I tumori vascolari intraoculari sono un termine generico per indicare lesioni benigne di origine vascolare, di natura tumorale o malformativa, che si sviluppano all’interno del bulbo oculare.
Si dividono in due grandi categorie: emangiomi (proliferazione tumorale) e malformazioni vascolari (anomalie congenite). Le lesioni tumorali includono l’emangioma capillare retinico, l’emangioma coroidale e il tumore vascolare proliferativo retinico (VPT), mentre le malformazioni vascolari congenite includono l’emangioma cavernoso retinico e la malformazione arterovenosa retinica (sindrome di Wyburn-Mason).
Emangioma capillare retinico
Altro nome : emangioblastoma retinico
Caratteristiche : lesione sferica rossa. Accompagnata da vasi nutritizi dilatati e tortuosi.
Malattia sistemica associata: Malattia di VHL (ereditarietà autosomica dominante). Si verifica in circa il 60% dei pazienti con VHL. 1)
Emangioma coroidale
Tipo circoscritto: Sporadico. Tumore emisferico rosso-arancio. Frequente tra i 20 e i 40 anni.
Tipo diffuso: Associato alla sindrome di Sturge-Weber. Aspetto del fondo oculare «a ketchup».
Malattia sistemica associata: Il tipo diffuso è associato alla sindrome di Sturge-Weber (nevo fiammeggiante facciale + glaucoma).
Tumore vascolare proliferativo retinico
Altro nome : VPT (vasoproliferative tumor of the retina)
Caratteristiche : Massa vascolare giallo-rosata nella periferia. Assenza di vasi nutritizi.
Classificazione : Principalmente divisa in primaria (74%) e secondaria (26%). Frequente tra i 30 e i 40 anni.
I tumori vascolari intraoculari sono classificati nei seguenti 5 tipi.
La malattia di VHL (malattia di von Hippel-Lindau) è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione del gene oncosoppressore VHL sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26). La prevalenza è di circa 1 persona su 36.000 e il numero di pazienti in Giappone è stimato tra 600 e 1.000 casi. 1)
Oltre all’emangioma capillare retinico, si associa a tumori sistemici come emangioblastomi del cervelletto e del midollo spinale, carcinoma renale a cellule chiare, feocromocitoma e cisti pancreatiche. Le lesioni retiniche compaiono solitamente entro i 30 anni e nella metà dei casi sono bilaterali e multiple. 1)
Nessuno di questi tumori vascolari intraoculari è di per sé maligno e non si osserva trasformazione maligna. Tuttavia, nel caso dell’emangioma capillare retinico associato alla malattia di von Hippel-Lindau, esiste il rischio di tumori maligni sistemici (cancro renale, feocromocitoma, ecc.). Non bisogna decidere solo in base ai reperti oculari; è necessaria una gestione sistemica.
I sintomi soggettivi di ciascun tipo di tumore sono elencati di seguito. I tumori piccoli sono spesso asintomatici.
I reperti fundoscopici caratteristici per ciascun tipo di tumore sono riassunti di seguito.
| Tipo di tumore | Età di insorgenza | Reperti caratteristici |
|---|---|---|
| Emangioma capillare retinico | 10-30 anni | Lesione sferica rossa + vasi nutritizi dilatati |
| Emangioma cavernoso retinico | 20-40 anni | Lesioni cistiche a grappolo d’uva |
| Emangioma coroidale (localizzato) | 20-40 anni | Tumore emisferico rosso-arancio |
| Emangioma coroidale (diffuso) | Bambini-adulti | Fondo oculare a salsa di pomodoro |
| Malformazione arterovenosa retinica | Congenita | Anastomosi diretta arterovenosa |
| VPT | 30-40 anni | Massa vascolare periferica giallo-rosa |
Si presenta come una lesione sferica rossa nella retina periferica temporale superiore e inferiore. È caratteristica la coppia di arteria nutritizia dilatata e tortuosa e vena di drenaggio che alimentano il tumore. Nel tipo iuxtapapillare (endofitico ed esofitico), i vasi nutritizi sono poco chiari, ritardando la diagnosi.
I cambiamenti associati alla progressione della lesione sono i seguenti:
Nella malattia di VHL avanzata, la pressione intraoculare può superare i 45 mmHg, con marcata dilatazione dei vasi congiuntivali e perdita della percezione luminosa. 2)
Tumore emisferico di colore rosso-arancio, tipicamente di 3-7 mm di diametro e 1-3 mm di spessore. Si sviluppa preferenzialmente al polo posteriore, entro 2 diametri di disco ottico dal nervo ottico o dalla fovea.
Associato alla sindrome di Sturge-Weber. L’intero fondo oculare assume una tonalità rosso-arancio, descritta come «aspetto ketchup». Sul viso ipsilaterale si osserva un nevo fiammeggiante (macchia color vino). Il glaucoma secondario è un problema.
Classificata in 3 gruppi secondo la classificazione di Archer.
Unilaterale e non ereditaria; nella sindrome di Wyburn-Mason si associa a malformazioni arterovenose del SNC (mesencefalo, talamo, ecc.).
Massa vascolare giallo-rosata che predilige la retina periferica inferotemporale, distinguendosi dall’emangioma capillare retinico per l’assenza di vasi nutritizi dilatati. Spesso associata a essudazione retinica circostante e distacco essudativo della retina. I VPT secondari insorgono in seguito a retinite pigmentosa, uveite, trauma oculare, ecc.
Entrambi si osservano come masse vascolari nella retina periferica, ma ci sono differenze. L’emangioma capillare retinico presenta una coppia chiara di arteria nutritizia e vena di drenaggio dilatate e tortuose, mentre il VPT manca di vasi nutritizi prominenti. Anche l’angiografia con fluoresceina (FA) mostra pattern di riempimento diversi, utili per la diagnosi differenziale.
La malattia di VHL è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni del gene oncosoppressore VHL sul cromosoma 3p25-26. 1) Secondo l’ipotesi del “doppio colpo”, il tumore si forma quando una mutazione germinale (primo colpo) è seguita da una mutazione somatica dell’allele (secondo colpo). 1)
Esistono anche emangiomi capillari retinici sporadici (malattia di von Hippel), ma è noto che il 45% dei casi sporadici al di sotto dei 10 anni viene successivamente diagnosticato come malattia di VHL, quindi nei pazienti giovani è particolarmente importante un esame sistemico completo.
Considerato un tipo di amartoma, non è stato identificato un chiaro background genetico. Nella forma diffusa, è stabilito un legame con la sindrome di Sturge-Weber (angiomatosi trigeminale).
Sono malformazioni vascolari congenite, probabilmente dovute a un’anomalia della formazione vascolare durante lo sviluppo. Nell’emangioma cavernoso familiare, può verificarsi un’associazione con l’emangioma cavernoso cerebrale.
È una lesione acquisita, suddivisa in VPT secondaria (dopo retinite pigmentosa, uveite intermedia, chirurgia intraoculare, ecc.) e VPT primaria di causa sconosciuta. Si ritiene sia una proliferazione reattiva di cellule gliali e capillari.
Sì, è necessaria. Anche se il caso sembra sporadico, soprattutto nei bambini di età inferiore a 10 anni, il 45% si rivela successivamente affetto da malattia di VHL. Poiché la malattia di VHL si associa a lesioni potenzialmente letali come carcinoma renale, feocromocitoma surrenalico ed emangioblastoma cerebellare, si raccomanda una valutazione sistemica completa che includa test genetico, RM/TC addominale e RM cerebrospinale. 1)
La diagnosi dei tumori vascolari intraoculari combina l’uso del microscopio a lampada a fessura, l’esame del fondo oculare con dilatazione della pupilla e varie tecniche di imaging.
Ogni tipo di tumore presenta un pattern di riempimento caratteristico.
FA dell'emangioma capillare
Fase arteriosa: riempimento rapido dall’arteria afferente. Il tumore stesso diventa iperfluorescente precocemente.
Fase tardiva: fuoriuscita di fluorescenza dal tumore nel vitreo. Nel tipo iuxtapapillare è necessaria un’interpretazione cauta.
FA dell'emangioma cavernoso
Caratteristica: riempimento estremamente lento dei vasi cistici. Formazione di un livello liquido (livello F/RBC) dovuto alla stratificazione plasma-eritrociti.
Perdita: nessuna perdita di fluoresceina. Questo punto è un importante elemento di differenziazione dall’emangioma capillare.
FA dell'emangioma coroidale
Fase precoce: iperfluorescenza molto precoce in fase arteriosa (caratteristica dell’emangioma coroidale).
Fase tardiva: colorazione uniforme dell’intero tumore. Il bordo del tumore mostra una fluorescenza particolarmente intensa.
L’ICGA è utile per visualizzare l’intero emangioma coroidale. Con l’ICGA è possibile valutare in dettaglio l’estensione del tumore e la struttura vascolare coroidale. Nell’emangioma coroidale diffuso, l’estensione della lesione è più chiara rispetto alla FA.
Utile per il monitoraggio del distacco di retina essudativo e del liquido intrarretinico. Utilizzato anche per il follow-up dell’efficacia del trattamento. Nell’emangioma capillare retinico, valuta la struttura stratificata del tumore e le alterazioni essudative circostanti.
L’emangioma coroidale presenta una morfologia fusiforme (appiattita emisferica) ed è caratterizzato da un’ecogenicità interna elevata. È un reperto importante per la differenziazione dal melanoma coroidale (ecogenicità interna bassa). La valutazione viene effettuata mediante combinazione di ecografia in modalità A e B.
In caso di sospetta malattia di VHL, eseguire TC/RM addominale e RM cranio-spinale per lo screening delle lesioni sistemiche. L’obiettivo è la ricerca di carcinoma renale, feocromocitoma ed emangioblastoma cerebellare. Nella sindrome di Wyburn-Mason, eseguire RM/ARM cranica per la valutazione di malformazioni arterovenose intracraniche.
Entrambi presentano distacco sieroso della retina, ma nell’angioma coroidale si osserva una massa tumorale rosso-arancio al polo posteriore. La FA mostra un’iperfluorescenza molto precoce in fase arteriosa, utile per la differenziazione dalla CSC. L’ICGA visualizza più chiaramente la presenza del tumore. L’ecografia conferma una massa fusiforme ad alta ecogenicità interna.
Il trattamento viene scelto in base alle caratteristiche di ciascun tipo di tumore. Poiché si tratta di lesioni benigne, l’obiettivo del trattamento è preservare la vista e prevenire/gestire le complicanze (distacco di retina essudativo, glaucoma).
I principali trattamenti per ciascun tipo di tumore sono indicati di seguito.
| Tipo di tumore | Prima scelta | Altre opzioni |
|---|---|---|
| Emangioma capillare retinico | Fotocoagulazione | Crioterapia · TTT · terapia fotodinamica · anti-VEGF · PPV · placca |
| Emangioma cavernoso retinico | Osservazione | Vitrectomia (in caso di emorragia) |
| Emangioma coroidale | Terapia fotodinamica | Fotocoagulazione · TTT · Radioterapia |
| Malformazione arterovenosa retinica | Osservazione | (Difficile da trattare) |
| VPT | Crioterapia | Braquiterapia, laser, terapia fotodinamica |
Particolarmente efficace per tumori di diametro ≤2 mm. Coagulazione diretta del tumore con laser a onda continua o laser giallo 577 nm. 1) Ripetere ogni 4-6 settimane fino alla cicatrizzazione del tumore. In caso di essudazione abbondante, ridurre l’essudato circostante prima di coagulare il tumore.
Applicabile a grandi tumori periferici all’equatore. Eseguita per via transclerale, con un doppio ciclo di congelamento-scongelamento a -70…-80°C. Principale trattamento per lesioni periferiche difficili da fotocoagulare.
Per i tumori in aree difficili da coagulare direttamente, si combinano i seguenti approcci:
Indicata per tumori di medie e grandi dimensioni distanti almeno 3 mm dal nervo ottico. Si sutura una placca di 106Ru o 125I sulla sclera per irradiare.
Eseguita nei casi avanzati con distacco di retina essudativo o tractionale. Durante l’intervento si può associare fotocoagulazione o criocoagulazione del tumore.
Poiché la maggior parte dei casi è asintomatica e senza trasformazione maligna, di solito non è necessario alcun trattamento, ma si raccomanda un regolare follow-up. In caso di emorragia vitreale, si può prendere in considerazione la vitrectomia.
È il trattamento di prima scelta per gli emangiomi coroidei circoscritti di piccole e medie dimensioni. Dopo somministrazione endovenosa di verteporfina, si applica un laser a diodi da 689 nm per occludere selettivamente i vasi tumorali. Ci si può aspettare la risoluzione del distacco sieroso della retina e un miglioramento dell’acuità visiva.
びまん型脈絡膜血管腫（Sturge-Weber症候群）では二次性緑内障の管理が重要であり、点眼薬・手術（線維柱帯切開術・濾過手術）などが必要となる。
血管奇形であるため通常の治療は奏功しにくく、視力が保たれている場合は経過観察が基本となる。硝子体出血が生じた場合には硝子体手術を考慮する。Wyburn-Mason症候群に伴うCNS動静脈奇形は神経外科との連携が必要である。
La criocoagulazione è il trattamento di prima linea più comune. Poiché il tumore è localizzato in periferia, l’approccio transclerale è appropriato. Altre opzioni includono la radioterapia con placca, la fotocoagulazione laser e la terapia fotodinamica. Nel VPT secondario, anche la gestione della malattia di base viene effettuata in parallelo.
Nella malattia di VHL, il problema principale non è la recidiva delle lesioni trattate, ma la comparsa di nuove lesioni nel corso della vita. Lozano et al. (2022) hanno riportato che un paziente con VHL ha sviluppato 31 nuovi emangiomi in 25 anni. 1) Dopo il trattamento, è fondamentale continuare regolari esami del fondo oculare per individuare e trattare precocemente le nuove lesioni, chiave per preservare la vista.
Il gene VHL è un gene oncosoppressore che codifica una proteina che promuove la degradazione del fattore indotto dall’ipossia (HIF). La mutazione del gene VHL causa la perdita di funzione della proteina VHL, portando all’accumulo di HIF-1α indipendentemente dall’ipossia. 1)
L’accumulo di HIF-1α attiva la trascrizione di geni a valle, causando una sovraespressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e dell’eritropoietina. 1) Ciò promuove l’angiogenesi patologica e la formazione tumorale.
I dettagli dell’ipotesi del “two-hit” sono i seguenti. 1)
Il tumore è composto da cellule stromali schiumose e abbondanti capillari. Le cellule stromali sono prive della proteina VHL e sono considerate le cellule principali del tumore. L’iperespressione di VEGF nel tumore porta a una proliferazione vascolare anomala e a essudazione.
Recentemente, è stata riportata l’associazione della malattia di VHL in pazienti con retinopatia del prematuro (ROP), suggerendo che la via HIF-1α/VEGF svolga un ruolo centrale sia nella ROP che nella malattia di VHL. 1) L’angiogenesi dovuta all’attivazione di HIF-1α è comune anche nella patogenesi della ROP, e le mutazioni di VHL potrebbero potenziare la risposta vascolare simile alla ROP. 1)
Il VPT è composto da cellule gliali (cellule di Müller) e da una rete capillare fine con vasi dilatati. A differenza dell’emangioblastoma retinico, non contiene cellule stromali schiumose. È considerato una proliferazione reattiva acquisita, innescata da infiammazione cronica e ipossia dovute alla malattia di base del VPT secondario (retinite pigmentosa, uveite, ecc.).
Lozano et al. (2022) hanno riportato il primo caso di un paziente con anamnesi di retinopatia del prematuro a cui è stata diagnosticata la malattia di von Hippel-Lindau. 1) In questo paziente sono stati identificati 31 nuovi emangiomi retinici in 25 anni, suggerendo che la mutazione del gene VHL potrebbe aver potenziato la risposta proliferativa vascolare della retinopatia del prematuro. La via HIF-1α/VEGF è dimostrata essere una base patologica comune sia per la retinopatia del prematuro che per la malattia di VHL, indicando una potenziale applicazione della terapia mirata al VEGF per entrambe le malattie.
Lin et al. (2022) hanno riportato marcate teleangectasie congiuntivali associate alla sindrome di VHL. 2) Questo reperto suggerisce che l’attivazione sistemica della via HIF-1α/VEGF possa influenzare anche i vasi della superficie oculare, e potrebbe essere utile come segno oculare accessorio per la diagnosi della malattia di VHL.
Si stanno accumulando segnalazioni di casi di terapia fotodinamica combinata con farmaci anti-VEGF per emangiomi capillari retinici ed emangiomi coroideali. Mentre i farmaci anti-VEGF da soli hanno un effetto limitato sulla riduzione tumorale, sono stati riportati tentativi di utilizzarli come terapia adiuvante prima e dopo la terapia fotodinamica, sfruttando il loro effetto antiessudativo. Studi prospettici su larga scala sono ancora scarsi.
