L’angiografia con verde di indocianina (Indocyanine Green Angiography; ICGA) è un esame angiografico che prevede l’iniezione endovenosa del colorante ICG e la ripresa del fondo oculare con luce nel vicino infrarosso. Consente di osservare in dettaglio i vasi coroideali, difficilmente visualizzabili con l’angiografia con fluoresceina (FA).
L’ICG (verde di indocianina) è un colorante idrosolubile di colore verde-bluastro scuro, con peso molecolare di circa 775 (circa 2,3 volte quello della fluoresceina usata nella FA, che è circa 332). Le seguenti proprietà ottiche favoriscono l’angiografia coroideale.
Mentre la FA utilizza la luce visibile con eccitazione a 465-490 nm ed emissione a 520-530 nm, la luce nel vicino infrarosso dell’ICGA viene assorbita meno dalla melanina dell’RPE. Questa caratteristica spettrale consente la visualizzazione di lesioni sottostanti l’RPE e coroideali, difficili da rilevare con la FA.
Dopo la somministrazione, la concentrazione plasmatica dell’ICG diminuisce in modo esponenziale. L’emivita è breve, circa 3-4 minuti; viene captato dagli epatociti ed escreto nella bile senza metabolismo (nessun circolo enteroepatico). Il percorso metabolico è diverso da quello della FA, che viene escreta per via renale. Può essere utilizzato in una certa misura anche in pazienti con funzionalità renale ridotta, mentre in caso di compromissione epatica si verifica un ritardo nell’escrezione, richiedendo cautela.
Le principali differenze tra FA e ICGA sono elencate di seguito.
FA (angiografia con fluoresceina)
Peso molecolare: 332
Legame proteico plasmatico: circa 80% → elevata fuoriuscita vascolare
Lunghezza d’onda di eccitazione/fluorescenza: 465-490 nm / 520-530 nm (luce visibile)
Principali strutture visualizzate: vasi retinici, alterazioni dell’EPR, CNV interna
Permeabilità all’EPR: bassa → difficile visualizzazione della coroide
Metabolismo/escrezione: escrezione renale
ICGA (angiografia con verde indocianina)
Peso molecolare: 775
Legame proteico plasmatico: circa 98% → scarsa fuoriuscita vascolare
Lunghezza d’onda di eccitazione/fluorescenza: 785 nm / 835 nm (infrarosso vicino)
Principali strutture visualizzate: vasi coroideali, lesioni sottorPE, BVN
Permeabilità all’RPE: elevata → visualizzazione nitida della coroide
Metabolismo/escrezione: captazione epatica → escrezione biliare (nessun circolo enteroepatico)
Negli anni ‘60, Fox e Wood applicarono per la prima volta l’ICG in oftalmologia. Negli anni ‘70 fu riportato l’uso per l’angiografia retinica, e negli anni ‘90, con la diffusione della tecnologia digitale, l’applicazione clinica si è intensificata.
La FA è eccellente per la valutazione dei disturbi vascolari retinici e della funzione dell’RPE, mentre l’ICGA è superiore nella visualizzazione dei vasi coroideali e delle lesioni sottostanti l’RPE. L’ICGA è essenziale per la PCV e le malattie associate a iperpermeabilità vascolare coroideale (come la corioretinopatia sierosa centrale). Spesso vengono eseguite contemporaneamente.
L’ICGA svolge un ruolo diverso in ciascun sottotipo di degenerazione maculare legata all’età.
L’ICGA è il gold standard per la diagnosi definitiva della vasculopatia coroidale polipoide. 2) È anche il metodo più validato per la differenziazione tra nAMD tipica e vasculopatia coroidale polipoide/AT1 (pachychoroid neovasculopathy type 1). 4)
Consente di visualizzare l’estensione e il grado di iperpermeabilità vascolare coroidale, utile per determinare l’area di irradiazione nella terapia fotodinamica (PDT). Eccelle anche nella visualizzazione dei vasi coroidali interni dilatati (pachyvessels).
All’ICGA mostra un pattern di riempimento caratteristico (iperfluorescenza intensa precoce → washout tardivo).
Consente di visualizzare più chiaramente rispetto all’angiografia con fluoresceina la neovascolarizzazione coroidale attorno alle rotture della lacca.
Valuta la circolazione coroideale meglio della FA. Utile anche nell’ischemia oculare da arterite a cellule giganti (GCA). 5)
Le apparecchiature per l’ICGA sono principalmente di due tipi.
La maggior parte di entrambi i tipi di apparecchiature consente l’acquisizione simultanea con FA (eccitazione 488 nm).
Per eseguire l’ICGA in sicurezza, eseguire la seguente preparazione preliminare 6).
Si utilizza un preparato di ICG (in Giappone, Offsagreen®).
La dilatazione pupillare viene eseguita con Midrin P® o simile, assicurando una dilatazione sufficiente (preferibilmente diametro pupillare ≥6 mm).
Nell’ICGA, le strutture vascolari visualizzate differiscono a seconda della fase di acquisizione. Le principali fasi del contrasto sono mostrate nella tabella seguente.
| Fase | Tempo trascorso | Principali strutture visualizzate |
|---|---|---|
| Fase precoce | ~2 minuti | Inizio del riempimento dell’arteria coroidea e della lamina coriocapillare |
| Fase intermedia | 2-10 minuti | Visualizzazione della neovascolarizzazione coroidea e dei vasi anomali |
| Fase tardiva | 10-30 minuti | Valutazione dell’accumulo di colorante e della colorazione tissutale. Differenziazione tramite fluorescenza residua nella lesione |
Nella fase precoce, il riempimento inizia dalle arterie ciliari posteriori brevi e fluisce nel letto capillare coroideale. Nella fase intermedia si ottiene una fluorescenza di fondo coroideale uniforme, mentre nella fase tardiva la fluorescenza di fondo diminuisce e i grandi vasi emergono come silhouette. La fluorescenza residua (staining) è utile per la diagnosi differenziale delle lesioni.
Poiché l’intensità di fluorescenza dell’ICG diminuisce esponenzialmente nel tempo, è necessario prestare attenzione all’impostazione della luminosità. Generalmente, all’inizio della ripresa si imposta un’intensità più alta, poi si riduce quando la fluorescenza è visibile, e si aumenta nuovamente verso la fase tardiva.
Quando si eseguono simultaneamente FA e ICGA, la somministrazione avviene in sequenza FA→ICG o quasi contemporaneamente. Con il sistema SLO, è possibile acquisire entrambi i mezzi di contrasto contemporaneamente con un unico dispositivo.
Si può avvertire un leggero bruciore durante l’iniezione endovenosa del mezzo di contrasto, ma l’esame in sé è sostanzialmente indolore. È necessaria l’instillazione di colliri per la dilatazione pupillare; dopo la dilatazione, per alcune ore si possono verificare abbagliamento e offuscamento della visione da vicino. È necessario evitare di guidare auto o moto il giorno dell’esame.
Nell’occhio normale, nella fase precoce si ha un riempimento in ordine: arterie coroideali → vene → letto capillare, e nella fase intermedia si ottiene una fluorescenza di fondo uniforme. Nella fase tardiva, la fluorescenza di fondo diminuisce gradualmente e i grandi vasi emergono come silhouette. Il difetto finestra (window defect) osservato nella FA non si verifica nell’ICGA, poiché l’ICG attraversa l’EPR e raggiunge i vasi coroideali.
Reperti ipofluorescenti
Blocco (blocking): blocco della fluorescenza ICG dovuto a emorragia spessa, pigmento o essudato.
Ritardo di riempimento: ritardo di arrivo dovuto a ischemia coroidale. GCA, sindrome del triangolo, arterite di Takayasu.
Difetto di riempimento (non-perfusione dei coriocapillari): non perfusione dei capillari coroidali dovuta a infiammazione acuta come APMPPE. Si osserva anche in MEWDS e nella fase acuta di VKH.
Atrofia coroidale: miopia patologica, cicatrice post-fotocoagulazione, fase tardiva di AMD.
Reperti iperfluorescenti
Colorazione (staining): iperfluorescenza persistente fino alla fase tardiva. Cicatrici, alterazioni della membrana di Bruch.
Colorazione tissutale (tissue staining): lento stravaso extravascolare e accumulo nei tessuti.
Aumento della permeabilità vascolare: iperfluorescenza dei vasi coroideali associata a pachicoroide. Tipica nella corioretinopatia sierosa centrale e nella vasculopatia coroideale polipoide.
Anomalie morfologiche
Dilatazione polipoide: iperfluorescenza nodulare precoce caratteristica della vasculopatia coroideale polipoide. Nella fase tardiva mostra wash-out.
Rete vascolare anomala (BVN): visualizzazione della rete vascolare ramificata che precede la vasculopatia coroideale polipoide.
Rete di neovascolarizzazione coroideale: struttura reticolare iperfluorescente che persiste fino alla fase tardiva nella neovascolarizzazione maculare di tipo 1 della degenerazione maculare legata all’età.
La diagnosi differenziale tra ipofluorescenza e iperfluorescenza viene organizzata sistematicamente.
| Classificazione | Meccanismo | Malattie rappresentative |
|---|---|---|
| Ipofluorescenza: blocco della fluorescenza | Sanguinamento spesso, macchie bianche, pigmentazione bloccano l’ICG | Emorragia maculare, essudati duri, nevo coroidale |
| Ipofluorescenza: ritardo di riempimento | Ridotta perfusione dell’arteria coroidale | GCA, sindrome triangolare, arterite di Takayasu |
| Ipofluorescenza: non perfusione della coriocapillare | Non riempimento della lamina coriocapillare | APMPPE, MEWDS, fase acuta di VKH |
| Ipofluorescenza: atrofia coroidale | Assottigliamento dello stroma coroidale | Miopia patologica, cicatrice post-fotocoagulazione, fase tardiva di AMD |
| Iperfluorescenza: aumento della permeabilità vascolare | Fuoriuscita da vasi coroidali dilatati | CSC, vasi coroidali dilatati intorno a PCV |
| Iperfluorescenza: dilatazione polipoide | Dilatazione nodulare dalla BVN | PCV (iperfluorescenza nodulare precoce → washout tardivo) |
| Iperfluorescenza: neovascolarizzazione coroidale | Accumulo di ICG nella MNV | AMD Tipo 1, Tipo 2, Tipo 3 |
| Iperfluorescenza: staining/tissue staining | Accumulo di colorante nei tessuti | Cicatrice, alterazioni della membrana di Bruch, drusen |
L’accumulo di lipidi nella membrana di Bruch impedisce all’ICG di raggiungere adeguatamente l’EPR in alcune aree. Queste aree appaiono come spot ipocianescenti localizzati nella fase tardiva dell’ICGA (ASHS-LIA: area di ipocianescenza tardiva dopo angiografia con ICG). 4) È un reperto importante per comprendere la patogenesi della degenerazione maculare legata all’età e della coroidopatia polipoide.
L’ICGA è un esame relativamente sicuro, ma poiché utilizza un farmaco per via endovenosa, possono verificarsi effetti collaterali. Secondo il rapporto di Hope-Ross (1994), la frequenza totale di effetti collaterali è di circa lo 0,15%, mentre lo shock anafilattico grave è di circa lo 0,05%. La tabella seguente mostra la frequenza dei principali effetti collaterali.
| Gravità | Sintomi | Frequenza (indicativa) |
|---|---|---|
| Lieve | Nausea, vomito, sensazione di calore | Circa 0,15% |
| Moderata | Orticaria, febbre, variazioni della pressione sanguigna | Circa 0,2% |
| Grave | Shock anafilattico | Circa 0,05% |
A titolo di riferimento, per la FA è stato riportato un rischio di morte di circa 1 su 200.000 persone, 5) e anche per l’ICGA è necessaria una gestione del rischio simile.
Dopo l’esame, misurare la pressione sanguigna e verificare le condizioni del paziente prima di farlo uscire dalla stanza6). Se si verificano effetti collaterali, si raccomanda di segnalarli6).
I preparati di ICG (come Offagreen®) contengono ioduro di sodio come stabilizzante. In caso di precedente allergia allo iodio, l’ICGA è assolutamente controindicata; prima dell’esecuzione è obbligatorio verificare la storia allergica. In alcuni casi si può considerare il passaggio al verde di infracia cianina senza iodio.
L’ICG è un colorante cianinico anfifilico con peso molecolare di 775. Di seguito sono riportate le caratteristiche farmacologiche dell’ICG e il confronto con la FA.
La rete vascolare anomala (BVN) viene rilevata come flusso elevato con l’OCTA, ma l’ICGA è superiore per la rilevazione delle lesioni polipoidi. 2) Il flusso sanguigno all’interno del polipo è relativamente lento e l’elevata ritenzione intravascolare dell’ICG consente una visualizzazione più chiara del polipo nella fase tardiva, poiché il riempimento diventa più nitido nel tempo.
TelCaps (anomalie capillari teleangectasiche) sono anomalie dei grandi capillari (diametro ≥150 μm) con elevata affinità per l’ICG. 1) Sono lesioni difficili da rilevare con FA o OCTA e sono considerate un fattore che contribuisce all’edema maculare resistente alla terapia anti-VEGF.
Perrin e Porter (2024) hanno riportato una serie di casi di fotocoagulazione guidata da ICGA (TelCaps PDT) per TelCaps. 1) In 13 occhi con edema maculare diabetico, la fotocoagulazione mirata a TelCaps ha portato a un miglioramento significativo per un periodo di due anni. Attualmente è in corso in Francia uno studio RCT prospettico su 270 pazienti.
Sono in corso iniziative per consentire la diagnosi di vasculopatia coroideale polipoide in strutture dove non è possibile eseguire l’ICGA.
Cheung et al. (2025) hanno riportato un AUC di 0,90 per i criteri diagnostici non ICGA basati su OCT. 4) Questi criteri combinano i reperti di pachicoroide all’OCT (ispessimento coroidale, alterazioni simili alla corioretinopatia sierosa centrale e reperti equivalenti a BVN).
Tuttavia, al momento non rappresenta un’alternativa all’ICGA, e l’ICGA rimane ancora essenziale per la diagnosi definitiva della coroidopatia vascolare polipoide.
La discriminazione automatica tra la coroidopatia polipoide e la degenerazione maculare legata all’età mediante analisi di machine learning delle immagini OCT è oggetto di ricerca, e ci si aspetta la sua applicazione pratica come strumento di supporto diagnostico 2).
L’ICGA è ancora necessaria per la diagnosi definitiva della vasculopatia coroidale polipoide. Sebbene l’OCTA sia superiore nella rilevazione della BVN e nella valutazione del flusso sanguigno, è stato riportato che l’ICGA è superiore nella sensibilità di rilevazione delle lesioni polipoidi. 2) Lo sviluppo di criteri diagnostici non basati su ICGA sta progredendo (AUC 0,90), ma al momento l’ICGA è indispensabile per la diagnosi standard della vasculopatia coroidale polipoide.
