaixo de 10% do volume original. Sugeriu-se um efeito aditivo entre radioterapia e inibidores de mTOR.
Historicamente, a radioterapia para SEGA era considerada ineficaz, mas este relato sugere a eficácia da radioterapia estereotáxica fracionada. A radioterapia após redução tumoral com everolimo pode reduzir efeitos colaterais devido ao menor volume irradiado, e uma estratégia combinada para prevenir o recrescimento após a suspensão da medicação tem sido proposta1).
Jurca et al. (2023), em um relato de caso de uma paciente de 33 anos com mutação no gene TSC1 (exon 13, c.1270A>T), sugeriu que a metformina, um medicamento para diabetes tipo 2, ao inibir a via mTOR, pode ter efeitos benéficos na progressão de tumores relacionados à TSC e em crises epilépticas2).
A relação entre TSC e a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR é um importante tema de pesquisa na busca por novos alvos terapêuticos2). A via mTOR também está envolvida na regulação da sensibilidade à insulina e do metabolismo da glicose, despertando interesse em sua associação com doenças metabólicas.
